CN1108522A

CN1108522A - 增效生物活性皮肤润湿剂

Info

Publication number: CN1108522A
Application number: CN94103016.4A
Authority: CN
Inventors: 奥斯·沙基尔·穆斯塔法·萨利姆
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1992-09-04
Filing date: 1994-03-16
Publication date: 1995-09-20
Also published as: WO1994005255A1; GB9218715D0; AU4974393A

Abstract

本发明涉及增效组合物及其在制剂中的应用，还涉及用于保护和改善皮肤状况的治疗方法。所述组合物包括甲磺酰甲烷和生理上可接受的，有机的，体内疏基释放剂。

Description

本发明涉及皮肤状况的改善，更具体地说是涉及增效的生物活性润湿剂。

暴露于阳光、空气污染物及环境刺激物是致使皮肤干燥并损害其活力的关键因素。虽然最终结果是从皮肤中失去水和油，但造成这些影响的机制是非常复杂的。虽然在化妆品市场上有大量产品据称有改善皮肤状况的作用，但这种作用通常只包括一个物理屏障，旨在试图控制皮肤中的水平衡。

关键是应注意到这些已知产品没有一种能杀灭皮肤损害的媒体，这些媒体代表最终的共同的路径，象阳光、环境刺激物及空气污染物这类因素均通过该路径干燥和刺激皮肤。现在有证据表明这些媒体是源自氧（oxygen-derived）的自由基，这些自由基是产生组织损伤、延迟维持其活力的生理化学过程并导致其过早老化的细胞毒剂。本发明旨在通过提供一种防止组织损伤并促进其愈合的增效组合物（synergistic composition）而直接着眼于这些组织，当将所述组合物应用于皮肤时，能改善其状况、维护其肌理和活力，因而，提供了一个理想的润湿效果。

本发明提供一种增效组合物，该组合物包括甲磺酰基甲烷（methyl sulphonyl methane）和生理上可接受的有机的体内疏基释放剂，例如半胱氨酸。其它优选的疏基释放剂包括半胱胺、胱氨酸、二甲亚砜、蛋氨酸，其中羧基已被酯化，优选被具有1至6个碳原子的低级烷基例如甲基酯化，S-甲基取代的蛋氨酸的三级锍衍生物，例如溴化，碘化或氯化蛋氨酸-S-甲基锍。

应注意到上述化合物中至少有一些具有一个或多个光活性中心，具体讲，在氨基酸的情况，光活性中心在氨基和羧基取代的碳上。因此为避免产生疑问，可发现本发明既包括独立的异构体，例如D-和L-异构体，又包括对映体，当出现两个或多个光活性中心时，还包括非对映体以及包括外消旋DL混合物的异构体混合物。

已发现将本发明组合物应用于皮肤时，可令人惊讶地在多方面改善皮肤状况，这包括防止刺激，维持肌理和活力及润湿作用。还注意到所述组合物具粘附皮肤的优点，因此处长了接触并增进治疗的深入。而且所述组合物的活性成分以协同形式相互作用，组合物中各成分作用总和小于组合物本身的作用。

而且所述组合物还包括血管舒张剂，例如薄荷醇以进一步提高组合物在皮肤中的有效性。

而且已注意到，通过加入维生素A和E也可进一步增进疗效。

另一方面，本发明提供一种与生理上可接受的载体紧密混合的本发明组合物，以用于改善皮肤状况。

另一方面，本发明提供一种局部制剂，它包括与药学上可接受的赋形剂紧密混合的本发明组合物。所述赋形剂应该是″可接受的″，是指对于被处理的受试者的皮肤一般是无害的，并可与制剂的其它成分配伍的。应该理解的是某些个体的皮肤比一般人更敏感，在这种特殊情况下，可能需要改换常用赋形剂。

合适的赋形剂是本领域公知的，例如可见于权威著作the British Pharmacopoeia和the British National Formulary，包括软膏基体和乳膏基体以及洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂及浴油。软膏剂和乳膏剂可包含油质吸收胶质粘土，增稠剂例如西黄著树胶或海藻酸钠和其它药学上可接受的辅助成分例如润湿剂、防腐剂、缓冲剂和可用于这类制剂中的抗氧化剂。

