CN110859683B - 一种仿生学三相组织工程支架 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种仿生学三相组织工程支架，包括多个支架层，支架层沿纵向叠加，所述支架层包括沿横向依次分布的骨支架、软骨支架和肌腱支架，相邻层的骨支架至少部分相互抵接，相邻层的软骨支架至少部分相互抵接，相邻层的肌腱支架至少部分相互抵接，其中至少两层支架层中的骨支架、软骨支架和肌腱支架的所占区域的位置和/或比例不同。上述方案通过控制各个支架层中的骨支架、软骨支架和肌腱支架所占区域的位置和/或比例，使得由各个支架层叠加得到的工程支架具有仿生特性，可以根据实际组织中骨支架、软骨支架以及肌腱支架的位置和/或比例进行构建，使其具有较为正常的组织型态，而非简单地平齐结构，更加符合人体生理结构。
Description
技术领域
本发明主要涉及骨腱连接点缺损修复技术，尤其涉及一种仿生学三相组织工程支架及其构建方法。
背景技术
以下内容仅为发明人对相关技术领域知识的认知，并不必然构成现有技术。
组织工程技术的出现与蓬勃发展，激励临床医师及研究人员试图通过组织工程策略来解决这一难题。传统组织工程骨腱界面再生策略存在以下问题：1)现有支架仅从形态结构、梯度矿化、力学性能中的一个或两个方面特性进行仿生设计，缺乏多重仿生特性；2)现有支架多由人工合成材料制备，且在支架的骨、纤维软骨和肌腱不同区域缺乏干细胞定向诱导分化的特性；3)外源性种子细胞的引入存在致瘤风险，并且体外将种子细胞负载于支架，构建组织工程移植物的操作过程繁琐、保存困难。“区域诱导活性支架”概念为组织工程骨腱界面再生策略研究提供了一种新的思维模式。该模式强调支架不同区域分别应具有成骨、成软骨、成肌腱的诱导作用，为体内原位再生提供适宜的微环境。这种设计有助于直接从体内环境诱导内源性干细胞迁入支架并定向分化，从而规避了种子细胞的引入，利于在原位修复特征性骨-纤维软骨-肌腱结构。但现有的组织工程支架没有考虑到如何模拟正常的骨腱界面骨-软骨-肌腱三相结构，导致现有支架缺乏正常地组织形态及抗牵拉力学性能双重仿生特性。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明解决的方式是提供能有效模拟正常骨腱界面，具有仿生特性的三相组织工程支架及其构建方法的实施例。
一方面，实施例提供一种仿生学三相组织工程支架，包括多个支架层，支架层沿纵向叠加，所述支架层包括沿横向依次分布的骨支架、软骨支架和肌腱支架，相邻层的骨支架至少部分相互抵接，相邻层的软骨支架至少部分相互抵接，相邻层的肌腱支架至少部分相互抵接，其中至少两层支架层中的骨支架、软骨支架和肌腱支架的所占区域的位置和/或比例不同。
在其中一种实施例中，每层的骨支架、软骨支架以及肌腱支架为一体结构。
在其中一种实施例中，每层的软骨支架以及肌腱支架都为沿纵向分层结构，或者每层的骨支架以及软骨支架都为沿纵向分层结构。
在其中一种实施例中，每层的软骨支架以及肌腱支架都为沿纵向分层结构，每层的部分骨支架沿纵向分层；或者每层的骨支架以及软骨支架都为沿纵向分层结构，每层的部分肌腱支架沿纵向分层。
在其中一种实施例中，每层的骨支架、软骨支架以及肌腱支架的上下表面均设有生长因子涂层。
在其中一种实施例中，所述支架层的长宽相同。
在其中一种实施例中，所述组织工程支架为长方体结构。
在其中一种实施例中，各层支架层中的骨支架、软骨支架和肌腱支架的所占区域比例不同。
在其中一种实施例中，相邻层的骨支架抵接的抵接面积大于等于相邻层中横截面积较小一方的横截面积的30％，优选为50％，相邻层的软骨支架抵接的抵接面积大于等于相邻层中横截面积较小一方的横截面积的30％，优选为50％，相邻层的肌腱支架抵接的抵接面积大于等于相邻层中横截面积较小一方的横截面积的30％，优选为50％。
