JP6874222B2

JP6874222B2 - デュタステリドの局所組成物

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Publication number: JP6874222B2
Application number: JP2020523064A
Authority: JP
Inventors: ラジェンダー，メディシェッティー; アガディヒレマス，ティッペスワミー; レディ，スリーニヴァサ; シヴァクマール，プラディープ
Original assignee: Shilpa Medicare Ltd
Current assignee: Shilpa Medicare Ltd
Priority date: 2017-07-11
Filing date: 2018-06-18
Publication date: 2021-05-19
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Also published as: EP3651765B1; JP2020528450A; US20200237732A1; WO2019012353A1; EA202090122A1; KR102327820B1; CN110869020A; CN110869020B; US10993934B2; EP3651765A1; KR20200026897A; EP3651765A4

Description

本発明の分野
本発明は、５α−レダクターゼインヒビター、とくにデュタステリドを含む、毛の喪失、アンドロゲン性脱毛症を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物に関する。本発明は、かかる局所適用のための組成物の調製のためのプロセスおよびそれらの使用方法も含む。

本発明の背景
これまでに実施された研究によると、毛の喪失の原因には、ホルモンの不均衡などの内分泌系障害；自己免疫神経系障害、血液循環障害などの循環系障害によって引き起こされる過剰な皮脂形成；毛根の栄養不足、アレルギー、細菌感染、遺伝的要因、心理的ストレス、大気汚染または食物などの環境要因、および加齢などが含まれることが見出されている。

毛への、毛の成長促進剤または毛の喪失防止剤として販売されている製品は、成長期誘導効果、毛の成長期延長効果、５α−レダクターゼ阻害効果、血液循環促進効果、防腐効果、ふけ防止効果、保湿効果、抗酸化効果等々の効果を含むが、従来の剤の毛の喪失を防ぐ効果および毛の成長を促進する効果は充分ではない。

男性型脱毛症は、男性ホルモンに依存し、よって男性ホルモンの量に直接関係する。５α−レダクターゼは、男性ホルモンであるテストステロンのジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）への変換に関与する酵素である。ＤＨＴは、「良性前立腺過形成」と呼ばれる、加齢に伴う男性の前立腺肥大などのアンドロゲン過剰状態を引き起こすアンドロゲン化合物である。ＤＨＴレベルの増加の別の結果は、一般に「男性型はげ」と呼ばれるアンドロゲン性脱毛症（ＡＡ）を含む。男性型脱毛症の原因は、５α−レダクターゼの作用による過剰なＤＨＴの合成であり、よって５α−レダクターゼの活性を阻害することによって、男性型脱毛症を根本的におよび有効的に防ぐことおよび処置することが可能である。

現在、男性のアンドロゲン性脱毛症（ＡＡ）の処置として、米国食品医薬品局により、局所ミノキシジルと経口フィナステリドの２つの処置が承認されている。ミノキシジル（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシドの化学名を有する）は動脈血管拡張薬であり、フィナステリドは、ＩＩ型５α−レダクターゼインヒビターである。

ミノキシジルは、高血圧患者の血圧を下げる目的で開発されたが、使用中に発生した毛の成長の副作用によりその使用が変化したため、毛の成長薬物として最も広く使用されている。ミノキシジルの作用機序は明確に解明されていない。しかしながら、ミノキシジルの作用機序は、ミノキシジルが毛包への血流を増加させて血流を増加させ、毛の成長を促進するという仮説、およびミノキシジルが毛包上皮に直接作用して髪の成長を誘発するという仮説によって説明されている。しかしながら、ミノキシジルを含む育毛剤は、毛の成長効果を維持するために毎日数回適用する必要があり、これは非常に面倒で忘れやすいものである。したがって、多くの場合、不規則な適用および処置の気まぐれな中断により、毛の成長効果が充分に得られない。

フィナステリドは、男性ホルモンの１つであるテストステロンを毛の喪失を引き起こすＤＨＴに変換する５α−レダクターゼＩＩ型を阻害する薬物である。男性型脱毛症に使用される、経口フィナステリド１ｍｇは、使用を中止した後でも、性的副作用を引き起こす可能性がある。したがって、ＵＳＦＤＡは医療専門家および患者の注意を推奨した。ＦＤＡの有害事象報告システム（ＡＥＲＳ）および市販製品の安全性データベースで報告された市販後の事例を検討した結果、いくつかの性機能に関連する有害反応（例えば性欲低下、射精障害、オルガスム障害等々）が、使用中止後でさえ継続したことが見出された。

