CN110869020B

CN110869020B - 度他雄胺的局部用组合物

Info

Publication number: CN110869020B
Application number: CN201880045913.1A
Authority: CN
Inventors: M·拉金达; T·阿加迪希雷马特; S·雷迪; P·希瓦库马尔
Original assignee: Hilpa Healthcare Ltd
Current assignee: Hilpa Healthcare Ltd
Priority date: 2017-07-11
Filing date: 2018-06-18
Publication date: 2023-02-03
Anticipated expiration: 2038-06-18
Also published as: EA202090122A1; EP3651765A4; JP6874222B2; KR20200026897A; US10993934B2; EP3651765A1; WO2019012353A1; CN110869020A; KR102327820B1; US20200237732A1; JP2020528450A

Abstract

本发明涉及用于防止毛发脱落、雄激素性脱发(AA)和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物具有度他雄胺。根据本发明的用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物提供等同或优越的毛发脱落防止和毛发生长刺激效果，同时使用远远小于常规组合物(口服剂型)的剂量，该常规组合物使用非那雄胺和度他雄胺。

Description

度他雄胺的局部用组合物

技术领域

本发明涉及用于防止毛发脱落、雄激素性脱发和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含5α-还原酶抑制剂，尤其是度他雄胺(dutasteride)。本发明还包括局部施用的此类组合物的制备过程和使用它们的方法。

背景技术

根据迄今进行的研究，已发现，毛发脱落的起因包括内分泌系统紊乱，诸如荷尔蒙失调；由循环系统疾病(诸如自体免疫神经系统疾病、血液循环疾病)引起的过量皮脂形成；毛发根部的营养缺乏、过敏、细菌感染、遗传因素心理压力、环境因素(诸如，大气污染或食物)和老化，等等。

作为关于毛发的毛发生长刺激剂或毛发脱落防止剂出售的产品包括生长期诱导效果、毛发生长期延长效果、5α-还原酶抑制效果、血液循环促进效果、防腐效果、抗头屑效果、保湿效果、抗氧化效果等，但常规药剂的防止毛发脱落和刺激毛发生长的效果不充分。

男性型脱发取决于男性荷尔蒙，并且因此直接地相关于男性荷尔蒙的量。5α-还原酶是一种负责将睾酮(雄性荷尔蒙)转化为双氢睾酮(DHT)的酶。DHT为雄激素化合物，该雄激素化合物引起高雄激素病症，例如男人的前列腺随着年龄增加的增大，称为“良性前列腺增生”。DHT水平增加的另一后果包括雄激素性脱发(AA)，其通常称为“男性型秃发”。男性型脱发的起因是过量DHT通过5α-还原酶的作用的合成，并且因此，通过抑制5α-还原酶的活性，有可能根本上且有效地防止和治疗男性型脱发。

当前，美国食品和药品监督管理局批准了两种疗法以用于男性的雄激素性脱发(AA)的治疗：局部用米诺地尔(minoxidil)和口服非那雄胺(finasteride)。尽管米诺地尔(具有化学名称：6-哌啶-1-基嘧啶-2,4-二胺3-氧化物)为动脉血管舒张剂，但非那雄胺为II类5α-还原酶抑制剂。

米诺地尔研发用于降低高血压患者的血压，但其最广泛地用作毛发生长药品，因为其用途由于在使用期间发生的毛发生长副作用而改变。米诺地尔的作用机制尚未清晰地阐明。但是，米诺地尔的作用机制已通过两种假设来解释：米诺地尔增加了至毛囊的血流以引起血流量的增加，从而刺激毛发的生长；米诺地尔直接地作用于毛囊上皮上以诱导毛发的生长。但是，包含米诺地尔的毛发恢复剂应每天施用多次以维持毛发生长效果，这极其麻烦并且容易遗忘。因此，在许多情况下，由于不定期施用和治疗的任意中断，未充分地获得毛发生长效果。