在其中一种实施例中，至少一层支架层中的骨支架与邻层的软骨支架部分或全部抵接。
在其中一种实施例中，至少一层支架层中的肌腱支架与邻层的软骨支架部分或全部抵接。
在其中一种实施例中，支架层中的骨支架的所占位置比例沿纵向增大，支架层中的肌腱支架的所占比例沿纵向减少。
在其中一种实施例中，支架层中的骨支架的所占位置比例沿纵向减少，支架层中的肌腱支架的所占比例沿纵向增大。
相比起现有技术，上述方案的优势在于：
通过控制各个支架层中的骨支架、软骨支架和肌腱支架所占区域的位置和/或比例，使得由各个支架层叠加得到的工程支架具有仿生特性，可以根据实际组织中骨支架、软骨支架以及肌腱支架的位置和/或比例进行构建，使其具有较为正常的组织型态，而非简单地平齐结构，更加符合人体生理结构。
附图说明
图1为实施例1中的三相组织工程支架的结构示意图。
图2为实施例1中的三相组织工程支架安装时的结构示意图。
图3为肌腱与肌肉以及骨头的配合示意图。
图4为对照组、单纯支架组以及仿生支架组的CT图
图5为对照组、单纯支架组以及仿生支架组的骨密度比较图。
图6为对照组、单纯支架组以及仿生支架组的骨小梁厚度比较图。
图7为对照组、单纯支架组以及仿生支架组的组织学H&E染色显示实验。
图8为实施例2中的其中一种支架层的结构示意图(闭合)。
图9为实施例2中的其中一种支架层的结构示意图(展开)。
图10为实施例2中的另外一种支架层的结构示意图(闭合)。
图11为实施例2中的另外一种支架层的结构示意图(展开)。
图中标识：1、骨支架；2、软骨支架；3、肌腱支架；4、肌腱；5、骨头；6、肌肉。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，以下结合附图及较佳实施例，对依据本发明的具体实施方式、结构、特征及其功效，详细说明如下：
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”“设有”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。
对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
在本公开和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
在本公开和所附权利要求书中的“多个”“多种”，如无特殊说明，其所指为两个或两个以上。
实施例1
一种仿生学三相组织工程支架，如图1所示，包括多个支架层，支架层沿纵向叠加，所述支架层包括沿横向(从右往左)依次分布的骨支架1、软骨支架2和肌腱支架3，相邻层的骨支架1至少部分相互抵接，相邻层的软骨支架2至少部分相互抵接，相邻层的肌腱支架3至少部分相互抵接，其中至少两层支架层中的骨支架1、软骨支架2和肌腱支架3的所占区域比例不同。上述方案中，通过控制各个支架层中的骨支架1、软骨支架2和肌腱支架3所占区域的位置和/或比例，使得由各个支架层叠加得到的工程支架具有仿生特性，可以根据实际组织中骨支架1、软骨支架2以及肌腱支架3的位置和/或比例进行构建，使其具有较为正常的组织型态，而非简单地平齐结构，更加符合人体生理结构。其次，由于有部分层的骨支架1、软骨支架2和肌腱支架3的所占区域比例不同，必然导致某层中的骨支架1与相邻的软骨支架2部分抵接，同理软骨支架2与肌腱支架3也会出现相同的情况，使得骨支架1、软骨支架2以及肌腱支架3除了横向的连接外，还有纵向的连接，进而加强了骨支架1、软骨支架2以及肌腱支架3之间的联系，提高了整个三相组织工程支架的稳固度。