５α−レダクターゼインヒビタークラスのもう一つの化合物は、デュタステリドである。デュタステリドは、化学名（５α，１７β）−Ｎ−｛２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−カルボキサミドを有し、構造式は、以下のように表される。

デュタステリドは、テストステロンを５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換する細胞内酵素であるステロイド５α−レダクターゼ（５ＡＲ）のＩ型およびＩＩ型アイソフォームの両方の選択的インヒビターである、合成４−アザステロイド化合物であり、男性の症候性良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の処置に適応されている。活性成分としてデュタステリドを含む医薬品は、経口投与用の、活性成分０．５ｍｇを含有するソフトゼラチンカプセルの形態で、ＵＳＦＤＡにより承認されたAVODART^(R)として、グラクソスミスクラインから市販されている。経口デュタステリドは、１日０．５ｍｇの投薬量での男性型はげ（アンドロゲン性脱毛症）の処置について、食品医薬品安全処；韓国に承認されている。

デュタステリドは、高度に親油性の分子（ＬｏｇＰ＝６．８）である。それは、水に不溶性であり、エタノール、メタノールおよびポリエチレングリコール４００に可溶性である。経口投与されたデュタステリドの絶対バイオアベイラビリティはわずか約６０％（４０％〜９４％）である。薬物化合物の可溶性特徴およびバイオアベイラビリティを向上するいくつかの既知のアプローチの数例を挙げると、塩形成、粒子サイズの減少、ｐＨ調整、界面活性剤の使用、シクロデキストリンとの包接複合体、油性製剤の使用、自己乳化薬物送達システムの使用、親水性ポリマーとの共沈の形成、および親水性賦形剤との共粉砕を含む。

５α−レダクターゼインヒビターは、強力なアンドロゲンであるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）へのテストステロンの変換をブロックする。全身性投与５α−レダクターゼインヒビターは、血液中のＤＨＴのレベルを抑制し、それにより性的副作用の可能性がある。現在、アンドロゲン性脱毛症として承認されている、経口フィナステリドおよびデュタステリドは、長期使用時に性的副作用を引き起こす。

米国特許公開番号20100048598は、デュタステリドまたはその薬学的に許容し得る塩、エステル、誘導体、および薬学的に許容し得る担体、および任意に１以上の他の薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬局所適用のための組成物を開示する。さらにUS‘598公報は、０．５ｗｔ％のデュタステリドを含む、局所適用のための医薬組成物を開示する。

本発明は、従来技術の上記問題を解決するためになされたものであり、本発明の目的は、毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のためのデュタステリドの組成物を提供することであり、これは以下の利点を有する：
１．使用されるデュタステリドの量が従来の処置剤（経口デュタステリドおよびフィナステリド）の半分未満、より好ましくは５分の２未満であるにもかかわらず、毛の喪失を防ぐおよび毛の成長を促進する効果を、従来の処置剤（経口デュタステリド＆フィナステリド）のそれと同等またはそれより高く提供する。
２．従来の処置剤（経口デュタステリドおよびフィナステリド）の全身性の副作用がほとんどない。
３．効果が迅速に発現するため、処置の開始から毛の喪失を効果的に防ぐことができる；および
４．約７０％の効果をもたらす従来の処方薬（経口デュタステリドおよびフィナステリド）とは異なり、毛の喪失患者にほぼ１００％の効果をもたらす。

本発明の目的
本発明の目的は、デュタステリドまたはその薬学的に許容し得る塩を含む、毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物を提供することである。

本発明の別の目的は、デュタステリドを含む、毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物であって、デュタステリドの量が従来の経口処置剤（経口フィナステリドおよび経口デュタステリド）のそれよりもはるかに少ない（半分未満、より好ましくは５分の２未満）にも関わらず、毛の喪失を防ぐ効果および毛の成長を促進する効果が、従来の経口処置剤（経口フィナステリドおよび経口デュタステリド）のそれと同等またはそれより高い、前記組成物を提供することである。

本発明のさらなる目的は、デュタステリドを含む、毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物であって、当該局所組成物が少量のデュタステリドを使用し、よって性欲減退症、インポテンス、射精障害等々の副作用が小さい、前記組成物を提供することである。さらに、従来の経口５α−レダクターゼインヒビター（経口フィナステリドおよびデュタステリド）の使用よりも、効果が早く発現するため、処理の開始から毛の喪失を有効に防ぐことができ、患者の処置コンプライアンスを向上させる効果を提供することができる。さらにまた、毛の喪失患者の約７０％のみに有効である従来の処方薬と異なり、毛の喪失患者にほぼ１００％の効果を提供する。