由于乳膏剂能被大多数使用者所接受，通常是优选的，特别适宜的基底是使用聚乙二醇单鲸蜡基醚的那种基底，包括例如在刚煮沸并冷却的净化水中30%w/v聚乙二醇单鲸蜡基醚乳化软膏（30%w/v聚乙二醇单鲸蜡基醚乳化蜡，20%w/v液体石蜡，50%w/v白色软石蜡）以及例如0.1w/v氯甲酚或0.08%w/v尼泊金丙酯、0.15%w/v尼泊金甲酯和1.5w/v苯甲醇。

一般，本发明的局部制剂至少包含各为0.5%w/w的甲磺酰甲烷和半胱氨酸，优选从1至20%w/w，最优选2至10%w/w.

另外，本发明组合物（任选地与其它活性成分和/或合适的赋形剂配合）可口服给药或肠道外给药，特别是经肌肉内注射给药。

对于口服给药，本发明组合物及任何伴随物质可为水或糖浆剂、胶囊剂、袋剂、丸剂或片剂形式的顿服剂，水性或油性溶液或悬浮液或糖浆状悬浮液如任选地包含悬浮剂的悬浮液，或可为水包油型或油包水型乳剂。在希望或需要时，在制剂中可包括调味剂、甜味剂、防腐剂、增稠剂或乳化剂。片剂可包括本发明组合物及任何伴随物质，它们以粉末或颗粒状任选地与粘合剂，润滑剂、惰性稀释剂或表面活性或分散剂混合。

对于肠道外给药，本发明组合物和任何伴随物质可以水性或油质赋形剂中的无菌溶液或悬浮液形式来提供，也可含防腐剂和用于使所述溶液或悬浮液与指定的受者血液等渗的物质。这些制剂可以方便地以单剂或多剂的密封容器中的形式来提供。

对于以液体形式口服给药或经肠道外给药，本发明活性成分优选为溶液或悬浮剂或乳剂形式，在单位多剂形式中浓度为0.5至15%w/v，更优选2至5%w/v。当为单位剂型时，每单位剂量优选包含各为50至500mg的甲磺酰甲烷（methyl sulphonyl methane）和半胱氨酸。该剂量可以每天一次或多次给药，优选间隔2至8小时给药，最优选每隔6小时给药。

本发明组合物的优点是以缓释或是持继释放赋形剂给药，多种合适的这类赋形剂是本领域公知的。

当本发明组合物用于处理皮肤时，通常一天至少局部施用一次，优选一天2或3次。将制剂涂覆于待处理表面并轻揉几分钟。如果要修复由于暴露于环境因素而导致的皮肤损害，建议使晚间涂层保持过夜。不必为了涂覆新的涂层而洗去原有的涂层，但如果希望这样，只用温水就可洗去。

虽然，不限制本发明的范围，据信其有益作用后面的作用机制是清除细胞毒性的源自氧的自由基（这些自由基与组织损伤有关，并延迟治愈或修复）;通过维持组织完整性从而增强其抵抗有害因素的能力的细胞防御;以及增进对已损伤的组织的愈合和修复能力的生物合成。

通过下面描述的实施例可进一步认识本发明的特征和优点。

实施例1：用于处理皮肤的乳膏剂的制备

A、甲磺酰甲烷 2g

半胱氨酸盐酸盐 2g

聚乙二醇单鲸蜡基醚加至100g

‘A’B.P.

B、甲磺酰甲烷 2g

半胱氨酸盐酸盐 2g

薄荷醇晶体 1g

聚乙二醇单鲸蜡基醚‘A’B.P.加至100g

C、甲磺酰甲烷 2g

半胱氨酸盐酸盐 2g

维生素A B.P.（视黄醇） 100，000单位

维生素E B.P.（醋酸维生素E） 1g

薄荷醇晶体 1g

聚乙二醇单鲸蜡基醚‘A’B.P.加至100g

该制剂在25℃温度下制备。在玻璃或不锈钢容器中将甲磺酰甲烷和半胱氨酸各两克充分混合，加入适量聚乙二醇单鲸蜡基醚‘A’并混合10分钟，然后放置30分钟如上所示加入维生素，接着加入1g磨细的薄荷醇，将整个组合物混合10分钟，然后放置30分钟。将制剂放置在一个气密暗色不透明的玻璃容器中并在不超过26℃温度下贮存。制备之后所得制剂至少在12小时后方可使用，并不应长期暴露于空气中或阳光直接照射下。