在其中一种实施例中，各个支架层的高度相等，且高度为100-1000μm，优选为300μm。
在其中一种实施例中，每层的骨支架1、软骨支架2以及肌腱支架3通过缝线缝制为一体。应理解除了上述方案外，还可以是每层的骨支架1、软骨支架2以及肌腱支架3为一体结构，即每层结构都是整体的结构，为三相薄片结构(包括骨区域、软骨区域以及肌腱区域)，无需通过缝线缝制为一体。
在其中一种实施例中，每层的骨支架1、软骨支架2以及肌腱支架3的上下表面均涂设有生长因子涂层。本申请通过在骨支架1、软骨支架2以及肌腱支架3上涂有生长因子涂层，使得整个支架结构能更好地植入到人的身体里面。
在其中一种实施例中，所述组织工程支架为长方体结构。
在其中一种实施例中，所述支架层的长宽相同。应理解此处所指的长宽相同是指最长支架层的长度不大于等于最短的支架层的110％，最宽支架层的宽度不大于等于最窄的支架层的110％。优选为支架层的长宽完全相同。
在其中一种实施例中，支架层中的骨支架的所占位置比例沿纵向增大，支架层中的肌腱支架的所占比例沿纵向减少。
在其中一种实施例中，支架层中的骨支架的所占位置比例沿纵向减少，支架层中的肌腱支架的所占比例沿纵向增大。
需要说明的是，我方根据人体组织的生理特性，将骨支架的比例逐渐沿纵向增大或者减少，使得各层中骨支架与软骨支架的交接处形成一条偏向一侧的曲线；同时将肌腱支架的比例逐渐沿纵向减少或者增大，使得各层中肌腱支架与软骨支架的交接处形成一条偏向同侧的曲线，如图1所示。
与之前设计的三相支架不同，该三相支架的仿生性是由于把骨腱界面组织切成300μm片状，每一层包括骨、软骨和肌腱区域，然后每层组织分别进行区域化成骨、成软骨、成肌腱生长因子涂层改性，再将各个支架层通过缝线缝制为一体，组成仿生学三相组织工程支架。
本项目拟改变切割方向，将正常骨腱界面组织块沿着力学牵拉方向(即由肌腱向骨方向)进行切割，获取骨腱界面书页支架，经去细胞处理，制备去细胞骨腱界面支架。这种方法不但有利于加速骨腱界面组织去细胞，保留组织原有形态结构，避免胞外基质成份丢失，特别是生物活性成份的丢失；而且还能保障去细胞支架具有优良的牵拉力学性能；从而为骨腱界面损伤修复提供了一种形态结构与力学性能双重仿生的组织工程支架。
2.1、骨腱界面组织脱钙：骨腱界面组织置于广口瓶中，有机酸脱钙液完全浸泡样本，37℃，每周取出样本，更换新脱钙液，直至完成脱钙。用物理检测方法判定是否脱钙完全，当骨腱界面组织块外观趋于透明，易弯曲，用1mL注射器针头可轻松插入样本，表明脱钙已完全。
2.2、多层组织薄片技术制备支架：将完全脱钙的骨腱界面组织，用5％NaHCO3漂洗3次，每次5min，PBS液漂洗3次，每次5min。设置冰冻温度－22℃。将组织块切割成长方体，将组织块平放在冰冻切片机组织支承器上，滴加少量OCT冰冻切片包埋剂，并将骨片压平，滴加OCT包埋剂将组织块完全包埋，迅速将样本置入冰冻切片机冰冻固定。将组织支承器固定在切片机持承器上，样本长轴延长线与刀片垂直。将切片厚度设置为100μm，按微调按钮将标本调整到接近刀片的位置，缓慢顺时针方向旋转手动旋钮，听到“嘀”的一声后立即逆时针旋转旋钮至原始位置，如此再反复进行2次，可获得300μm骨腱界面组织工程支架。支架每页厚度300μm，不少于10页。将切好的组织工程支架置于去离子水中漂洗3次，每次5min，去除OCT包埋剂。