本発明の概要
本発明は、５α−レダクターゼインヒビター、とくにデュタステリドまたはその薬学的に許容し得る塩を含む、毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物に関する。

本発明の態様において、本発明は、その塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、および多形を含む、デュタステリドの局所の送達を向上するための医薬組成物を提供する。

毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用に含有され、投与されるデュタステリドの一日用量は、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇ、好ましくは約０．２５ｍｇ、最も好ましくは約０．２ｍｇである；これは、現在市販されている５α−レダクターゼインヒビターである経口デュタステリド（０．５ｍｇ）のそれの好ましくは約半分未満、および最も好ましくは５分の２未満である（市販の経口デュタステリドの一日用量は０．５ｍｇであり、経口フィナステリドは１ｍｇである）。

本発明は、毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物であって、組成物がデュタステリドまたはその薬学的に許容し得る塩、中鎖トリグリセリド、ヒマシ油およびエタノールを含み、ここで、局所適用に含有されるデュタステリドが、約０．１〜約０．５ｍｇの一日用量で投与される、前記組成物を提供する。

別の態様において本発明は、毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物であって、組成物が、組成物の総重量に基づいて、約０．０１ｗｔ％〜約０．０６ｗｔ％のデュタステリド、約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％の中鎖トリグリセリド、約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％のエタノールおよび約３５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％のヒマシ油を含み、ここで、デュタステリドが約０．１〜約０．５ｍｇの一日用量を提供する量において当該組成物に含有される、前記組成物をさらに提供する。

さらなる態様において本発明は、毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物であって、組成物が、組成物の総重量に基づいて、約０．０２２ｗｔ％（０．０２％ｗ／ｖに相当）のデュタステリド、約３０ｗｔ％の中鎖トリグリセリド、約３０ｗｔ％のエタノールおよび約４０ｗｔ％のヒマシ油を含む、前記組成物をさらに提供する。

別の態様において本発明は、毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物であって、組成物が、組成物の総重量に基づいて、約０．０２２ｗｔ％（０．０２％ｗ／ｖに相当）のデュタステリド、約３０ｗｔ％の中鎖トリグリセリド、約３０ｗｔ％のエタノールおよび約４０ｗｔ％のヒマシ油からなる、前記組成物をさらに提供する。

本発明の一態様において、本発明の医薬組成物は、溶液、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、懸濁剤、ムース、エアロゾル、スプレー、フォーム、マイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノエマルション、ナノパーティクル、ナノ懸濁剤、経皮スティック、ロールオン、ポンプ、パッチ、テープ、または同種のものの形態である。

ある態様において、本発明の医薬組成物は、少なくとも６月の期間にわたって、４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）の条件での保存の間、優れた物理化学的安定性を示す。

別の態様において、本発明は、アンドロゲン性脱毛症の予防、改善、および／または処置のために、本明細書に記載の医薬組成物を使用する方法を提供する。

別の態様において、本発明の医薬組成物は、デュタステリドをアンドロゲン性脱毛症の予防、改善または処置において有用である活性剤として含み、加えて少なくとも１の別の活性剤を含む。

本発明の詳細な記載
本発明は、５α−レダクターゼインヒビター、とくにデュタステリドまたはその薬学的に許容し得る塩を含む、毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物に関する。態様において、本発明は、その塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、および多形を包含するデュタステリドの向上した局所の送達のための医薬組成物を提供する。

デュタステリドの一日用量が０．１ｍｇ未満である場合、効果の発現は有意ではなく、一方で、それが０．５ｍｇを超えると、性欲減退症、射精減少等々の副作用が起こり得る。局所投与のためのデュタステリドの一日用量は、好ましくは０．４ｍｇ、より好ましくは０．２５ｍｇおよび最も好ましくは０．２ｍｇである。デュタステリドの用量が、当該範囲外である場合、効果が充分でないか、または副作用が起こり得る。

本発明の態様において、本発明は、デュタステリド、またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、局所投与のための組成物に関する。本発明の薬学的に許容し得る賦形剤は、親水性、疎水性、親油性、または両親媒性である。

本発明の態様において、薬学的に許容し得る賦形剤は、これらに限定されないが、浸透エンハンサー、油状ビヒクル、抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、粘度調整剤、キレート剤／錯化剤、着色剤、香料、ポリマー、ゲル化剤、界面活性剤、共界面活性剤、アルコール、液体または半固体の油状構成要素、およびそれらのあらゆる混合物を含む。