实施例2：局部乳膏剂的使用

实施例1中所述的乳膏剂可每天使用1至3次，这取决于该施用是用于保护还是治疗目的。为防止皮肤受到有害环境物质的损害，维护其肌理并防止干燥，一般来讲推荐每天在暴露之前涂用一次。将任意量的乳膏剂涂覆在皮肤上，例如脸，手和胳膊上，轻揉几分钟。为治疗目的，治疗刺激所致的皮肤损害（表现为粗糙、脱落、龟裂，并伴有不同程度的红斑和瘙痒）需使用第二次并优选在晚上使用并保留过夜。不必洗去先有的涂层就可再涂覆，也可使用温水或任何常用的皂类将先有涂层洗去再重新涂覆。

治疗可进行几天或几周，这取决于具体情况，特别是个体皮肤现状和需求。

实施例3：组合物详细评估

A、在20只性别随机分配，重220至290g的Sprague-Dawleg大鼠的组中，研究甲磺酰甲烷和半胱氨酸对胃粘膜的急性损伤。用双重蒸馏水配制半胱氨酸或甲磺酰甲烷的溶液。将所有药物在轻度乙醚麻醉下用6FG饲管通过orogastric滴注法而管饲入胃。使动物禁食24小时，然后向胃中注入1ml半胱氨酸和/或甲磺酰甲烷或双重蒸馏水。一小时后，管饲1ml40%乙醇或双重蒸馏水。二小时后用过量乙醚杀死动物，收集其胃酸分泌物，通过用0.1M NaoH滴定至PH7分析H⁺排出量挑出其胃检查乙醇诱发急性胃粘膜损伤的程度（mm²表面积表示为平均值±标准偏差，SEM;对每组表示方法相同）观察到下列结果：

实验组 %显示损伤的损伤面积

(n=20) mm²

动物的发生率 (平均值±SEM)

蒸馏水+蒸馏水 0% 0

蒸馏水+乙醇 100% 40±1.2

0.5% MSM+乙醇 80% 31.7±1.4

1% MSM+乙醇 70% 25.1±0.9

5% MSM+乙醇 60% 18.3±1.1

10% MSM+乙醇 60% 17.9±1.5

20% MSM+乙醇 60% 19.1±1.2

0.5% 半胱氨酸+乙醇 90% 32.3±1.6

1% 半胱氨酸+乙醇 70% 25.1±1.1

5% 半胱氨酸+乙醇 50% 16.2±0.8

10% 半胱氨酸+乙醇 50% 16.1±0.9

20% 半胱氨酸+乙醇 50% 15.9±1.2

0.5% MSM+0.5%半胱氨酸+乙醇 50% 12.3±1.4

1% MSM+1%半胱氨酸+乙醇 25% 3.2±0.4

5% MSM+5%半胱氨酸+乙醇 0% 0

10% MSM+10%半胱氨酸+乙醇 0% 0

20% MSM+20%半胱氨酸+乙醇 0% 0

MSM：甲磺酰甲烷

乙醇破坏胃粘膜屏障，导致氢离子反扩散和凝固性坏死。乙醇诱发的急性胃粘膜损伤已被证明是以源自氧的自由基为媒介的。对这种损伤的预防取决于半胱氨酸和甲磺酰甲烷的用量。而且，将这些药剂一同给药对组织损伤的预防具有增效作用。这些作用对胃酸分泌物无影响。

因此可以认为半胱氨酸和甲磺酰甲烷均对组织损伤具有细胞保护活性，这当然也适用于皮肤组织，而且在这方面它们协同地相互作用。据信这种作用的机制是清除引发组织损伤的源自氧的自由基。

B、然后考查甲磺酰甲烷和/或半胱氨酸影响乙醇诱发的急性胃粘膜损伤治愈速度的能力。使20只性别随机分配，重190至243g的Sprague-Dawley大鼠的组禁食24小时，然后在乙醚麻醉下用6FG饲管通过orogastric滴注法将1ml40%乙醇或双重蒸馏水管饲入胃中。在1小时、24小时、48小时后，类似地给动物管饲1ml双重蒸馏水或半胱氨酸和/或甲磺酰甲烷用双重蒸馏水制成的溶液。在第二次及第三次滴注之后六小时，均用过量乙醚杀死每组动物，收集其胃酸分泌物，分析上述的H⁺排出量，挑出其胃部，并进行检查以评价其胃粘膜的完整性并确定有否损伤。观察到以下结果：