非那雄胺是一种抑制II类5α-还原酶的药品，该II类5α-还原酶将睾酮(雄性荷尔蒙的一种)转化成引起毛发脱落的DHT。口服非那雄胺1mg(其用于男性型脱发)甚至在使用中断之后引起可能的性副作用。因此，USFDA建议医疗专业人员和患者注意。作为查看FDA不良事件报告系统(AERS)上所报告的售后案例和市售产品的安全性数据库的结果，据发现，一些性功能相关不良反应(诸如性欲衰退、射精障碍、性高潮障碍等)甚至在使用中断之后持续。

5α-还原酶抑制剂类的又一种化合物为度他雄胺。度他雄胺具有化学名称：(5α,17β)-N-{2,5-双(三氟甲基)苯基}-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-甲酰胺。结构式表示如下。

度他雄胺为合成4-氮杂甾体化合物，其为类固醇5α-还原酶(5AR)的I类和II类异构体(将睾酮转化为5α-二氢睾酮(DHT)的胞内酶)的选择性抑制剂，并且指示用于男人的症状性良性前列腺增生(BPH)的治疗。包含度他雄胺作为活性成分的药物产品可以

商购获得自葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)，该药物产品由USFDA批准，为用于口服的软明胶胶囊的形式并且包含0.5mg的活性成分。口服度他雄胺已由韩国食品和药品安全部批准以0.5mg每日一次的剂量用于男性型秃发(雄激素性脱发)的治疗。

度他雄胺为一种高度亲脂性分子(Log P＝6.8)。其不可溶于水中，可溶于乙醇、甲醇和聚乙二醇400中。口服度他雄胺的绝对生物利用度仅为约60％(40％-94％)。用以改善药品化合物的溶解度特性和生物利用度的一些已知方式包括盐形成、颗粒尺寸减小、pH调整、表面活性剂的使用、具有环糊精的络合物、油性制剂的使用、自乳化药品递送系统的使用、具有亲水性聚合物的共沉淀物的形成，和与亲水性赋形剂的共研磨，等等。

5α-还原酶抑制剂阻断睾酮至二氢睾酮(DHT)(强效雄激素)的转化。全身施药5α-还原酶抑制剂抑制了血液中DHT的水平，从而存在性副作用的可能。当前批准用于雄激素性脱发的口服非那雄胺和度他雄胺长期使用的话引起性副作用。

美国专利公布No.20100048598公开了局部施用的药物组合物，该药物组合物包含度他雄胺或其药学可接受盐、酯、其衍生物，和药学可接受载体，和任选地一种或多种其它药学可接受赋形剂。另外，美国‘598公布公开了局部施用的药物组合物，该药物组合物包含0.5wt％的度他雄胺。

本发明已做出以解决现有技术的上述问题，并且本发明的目的是提供用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的度他雄胺的组合物，该组合物具有下述优点

1.其提供防止毛发脱落和刺激毛发生长的效果，这些效果等同于或高于常规治疗剂(口服度他雄胺&非那雄胺)的效果，即使所用度他雄胺的量小于常规治疗剂(口服度他雄胺和非那雄胺)的量的一半，更优选地小于五分之二。

2.几乎不存在常规治疗剂(口服度他雄胺和非那雄胺)的全身副作用。

3.由于效果的快速起效，有可能从治疗开始有效地防止毛发脱落；和

4.不同于提供约70％有效率的常规处方(口服度他雄胺和非那雄胺)，其向毛发脱落患者提供几乎100％有效率。

发明目的

本发明的目的是提供用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含度他雄胺或其药学可接受盐。

本发明的另一目的是提供用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含度他雄胺，其中防止毛发脱落和刺激毛发生长的效果等同于或高于常规口服治疗剂(口服非那雄胺和口服度他雄胺)的效果，即使度他雄胺的量远远小于常规口服治疗剂(口服非那雄胺和口服度他雄胺)的量(小于一半，更优选地小于五分之二)。

本发明的另一目的是提供用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含度他雄胺，其中局部用组合物使用少量的度他雄胺，并且因此具有轻微副作用，诸如具有性欲减退、阳痿、射精障碍等。另外，相比于使用常规口服5α-还原酶抑制剂(口服非那雄胺和度他雄胺)，其由于效果的快速起效可从治疗开始有效地防止毛发脱落；并且可提供改善患者的治疗依从性的效果。此外，不同于仅对约70％的毛发脱落患者有效的常规处方，其向毛发脱落患者提供几乎100％有效率。