デュタステリドは、性欲減退症、インポテンス、射精障害等々の副作用を有する。したがって、これらの副作用を減らす必要がある。本発明の態様において、本発明は、デュタステリド、少なくとも１の浸透エンハンサー、および油状ビヒクルを含む局所投与のための組成物に関する。デュタステリド、少なくとも１の浸透エンハンサーおよび油状ビヒクルを含む局所組成物は、標的に局所的に適用され、本発明の本発明者らは驚くべきことに、デュタステリドが標的へ有効的に送達され、これは毛の喪失患者にほぼ１００％の効果を提供し、およびデュタステリドの量が、従来の経口デュタステリド（１日１回０．５ｍｇ）の５分の２未満であるにもかかわらず、極めて迅速なおよび優れた効果を提供することを見出した。

毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物は、１ｍｌの局所適用のための組成物に対して、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇ、より好ましくは０．１５ｍｇ〜０．４ｍｇ、および最も好ましくは０．２ｍｇの量でデュタステリドまたはその薬学的に許容し得る塩を含むように調製され得る。上記の様式で調製された局所適用のための組成物は、０．２ｍｇのデュタステリドを含有する１ｍｌを１日に１回または２回の量において、最も好ましくは１ｍｌを１日１回で提供する。

本発明は、デュタステリド、少なくとも１の浸透エンハンサーおよび油状ビヒクルを含む、毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物に関する。

本発明の態様において、デュタステリドは、組成物の総重量に基づいて、約０．００１ｗｔ％〜約０．５ｗｔ％の範囲、好ましくは約０．０１ｗｔ％〜約０．１ｗｔ％の範囲、より好ましくは約０．０１ｗｔ％〜約０．０６ｗｔ％、および最も好ましくは０．０２２ｗｔ％（０．０２％ｗ／ｖに相当）で存在する。

本発明において使用することのできる好適な浸透エンハンサーは、これらに限定されないが、以下を含む：中鎖トリグリセリド（Labrafac^TMとして市販）スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびデシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）など；エーテル、例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol^TMとして市販）およびジエチレングリコールモノメチルエーテルなど；１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、例えば１−ｎ−ドデシル−シクロアザシクロペプタン−２−オンなど；アルコール、例えばエタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコール、および同種のものなど；脂肪酸、例えばラウリン酸、オレイン酸、および吉草酸など；脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、およびオレイン酸エチルなど；ポリオールエステル、例えばブタンジオールおよびポリエチレングリコールモノラウラートなど、アミドおよび他の窒素化合物、例えば尿素、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなど；テルペンおよびテルピノイド；アルカノン；有機酸、例えばサリチル酸およびサリチラート、クエン酸およびコハク酸および同種のものなど；およびこれらのあらゆる混合物。最も好ましく使用される浸透エンハンサーは、中鎖トリグリセリドおよびエタノールの混合物である。浸透エンハンサーは、好ましくは、組成物の総重量の、約２０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の範囲において使用される。好ましくは、中鎖トリグリセリドは、組成物の総重量に基づいて、約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは約３０ｗｔ％で使用される。好ましくは、エタノールは、組成物の総重量に基づいて、約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは約３０ｗｔ％で使用される。

油状ビヒクルの例は、以下を含む：脂肪酸のグリセリンエステル、例えば脂肪酸のモノ−またはトリ−グリセリド（それらのポリエチレングリコール複合体、脂肪酸または植物油のポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールエステルを含む）など；植物油（水素化形態を含む）、例えばゴマ油、大豆油、ヒマシ油、コーン油、パーム油、ピーナッツ油、カカオ油、綿実油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アーモンド油またはオリーブ油など；脂肪酸および脂肪アルコール、およびそれらのエステル、例えばオレイン酸、リノレン酸、リノール酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、ミリスチン酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ステアリン酸、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイン酸エチル、ラウリン酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸２−オクチルドデシルまたはパルミチン酸セチルなど；およびそれらの混合物。本発明において使用される最も好ましい油状ビヒクルは、ヒマシ油である。好ましくは、ヒマシ油は、組成物の総重量に基づいて、約３５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは約４０ｗｔ％で使用される。

本発明は、毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物であって、組成物が、組成物の総重量に基づいて、約０．０１ｗｔ％〜約０．０６ｗｔ％のデュタステリド、約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％の中鎖トリグリセリド、約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％のエタノールおよび約３５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％のヒマシ油を含み、ここで、デュタステリドは、約０．１〜約０．５ｍｇの一日用量を提供する量において組成物に含有される、前記組成物に関する。