2.3、骨腱界面组织去细胞处理：样本以4℃PBS冲洗3次，每次10min，滤纸吸除样本表面水分；将样本用纱布包裹，置入液氮冰冻，10min，取出后立即行37℃水浴，10min，反复交替3个循环；冻融循环后的支架置于含2％的十二烷基硫酸钠(SDS)溶液中，置于摇床上，振荡4h，37℃；样本取出后PBS振荡漂洗，12h，4℃；将样本置于0.1％TritonX-100-1.5MKCL溶液中，12小时，4℃；将样本置于10mMTris漂洗3h，PBS漂洗，3h，4℃；标本置于0.25％胰蛋白酶,24h，PBS漂洗24h,37℃；标本置于核酸酶液(含DNA酶deoxyribonuclease I，500U/mL，RNA酶ribonuclease A，1mg/mL)，12h，37℃；样本取出后PBS漂洗24h，样本放-80℃冰箱保存，最终得到去细胞的骨腱界面组织即支架层。
2.4、在其中一种实施例中，生长因子涂层可以由生长因子、活性酶、小分子药物和无机活性材料等材料或其组合制备得到。在一些实施例中，骨类的生长因子涂层由2型骨形态发生蛋白(Bone morphogenetic protein-2，BMP-2)制备得到，软骨的生长因子涂层由β3型转化生长因子(Transforming growth factor-β3，TGF-β3)制备得到，肌腱的生长因子涂层由7型生长分化因子(Growth differentiation factor-7，GDF-7)制备得到。
为了测试本申请制备得到的三相组织结构是否比较符合人体生理需要，具有更强的抗牵引力，申请人还将3种三相组织结构植入人体一段时间进行比较，如图4所示，对照组为不植入三相组织结构的空白组，单纯支架组即为不具有仿生形态，平齐的三相组织结构，而仿生支架组为具有仿生形态的三相组织结构(即本申请制备得到的三相组织结构)。从图4的CT扫描图中，可以看出仿生支架组中其横截面可见骨体积明显增加，证明有大量新生骨生成，具有更加良好的效果。从图5和图6可以看出，植入后的仿生学支架经过一段时间生长后具有比较高的骨密度以及骨小梁厚度，说明其骨质比较紧密。同时，申请人也对三种组织结构进行了组织学H&E染色显示实验：如图7所示，术后8周和16周中仿生三相组织结构具有再生纤维软骨层连接新骨和残余髌腱。仿生学三相组织工程支架组有较多的编织骨和较为致密的纤维软骨连接。
具体染色显示实验的步骤为：
脱蜡及湿化：二甲苯(I)15min；二甲苯(II)15min；无水乙醇、90％酒精、80％酒精、70％酒精、30％酒精、自来水分别浸没2min。
b.核染：苏木素染色5min，自来水冲洗5min。
c.浆染：伊红染色30s，增色液冲洗30s，显微镜观察控制染色效果，并对时间做出适当调整。
d.脱水、透明：快速通过70％、80％、90％酒精、无水乙醇脱水各1min；二甲苯(I)，二甲苯(II)透明各2min；
e.封片：DPX封固剂封片。
实施例2
与实施例1不同的是，本实施例中，如图8-9所示，每层(每支架层)的骨支架、软骨支架和肌腱支架为一体成型结构，每层的软骨支架以及肌腱支架都为沿纵向分层结构。在其中一种实施例中，如图10-11所示，每层的部分骨支架为沿纵向分层结构。
应理解，在上述方案中，通过将软骨支架以及肌腱支架沿纵向分层，让骨支架依旧部分连接，一体成型的结构。使得支架层形成类似于“页片”型的结构(即骨支架为柄部，而软骨与肌腱为页片的统一结构)，使其更好用于手术植入，而且支架存在间隙方便细胞进入到支架内部生长，大大提高了愈合率，加之，由于支架层分页所以去细胞处理时，相关溶剂更容易进入到支架层内部进行去细胞处理，避免细胞外的基质成分流失。其中，如图10-11所示，让每层的部分骨支架纵向分层，使得细胞不仅可以进入到软骨支架以及肌腱支架中生长，亦能进入到骨支架中进行生长。应理解除了如图10-11中所示结构，每层的与软骨支架一侧相邻的部分骨支架纵向分层外，还能是远离软骨支架一侧的部分骨支架纵向分层。