发明内容

本发明涉及用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含5α-还原酶抑制剂，尤其是度他雄胺或其药学可接受盐。

在本发明的多个实施例中，本发明提供了药物组合物以用于度他雄胺的改善局部递送，包括其盐、酯、异构体、溶剂化物、水合物和多晶型物。

用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用所包含的度他雄胺的施用每日剂量为约0.1mg至约0.5mg，优选地约0.25m，最优选地约0.2mg；该每日剂量优选地小于口服度他雄胺(0.5mg)(一种当前可商购获得的5α-还原酶抑制剂)的剂量的约一半并且最优选地小于五分之二(可商购获得的口服度他雄胺的每日剂量为0.5mg并且口服非那雄胺为1mg)。

本发明提供了用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含度他雄胺或其药学可接受盐、中链甘油三酯、蓖麻油和乙醇，其中局部施用所包含的度他雄胺以约0.1至约0.5mg的每日剂量来施用。

在另一个实施例中，本发明还提供了用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含基于组合物的总重量的约0.01wt％至约0.06wt％的度他雄胺、约25wt％至约35wt％的中链甘油三酯、约25wt％至约35wt％的乙醇和约35wt％至约45wt％的蓖麻油，其中组合物所包含的度他雄胺以一定量提供约0.1至约0.5mg的每日剂量。

在又一个实施例中，本发明还提供了用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含基于组合物的总重量的约0.022wt％(等同于0.02％w/v)的度他雄胺、约30wt％的中链甘油三酯、约30wt％的乙醇和约40wt％的蓖麻油。

在另一个实施例中，本发明还提供了用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含基于组合物的总重量的约0.022wt％(等同于0.02％w/v)的度他雄胺、约30wt％的中链甘油三酯、约30wt％的乙醇和约40wt％的蓖麻油。

在本发明的一个实施例中，本发明的药物组合物为溶液形式、膏剂形式、霜剂形式、凝胶形式、洗剂形式、悬浮液形式、摩丝形式、气溶胶形式、喷剂形式、泡沫形式、微球形式、微乳液形式、纳米乳液形式、纳米颗粒形式、纳米悬浮液形式、皮肤棒(dermal stick)形式、卷绕辊形式、泵形式、贴片形式、带子形式，等等。

在一实施例中，本发明的药物组合物在40℃和75％相对湿度(RH)的条件下至少6个月时间段的存储期间表现出优异的物理化学稳定性。

在另一个实施例中，本发明提供了将本文所描述的药物组合物用于雄激素性脱发的预防、改善和/或治疗的方法。

在另一个实施例中，本发明的药物组合物包含度他雄胺作为活性剂，并且额外地包含至少一种其它活性剂，度他雄胺可用于雄激素性脱发的预防、改善或治疗。

具体实施方式

本发明涉及用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含5α-还原酶抑制剂，尤其是度他雄胺或其药学可接受盐。在多个实施例中，本发明提供了药物组合物以用于度他雄胺的改善局部递送，包括其盐、酯、异构体、溶剂化物、水合物和多晶型物。

如果度他雄胺的每日剂量小于0.1mg，那么效果的起效是非显著的；但是，如果每日剂量超出0.5mg，那么可发生副作用，诸如性欲减退、射精减少等。局部施用的度他雄胺的每日剂量优选地为0.4mg，更优选地为0.25mg，并且最优选地为0.2mg。如果度他雄胺的剂量超出该范围，那么效果是非显著的，或可发生副作用。

在本发明的多个实施例中，本发明涉及局部施用的组合物，该组合物包含度他雄胺或其药学可接受盐或溶剂化物，和药学可接受赋形剂。本发明的药学可接受赋形剂为亲水性的、疏水性的、亲脂性的或两亲性的。

在本发明的多个实施例中，药学可接受赋形剂包括但不限于渗透增强剂、油性载体、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、粘度改性剂、螯合/络合剂、着色剂、香精、聚合物、胶凝剂、表面活性剂、辅助表面活性剂、醇、液体或半固体油性组分，和它们的任何混合物。