本発明は、毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物であって、組成物が、組成物の総重量に基づいて、約０．０２２ｗｔ％（０．０２％ｗ／ｖに相当）のデュタステリド、約３０ｗｔ％の中鎖トリグリセリド、約３０ｗｔ％のエタノールおよび約４０ｗｔ％のヒマシ油を含む前記組成物に関する。

本発明はさらに、毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物であって、組成物が、組成物の総重量に基づいて、約０．０２２ｗｔ％（０．０２％ｗ／ｖに相当）のデュタステリド、約３０ｗｔ％の中鎖トリグリセリド、約３０ｗｔ％のエタノールおよび約４０ｗｔ％のヒマシ油からなる前記組成物に関する。

本発明において有用な抗酸化剤は、これらに限定されないが、トコフェロールスクシナート、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびそれらのあらゆる混合物を含む。

本発明において有用な緩衝剤は、これらに限定されないが、アルカリ金属塩、例えばカリウムおよびナトリウムなどの炭酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩および水酸化物など；弱酸、例えば酢酸、ホウ酸、リン酸および同種のものなど；およびそれらの混合物を含む。

本発明において有用な防腐剤は、これらに限定されないが、ｐ−ヒドロキシ安息香酸（パラベン）のメチル、エチル、プロピルおよびブチルエステルおよび同種ものを含み、これはこれらのあらゆる混合物を含む。

本発明において有用な粘度調整剤は、これらに限定されないが、セチルアルコール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ−ステアラート、キサンタンガムおよび同種ものを含み、これはこれらのあらゆる混合物を含む。

本発明において有用なキレート剤または錯化剤は、これらに限定されないが、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）およびその誘導体を含み、これはこれらのあらゆる混合物を含む。

本発明の態様において、アンドロゲン性脱毛症の予防、改善、および／または処置のために本明細書に記載の医薬組成物を使用する方法を提供する。

本発明の態様において、医薬組成物は、とくに頭皮に適用されたときに、頭皮の毛包への活性剤のアベイラビリティを増強させる、デュタステリドの局所の送達を提供する。

態様において、本発明の医薬組成物は、投与すると、薬物を皮膚または頭皮に浸透させ、およびそれは頭皮において５α−レダクターゼを局所的にブロックし、および全身のＤＨＴレベルを有意にブロックしない。

少なくとも１の５α−レダクターゼインヒビターを活性剤として含む本発明の医薬組成物は、加えて少なくとも１の別の活性剤を含むことができる。かかる他の活性剤は、５α−レダクターゼインヒビターの活性を増強もしくは強化することができ、または、前記５α−レダクターゼインヒビターが示す、あらゆる関連した疾患／障害のマネージメント（予防、改善または処置）のために有用であっても良い。ある態様において、かかる追加の活性剤は、化合物または植物抽出物などの、自然の供給源から得られる１以上の活性構成要素の抽出物であってもよい。

追加の活性剤は、これらに限定されないが、以下を含む:毛の喪失防止剤；毛の成長促進剤；抗脱毛症剤、例えばフィナステリド、FCE 28260、およびミノキシジルなど；抗感染症薬；抗細菌剤；抗真菌剤；抗ヒスタミン剤；免疫調節剤；抗ふけ剤；抗ウイルス剤；抗アンドロゲン剤、例えばフルコナゾール、ケトコナゾールおよびスピロノラクトンなど；ホルモン；ステロイド；および同種のもの。

本発明の態様において、本発明は、発明の医薬組成物を調製するための方法を提供する。ある態様において、本発明の組成物の調製のためのプロセスは、デュタステリドを少なくとも１の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせること、および好適な局所の剤形に製剤化することを含む。

ある態様において、本発明の医薬組成物を調製する方法は、
（ａ）デュタステリドをエタノールに溶解すること、
（ｂ）ステップａの内容物に、中鎖トリグリセリドおよびヒマシ油を添加すること、
（ｃ）当該混合物を溶液に形成すること、
を含む。

本発明の製造方法は、本発明の組成物を適切な容器に充填することも含み得る。本発明の組成物は、例えば、単位用量または複数用量容器にパッケージされ得る。

以下の例は、いくらかの特定の側面および態様をさらに説明するが、例示の目的のためのみに提供されるものであり、本発明の範囲をいかなる方法にも限定するために解釈されるべきではない。