实验组 % 显示损伤的动物的发生率

(n=20)

第二次给药后第三次给药后

蒸馏水+蒸馏水 0% 0%

乙醇+蒸馏水 100% 80%

乙醇+0.5% MSM 80% 60%

乙醇+1% MSM 60% 50%

乙醇+5% MSM 50% 50%

乙醇+10% MSM 50% 50%

乙醇+20% MSM 50% 50%

乙醇+0.5% 半胱氨酸 90% 80%

乙醇+1% 半胱氨酸 80% 70%

乙醇+5% 半胱氨酸 60% 60%

乙醇+10% 半胱氨酸 60% 60%

乙醇+20% 半胱氨酸 60% 60%

乙醇+0.5% MSM+0.5%半胱氨酸 60% 30%

乙醇+1% MSM+1%半胱氨酸 30% 10%

乙醇+5% MSM+5%半胱氨酸 0% 0%

乙醇+10% MSM+10%半胱氨酸 0% 0%

乙醇+20% MSM+20%半胱氨酸 0% 0%

MSM：甲磺酰甲烷

使用甲磺酰甲烷和/或半胱氨酸并不显著影响胃酸分泌。因此，这些药剂的作用不依赖于酸的排出量且也不是以其为媒介。结果表明，在此情况下，半胱氨酸和甲磺酰甲烷均促进急性粘膜损伤的愈合并协同地相互作用。由于未发现对酸分泌状况的影响，可认为促进愈合是通过细胞水平的作用机制来达到的，例如除了清除通过直接损害组织而破坏愈合的源自氧的自由基外还有生物合成和硫给予。不管是胃部还是皮肤组织，这些结论都适用。

基于这两组试验，可以证明半胱氨酸和甲磺酰甲烷可保护组织免受损伤（细胞保护作用）并促进已发生损伤的愈合，这些有益的作用通过将它们一同配合使用而被增强。而且，看来这两种药物各自的浓度均为约2%时是最佳剂量。

实施例4：临床试验

在20名妇女的组中进行预期的随机对照双盲试验。对照组接受聚乙二醇单鲸蜡基醚‘A’。随机性通过抽取密封信封而达到。所有使用的制剂的制备细节见实施例1。处理代号仅在试验结束后才打开。

A.在热天气一经暴露于户外脸部就快速变干的妇女，已在使用市场上一种润湿剂，令其将其常用乳膏剂停用3天，然后根据她们的随机代号对她们进行处理。这种处理是每天在暴露于户外之前在脸部涂用一次。一周处理后得到下列结果，以感到避免皮肤干燥和优于原用乳膏剂的有益效果的妇女的百分数来表示。

处理组 n=20 %完全满意并 %感到处理优于其原

(年龄范围,平均) 无皮肤干燥来使用的润湿剂

聚乙二醇单鲸蜡基醚'A' 5% 5%

(21-32岁,27)

薄荷醇 1g

聚乙二醇单鲸蜡基醚'A' 10% 10%

加至 100g

(20-28岁,23)

维生素 A 100000 单位

维生素 E 1g

薄荷醇 1g

聚乙二醇单鲸蜡基醚'A' 20% 20%

加至 100g

(19-34岁,25)

半胱氨酸 2g

薄荷醇 1g

聚乙二醇单鲸蜡基醚'A' 30% 30%

加至 100g

(20-33岁,26)

甲磺酰甲烷 2g

薄荷醇 1g

聚乙二醇单鲸蜡基醚'A' 30% 30%

加至 100g

(19-36岁,27)

甲磺酰甲烷 2g

半胱氨酸 2g

薄荷醇 1g

聚乙二醇单鲸蜡基醚'A' 80% 80%

加至 100g

(21-34岁,28)

半胱氨酸 2g

甲磺酰甲烷 2g

维生素 A 100000 单位

维生素 E 1g

薄荷醇 1g

聚乙二醇单鲸蜡基醚'A'

加至 100g 100% 100%

(19-36岁,29)