度他雄胺具有副作用，诸如性欲衰退、阳痿、射精障碍等。因此，需要减少这些副作用。在本发明的多个实施例中，本发明涉及局部施用的组合物，该组合物包含度他雄胺、至少一种渗透增强剂和油性载体。包含度他雄胺、至少一种渗透增强剂和油性载体的局部用组合物局部地施用于靶标；并且本发明的发明人惊讶地发现，度他雄胺有效地递送至靶标，这对于毛发脱落患者提供几乎100％有效率，并且提供非常快速和优异的效果，即使度他雄胺的量小于常规口服度他雄胺(0.5mg，每天一次)的五分之二。

可制备用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物以相对于1ml的局部施用的组合物的约0.1mg至约0.5mg，更优选地0.15mg至0.4mg，和最优选地0.2mg的量包含度他雄胺或其药学可接受盐。优选的是，以上述方式制备的局部施用的组合物以每天一次或两次1ml，最优选地每天一次1ml包含0.2mg的度他雄胺的量施用。

本发明涉及用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，这些组合物包含度他雄胺、至少一种渗透增强剂和油性载体。

在本发明的多个实施例中，度他雄胺基于组合物的总重量以约0.001wt％至约0.5wt％的范围内，优选地约0.01wt％至约0.1wt％的范围内，更优选地约0.01wt％至约0.06wt％的范围内，和最优选地为0.022wt％(等同于0.02％w/v)存在。

可用于本发明的合适渗透增强剂包括但不限于：中链甘油三酯(可以Labrafac^TM商购获得)亚砜，诸如二甲基亚砜(DMSO)和癸基甲基亚砜(C10 MSO)；醚，诸如二甘醇单乙醚(可以Transcutol^TM商购获得)和二甘醇单甲醚；1-取代氮杂环庚烷-2-酮，诸如1-正-十二烷基-环氮杂环庚烷-2-酮；醇，诸如乙醇、丙醇、辛醇、苄醇等；脂肪酸，诸如月桂酸、油酸和戊酸；脂肪酸酯，诸如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯和油酸乙酯；多元醇酯，诸如丁二醇和聚乙二醇单月桂酸酯；酰胺和其它含氮化合物，诸如脲、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；萜烯和萜类化合物；烷酮；有机酸，诸如水杨酸和水杨酸酯、柠檬酸和琥珀酸等；和它们的任何混合物。最优选使用的渗透增强剂为中链甘油三酯和乙醇的混合物。渗透增强剂优选地在相对于组合物的总重量的约20wt％至约80wt％的范围内使用。优选地，中链甘油三酯在基于组合物的总重量的约25wt％至约35wt％的范围内，最优选地约30wt％使用。优选地，乙醇在基于组合物的总重量的约25wt％至约35wt％的范围内，最优选地约30wt％使用。

油性载体的实例包括脂肪酸的甘油酯，诸如脂肪酸的甘油单酯或甘油三酯，包括其聚乙二醇络合物、脂肪酸的聚乙二醇或丙二醇酯；植物油，包括其氢化形式，诸如芝麻油、豆油、蓖麻油、玉米油、棕榈油、花生油、可可油、棉籽油、葵花籽油、红花油、杏仁油或橄榄油；脂肪酸和脂肪醇，和其酯，诸如油酸、亚麻酸、亚油酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、肉豆蔻酸、癸酸、辛酸、月桂酸、硬脂酸、月桂醇、油醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油酸乙酯、月桂酸油醇酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸2-辛基十二烷基酯或棕榈酸鲸蜡酯；和它们的混合物。本组合物所用的最优选油性载体为蓖麻油。优选地，蓖麻油在基于组合物的总重量的约35wt％至约45wt％的范围内，最优选地约40wt％使用。

本发明涉及用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含基于组合物的总重量的约0.01wt％至约0.06wt％的度他雄胺、约25wt％至约35wt％的中链甘油三酯、约25wt％至约35wt％的乙醇和约35wt％至约45wt％的蓖麻油，其中组合物所包含的度他雄胺以一定量提供约0.1至约0.5mg的每日剂量。