例１：毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のためのデュタステリドを含有する溶液組成物

調製のためのプロセス
１．デュタステリドをエタノールに溶解した。
２．ステップ１の内容物に中鎖トリグリセリドおよびヒマシ油を添加し、溶液を形成した。
３．上記の溶液を好適な容器に充填した。

例２〜４：デュタステリドの局所適用の組成物

例５〜７：デュタステリドの局所適用の組成物

例８〜１０：デュタステリドの局所適用の組成物

例１１〜１３：デュタステリドの局所適用の組成物

比較例１：
比較例１において、表６に示す以下の成分を使用して、フィナステリド活性成分を溶解し、経口薬剤を含む組成物を調製した。

０．１ｍｇ／ｋｇでラットに投与される経口フィナステリド薬剤は、１ｍｇヒト用量に相当する。

テスト例１：毛の喪失を防ぐおよび毛の成長を促進する予備臨床試験（毛の成長および厚みにおける変化の評価）。
毛の成長および毛の厚み測定をウィスターラットで行った。ウィスターラットを、各グループが１３匹有するグループに分けた。ウィスターラットにおける研究は、２１日間行った。研究の「０」日目に、ウィスターラットの脇腹器官周りの全体にわたって毛を電気バリカンで剃り、２ｘ２ｃｍのエリアを使用して、例２〜１３のデュタステリド組成物の局所適用を、例２〜例１３の１００μｌ／ｋｇの用量で、および参考例１の組成物（フィナステリドを経口で０．１ｍｇ／ｋｇの用量で）と共に、２１日の間、１日１回（毎日午後１０時と１１時の間）行った。１００μｌの１％テストステロンを、２１日間毎日皮下注射し（毎日午前９時）、効果（毛の成長および厚み）を、動物を犠牲にした後、２２日目に評価した。剃られたラットの正常対照（テストステロンの投与なし）も１３匹からなるグループで設けた。

毛の成長の変化は、各グループの１３匹における目視採点（毛の成長スコア）によって測定し、平均を計算した。目視採点は以下のパラメータに基づき計算した。
スコア０：毛の成長が観察されない
スコア１：２０％未満の成長を観察
スコア２：２０％〜４０％未満の成長を観察
スコア３：４０％〜６０％未満の成長を観察
スコア４：６０％〜８０％未満の成長を観察
スコア５：８０％〜１００％成長

例２〜１３の組成物で処置された各グループにおける１３匹の目視採点の平均を、参考経口フィナステリドおよび正常対照と共に表７に表す。
毛の厚みを、２００Ｘ倍率のマイクロスコープに取り付けられたCaslite毛分析機器で測定し、例２〜１３の組成物で処置された各グループにおける毛の厚み（μｍ）の結果を、参考経口フィナステリドおよび正常対照と共に表７に表す。

表７におけるデータは、毛の成長スコアおよび毛の厚みが例２〜４のウィスターラットにおいて優位に増加したこと、最も好ましくはデュタステリド０．０２２ｗｔ％（０．０２％ｗ／ｖに相当）、ヒマシ油４０ｗｔ％、中鎖トリグリセリド３０ｗｔ％およびエタノール：１００ｗｔ％になるまで（約３０ｗｔ％）からなる例３の組成物が他の製剤と比較して最も高い毛の成長スコアおよび毛の厚みを有することを示す。上述の本発明の局所適用のための組成物の効果の迅速な発現は、処置コンプライアンスを優位に向上することができる。すなわち、従来の調製物（フィナステリド経口）の場合、効果の発現は、経口フィナステリドと比較して減少した投与量で局所投与され少ない副作用を有する例３に開示された製剤のそれと同等である。

Claims

毛の喪失を防ぐためおよび毛の成長を促進するための局所適用のための組成物であって、組成物が、組成物の総重量に基づいて約０．０１ｗｔ％〜約０．０６ｗｔ％のデュタステリド、約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％の中鎖トリグリセリド、約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％のエタノールおよび約３５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％のヒマシ油を含み、ここでデュタステリドが、約０．１〜約０．５ｍｇの一日用量を提供する量において組成物に含有される、前記組成物。
デュタステリドが、約０．２ｍｇの一日用量を提供する量で組成物に含有される、請求項１に記載の組成物。
組成物が、組成物の総重量に基づいて、約０．０２２ｗｔ％（０．０２％ｗ／ｖに相当）のデュタステリド、約３０ｗｔ％の中鎖トリグリセリド、約３０ｗｔ％のエタノールおよび約４０ｗｔ％のヒマシ油を含む、請求項１に記載の組成物。