结果证明半胱氨酸和甲磺酰甲烷协同地相互作用，防止皮肤干燥并维持其柔软和湿润。该作用在加入维生素A和E后又以协同方式被进一步增强了。未出现任何皮肤过敏或副作用。

B.实施例1.C制剂对暴露于户外环境所引起的面部皮肤刺激的保护作用的试验在那些抱怨有此症状，表现为干燥、红斑和瘙痒但并未对此使用任何润湿剂的妇女（处理组年龄20至41岁，平均29岁;对照组年龄22至36岁，平均25岁）中进行。每于涂覆处理一次，一周后18名妇女（90%）完全免遭上述刺激并维持正常和湿润的面部皮肤肌理，在对照组中只有一名妇女（5%）碰到该效果。无任何皮肤副作用及过敏。

C.对实施例1.C所述制剂对于治疗面部皮肤由于环境刺激所引起的瘙痒、红斑、粗糙和脱落的疗效进行研究。给抱怨该症状的妇女晚间涂用一次并保留过夜，并在第二天早晨露于户外环境之前再涂用一次，治疗10天。治疗组年龄是27至43岁（平均30岁），对照组年龄29至41岁（平均32岁）。在所有（100%）主动治疗的病例中，上述症状全部被控制，恢复正常皮肤外观，并感觉柔软光滑。在对照组，只有二名妇女（10%）有相似结果。在主动治疗组无任何成员产生副作用或任何形式的过敏反应。而且该治疗具有很好的耐受性。

实施例5：急性毒性研究

在10名年龄为20至43岁的健康男性志愿者组中，将5g实施例1.C制剂涂于脸、颈和肩部，早晚各一次或每隔八小时一次。处理持续10天，将其涂覆在脸、颈和肩部的皮肤上，轻揉几分钟，然后至少3小时后方可用温水洗去。

在10天的研究中，每于进行一次体检。同样，每天进行常规血液学和生物化学试验（包括肝和泌尿功能试验、血糖、血浆淀粉酶和血液气体分析）及尿检。每隔一天作一次带有监测心肌酶水平的心电图。

所有治疗方法均具有很好的耐受性，无任何明显过敏或副作用。而且，所用的处理未导致任何毒性。因此，可以得出结论：实施例1.C的制剂（以及其它在同一实施例中所述的制剂）在推荐剂量范围内对使用对人安全。

应该理解的是，虽然在本发明的增效组合物中使用相同重量的甲磺酰甲烷和疏基释放剂是有利的，但其它比例也是可以使用的。通常使用重量比为10∶1至1∶10的比例，优选5∶1至1∶5，最优选约1∶1。

Claims

1、一种增效组合物，该组合物包括甲磺酰甲烷和生理上可接受的，有机的体内疏基释放剂。

2、权利要求1所示组合物，其中所述的疏基释放剂选自半胱氨酸，半胱胺，胱氨酸，二甲亚砜，蛋氨酸，其中羧基已被酯化，和S-甲基取代的蛋氨酸的三级锍衍生物。

3、权利要求2的组合物，其中所述羧基已被具有1至6个碳原子的低级烷基酯化。

4、权利要求2的组合物，其中所述蛋氨酸衍生物包括溴化、碘化或氯化蛋氨酸-S-甲基锍。

5、按照权利要求1至4之任一项的组合物，其中所述甲磺酰甲烷和疏基释放剂的含量之比为1∶5至5∶1（重量）。

6、包括甲磺酰甲烷和生理上可接受的有机的体内疏基释放剂的组合物，在制备用于保护及润湿皮肤的制剂方面的应用。

7、包括权利要求1至5之任一项的组合物与生理上可接受的载体紧密混合的制剂，在改善皮肤善方面的应用。

8、权利要求7的局部制剂，至少包括各为0.5%w/w的甲磺酰甲烷和疏基释放剂。

9、权利要求8的制剂，包括各为1至20%w/w的甲磺酰甲烷和疏基释放剂。

10、按照权利要求7的单位剂型口服制剂，每单位剂量包含各为50至500mg的甲磺酰甲烷和疏基释放剂。

11、保护和改善皮肤状况的方法，该方法包括给予有效剂量的权利要求7的制剂。

12、权利要求11的方法，其中给皮肤涂用权利要求8的局部制剂。

13、权利要求12的方法，其中所述局部制剂每天至少涂于皮肤上两次。