本发明涉及用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含基于组合物的总重量的约0.022wt％(等同于0.02％w/v)的度他雄胺、约30wt％的中链甘油三酯、约30wt％的乙醇和约40wt％的蓖麻油。

本发明还涉及用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含基于组合物的总重量的约0.022wt％(等同于0.02％w/v)的度他雄胺、约30wt％的中链甘油三酯、约30wt％的乙醇和约40wt％的蓖麻油。

可用于本发明的抗氧化剂包括但不限于生育酚琥珀酸酯、抗坏血酸、没食子酸丙酯、维他命E、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚，包括它们的任何混合物。

可用于本发明的缓冲剂包括但不限于：碱性金属盐，诸如钾和钠碳酸盐、乙酸盐、硼酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐和氢氧化物；弱酸，诸如乙酸、硼酸和磷酸等；和它们的混合物。

可用于本发明的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸的甲基、乙基、丙基和丁基酯(对羟基苯酸酯)，等等，包括它们的任何混合物。

可用于本发明的粘度改性剂包括但不限于鲸蜡醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、PEG-硬脂酸盐、黄原胶等，包括它们的任何混合物。

可用于本发明的螯合或络合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)和其衍生物，包括它们的混合物。

在本发明的多个实施例中，本发明提供了将本文所描述的药物组合物用于雄激素性脱发的预防、改善和/或治疗的方法。

在本发明的多个实施例中，药物组合物提供了度他雄胺的局部递送以增强活性剂对头皮的毛囊的可用性，尤其是当施用至头皮上时。

在多个实施例中，本发明的药物组合物在施用时允许药品渗透通过皮肤或头皮，并且其在头皮局部地阻断5α-还原酶并且无显著全身DHT水平。

本发明的包含至少一种5α-还原酶抑制剂作为活性剂的药物组合物可额外地包含至少一种其它活性剂。此类其它活性剂可增强或强化5α-还原酶抑制剂的活性，或可用于所述5α-还原酶抑制剂所指示的任何相关联疾病/障碍的控防(预防、改善或治疗)。在某些实施例中，此类额外活性剂可为获得自天然源的一种或多种活性组分的化学化合物或提取物，诸如植物提取物。

额外活性剂包括但不限于：毛发脱落防止剂；毛发生长促进剂；防脱发剂，诸如非那雄胺、FCE 28260和米诺地尔；抗感染剂；抗菌剂；抗真菌剂；抗组胺剂；免疫调节剂；抗头屑剂；抗病毒剂；抗雄激素剂，诸如氟康唑、酮康唑和螺内酯；荷尔蒙；类固醇；等等。

在本发明的多个实施例中，本发明提供了用于制备本发明的药物组合物的方法。在一实施例中，本发明的组合物的制备过程包括将度他雄胺与至少一种药学可接受赋形剂组合，和配制成合适局部用剂量形式。