应理解除了上述方案外，以下的结构亦是可行的：每层(每支架层)的骨支架、软骨支架以及肌腱支架为一体成型结构，而每层的软骨支架以及骨支架都为沿纵向分层结构。在其中一种实施例中，每层的部分肌腱支架为沿纵向分层结构。
上述支架层的制备方法为：
成年(18月)比格犬安乐死后，收集冈下肌肌腱止点骨腱界面组织，修整为30mm×10mm×6mm大小，经1％双抗PBS液冲洗去除骨髓及血液，10％EDTA缓冲液脱钙15天，PBS液冲洗后冷冻在OCT包埋剂中。为了减少对组织结构和力学性能的影响，基于前期建立的“书页组织薄片切割技术”，使用恒冷切片机沿骨腱界面应力方向进行250μm厚切片，获得具有形态结构和力学性能仿生的“书页状”骨腱界面组织(即将从冈下肌肌腱得到的肌腱-软骨-骨的三相组织薄片进行切割，使得肌腱以及软骨都分层，而骨区域部分或全部聚集在一起，大致如图8-11所示)。应理解骨腱界面组织除了可以从犬类获取外，从其它动物中获取亦可。
1.2“书页状”骨腱界面组织去细胞处理
“书页状”骨腱界面组织经1％双抗PBS液漂洗去除OCT包埋剂后，置入0.1％(w/v)SDS+0.1％(v/v)TritonX-100低渗透溶液中，4℃环境下缓慢摇晃24h，1％双抗PBS液漂洗12h后，核酶溶液(500U/mL DNase Type I+1mg/mL RNase)处理去除DNA及RNA，1％双抗PBS液漂洗12h后，冷冻干燥和气体消毒，制备出去细胞骨腱界面书页支架(即每层支架层)。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种仿生学三相组织工程支架，其特征在于，包括多个支架层，支架层沿纵向叠加，所述支架层包括沿横向依次分布的骨支架、软骨支架和肌腱支架，相邻层的骨支架至少部分相互抵接，相邻层的软骨支架至少部分相互抵接，相邻层的肌腱支架至少部分相互抵接，其中至少两层支架层中的骨支架、软骨支架和肌腱支架的所占区域位置比例不同。
2.根据权利要求1所述的一种仿生学三相组织工程支架，其特征在于，每层的骨支架、软骨支架以及肌腱支架为一体结构。
3.根据权利要求2所述的一种仿生学三相组织工程支架，其特征在于，每层的软骨支架以及肌腱支架都为沿纵向分层结构，或者每层的骨支架以及软骨支架都为沿纵向分层结构。
4.根据权利要求3所述的一种仿生学三相组织工程支架，其特征在于，每层的软骨支架以及肌腱支架都为沿纵向分层结构，每层的部分骨支架沿纵向分层；或者
每层的骨支架以及软骨支架都为沿纵向分层结构，每层的部分肌腱支架沿纵向分层。
5.根据权利要求1所述的一种仿生学三相组织工程支架，其特征在于，每层的骨支架、软骨支架以及肌腱支架的上下表面均设有生长因子涂层。
6.根据权利要求1所述的一种仿生学三相组织工程支架，其特征在于，所述支架层的长宽相同。
7.根据权利要求6所述的一种仿生学三相组织工程支架，其特征在于，所述组织工程支架为长方体结构。
8.根据权利要求1所述的一种仿生学三相组织工程支架，其特征在于，各层支架层中的骨支架、软骨支架和肌腱支架的所占区域比例不同。
9.根据权利要求1所述的一种仿生学三相组织工程支架，其特征在于，至少一层支架层中的骨支架与邻层的软骨支架部分或全部抵接；和/或
至少一层支架层中的肌腱支架与邻层的软骨支架部分或全部抵接。
10.根据权利要求1所述的一种仿生学三相组织工程支架，其特征在于，支架层中的骨支架的所占位置比例沿纵向增大，支架层中的肌腱支架的所占比例沿纵向减少；或者
支架层中的骨支架的所占位置比例沿纵向减少，支架层中的肌腱支架的所占比例沿纵向增大。
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