在一实施例中，制备本发明的药物组合物的方法包括

(a)将度他雄胺溶解于乙醇中

(b)将中链甘油三酯和蓖麻油添加至步骤a的内容物

(c)将混合物形成为溶液。

本发明的制造方法可包括将本发明的组合物填充至适当容器中。本发明的组合物可例如包装至单位剂量或多剂量容器中。

下述实例还描述了某些具体方面和实施例，仅提供用于说明的目的，并且不应视为以任何方式限制本发明的范围。

实例1：包含用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的度他雄胺的溶液组合物

表1

成分	百分比(w/w)
		度他雄胺	0.005-1％
蓖麻油	30-50％
		中链甘油三酯	25-35％
乙醇	25-35％

制备过程

1.将度他雄胺溶解于乙醇中

2.将中链甘油三酯和蓖麻油添加至步骤1的内容物以形成溶液。

3.将上述溶液填充至合适容器中。

实例2至实例4：度他雄胺的局部施用的组合物

表2

*分别等同于实例2、实例3&实例4的0.01％w/v、0.02％w/v&0.05％w/v。

制备过程

1.将度他雄胺溶解于乙醇中

3.将上述溶液填充至合适容器中。

实例5至实例7：度他雄胺的局部施用的组合物

表3

*分别等同于实例5、实例6&实例7的0.01％w/v、0.02％w/v&0.05％w/v。

制备过程

1.将度他雄胺溶解于乙醇中

3.将上述溶液填充至合适容器中。

实例8至实例10：度他雄胺的局部施用的组合物

表4

*分别等同于实例8、实例9&实例10的0.01％w/v、0.02％w/v&0.05％w/v。

制备过程

1.将度他雄胺溶解于乙醇中。

3.将上述溶液填充至合适容器中。

实例11至实例13：度他雄胺的局部施用的组合物

表5

*分别等同于实例11、实例12&实例13的0.01％w/v、0.02％w/v&0.05％w/v。

制备过程

1.将度他雄胺溶解于乙醇中。

3.将上述溶液填充至合适容器中。

比较例1：

在比较例1中，将非那雄胺活性成分溶解以使用如表6所示的下述成分制备包含口服药剂的组合物。

表6

以0.1mg/kg施用于大鼠的口服非那雄胺药剂对应于1mg人剂量。

测试实例1：防止毛发脱落和刺激毛发生长的临床前试验(毛发生长和厚度的变化的评估)。

毛发生长和毛发厚度测量对威斯达大鼠进行。将威斯达(Wistar)大鼠分成多组，每组具有13个动物。对威斯达大鼠的研究进行21天。在研究的第“0”天，将威斯达大鼠的侧腹部之上和其周围的毛皮以电动修剪器进行剃毛，并且2×2cm的区域用于实例2至实例13的度他雄胺组合物(以实例2至实例13的100μl/kg的剂量)连同参考实例1的组合物(以0.1mg/kg的剂量口服的非那雄胺)的局部施用，持续21天，每天一次(每天下午10点和11点之间)。每日皮下注射100μl的1％睾酮，持续21天(每天上午9点)，并且在处死动物之后，在第22天评估效果(毛发生长和厚度)。剃毛大鼠的正常对照(未施用睾酮)布置有13个动物的组。

毛发生长的变化通过对每组的13个动物的视觉评分(毛发生长分数)进行测量，并且计算均值。视觉评分基于下述参数进行计算：

分数0：未观察到毛发生长

分数1：观察到小于20％的生长

分数2：观察到20％至小于40％的生长

分数3：观察到40％至小于60％的生长

分数4：观察到60％至小于80％的生长

分数5：80％至100％的生长

以实例2至实例13的组合物连同参考口服非那雄胺处理的每组13个动物的均值和正常对照的视觉评分示于表7中。

毛发厚度通过附接至200X放大率的显微镜的Caslite毛发分析仪器进行测量，并且以实例2至实例13的组合物连同参考口服非那雄胺处理的每组的毛发厚度(μm)和正常对照的结果示于表7中。

表7

表7中的数据示出，当相比于其它制剂时，在实例2至实例4(最优选地实例3的组合物，该组合物包含度他雄胺0.022wt％(等同于0.02％w/v)、蓖麻油40wt％、中链甘油三酯30wt％和乙醇(约30wt％)：适量至100wt％的威斯达大鼠中显著增加的毛发生长分数和毛发厚度具有最高毛发生长分数和毛发厚度。本发明的局部施用的上文所描述组合物的效果的快速起效可显著地改善治疗依从性。即，在常规制剂(口服非那雄胺)的情况下，效果的起效类似于如实例3所公开的局部施用的较小剂量的制剂的起效并且当相比于口服非那雄胺时具有轻微副作用。

Claims

1.用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，所述组合物包含基于所述组合物的总重量的0.01wt％至0.06wt％的度他雄胺、25wt％至35wt％的中链甘油三酯、25wt％至35wt％的乙醇和35wt％至45wt％的蓖麻油，其中所述组合物中所包含的度他雄胺以一定量提供0.1至0.5mg的每日剂量。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中所包含的度他雄胺以一定量提供0.2mg的每日剂量。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述组合物包含0.022wt％(等同于0.02％w/v)的度他雄胺、30wt％的中链甘油三酯、30wt％的乙醇和40wt％的蓖麻油。