CN110840842A - 一种癌症智能药物的开发方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种癌症智能药物的开发方法，属于生物医药领域，一种癌症智能药物的开发方法。本方案通过对药物的设计改造，使其在肿瘤组织中被特异性激活，从而降低其系统性毒性病拓宽其治疗窗口，利用组织特异性提高药物靶向性，从而提高有份分化药物对肿瘤细胞的诱导分化能力，或提高抗癌药物对癌细胞的毒性，且脂质体作为药物载体，具有保持药物活性、增强药物溶解度、减少对正常组织作用等优点，本技术可适用多种癌症的辅助靶向性治疗，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体为一种癌症智能药物的开发方法。
背景技术
据世界卫生组织(World Health Organization)的统计估计：癌症是91个国家70岁以前的第一或第二大死亡原因。癌症在中国的发病率和死亡率一直呈上升趋势，癌症自2010年来已经成为最主要的死亡原因，癌症死亡占我国居民全部死因的23.91％，且成为目前中国最重要的公共健康问题。近10多年来，中国的癌症发病率、死亡率年年上升，癌症发病率每年平均增长约3.9％，死亡率每年平均增长2.5％，因此恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，抗肿瘤药物的研发任重而道远。
近年来，随着医学和药学飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物，不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果，但是现有的靶向药物的靶向能力不强，药物效果还不是很好，故提出一种癌症智能药物的开发方法。
发明内容
(一)解决的技术问题
1.要解决的技术问题
针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种癌症智能药物的开发方法，具备靶向能力的优点，解决了现有的靶向药物的靶向能力不强，药物效果还不是很好的问题。
(二)技术方案
为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种癌症智能药物的开发方法，包括以下步骤：
步骤一、精密称取一定比例的二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、生物素酞化聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺、DSPE-PEG2000-iRGD、紫杉醇、卵磷脂、溶性蛋白、靶向多肽、可溶性金属盐；
步骤二、将二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、生物素酞化聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺、DSPE-PEG2000-iRGD、紫杉醇、卵磷脂用有机溶剂溶解，制成混合溶液A，待用；
步骤三、可溶性蛋白、靶向多肽、可溶性金属盐分别用水溶解，制成混合溶液B；
步骤四、将混合溶液B加入到混合溶液A中，涡旋振荡，10-15min，以频率为80-120kHz的超声波25-35min，得溶液C；
步骤五、将溶液C密闭后，在30-55℃水浴中搅拌、加热2-10h，涡旋振荡5-10min，以频率为80-120kHz的超声波10-30min后，加入靶向分子，控制靶向分子浓度为10-20mmol/L，旋转蒸发除去有机溶剂，并真空干燥处理3h；得干燥脂质膜；
步骤六、在干燥脂质膜中加入PBS缓冲液后，于60℃水浴超声清洗仪内超声至脂质溶液澄清；
步骤七、将步骤五得到的脂质溶液澄清于3-5℃的解离液在下孵育8-16h，得脂质载体，孵育结束装载抗肿瘤药物，即得癌症智能药物。
优选的，所述DSPE-PEG2000-iRGD制备方法为：按照摩尔比iRGD∶DSPE-PEG2000＝1∶1称量药品并分别溶于蒸馏水中，冰浴条件下搅拌反应24h，反应液置透析袋中，于去离子水中透析48h以除去游离的环状多肽，冷冻干燥后，于-20℃保存。
优选的，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、生物素酞化聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺、DSPE-PEG2000-iRGD、紫杉醇、卵磷脂、溶性蛋白、靶向多肽、可溶性金属盐的摩尔比为：2∶1∶2∶3∶1∶2∶4∶1∶1。
优选的，所述可溶性蛋白包括从植物组织中提取的可溶性蛋白质、从动物中提取的可溶性蛋白质、人血白蛋白、重组基因合成的人工蛋白质中的一种或多种组合物。
优选的，所述有机溶剂为氯仿、环乙烷、正乙烷或乙醇与氯仿的混合液，所述靶向多肽是由5-31个氨基酸脱水聚合成的多肽。
优选的，所述脂质载体与抗肿瘤药的摩尔比为1∶50，抗肿瘤药为疏水性药物，所述卵磷脂为二肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、二棕榈酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DSPC)中的一种。
优选的，所述抗肿瘤药为蒽环霉类药物为阿霉素、柔红霉素、全反式维甲酸、吡柔比星、表阿霉素和阿克拉霉素及其药用衍生物中的任意一种或几种。
优选的，所述解离液包括30-60mMpH8.0Tris-HCl、120-160mMNaCl和6.0-10.0M的尿素。
优选的，所述靶向分子选用肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、双功能肽R13或叶酸的一种。
优选的，所述iRGD为序列为CRGDKGPDC的环状多肽，所述DSPE-PEG2000为聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种癌症智能药物的开发方法，具备以下有益效果：
(1)本方案通过对药物的设计改造，使其在肿瘤组织中被特异性激活，从而降低其系统性毒性病拓宽其治疗窗口，利用组织特异性提高药物靶向性，从而提高有份分化药物对肿瘤细胞的诱导分化能力，或提高抗癌药物对癌细胞的毒性，且脂质体作为药物载体，具有保持药物活性、增强药物溶解度、减少对正常组织作用等优点，本技术可适用多种癌症的辅助靶向性治疗，具有广阔的应用前景。
(2)本方案的药物很容易穿透生物膜等生理组织屏障的能力，特别是它表面有很多活性基团，如氨基、羧基、羟基等，易与肿瘤特异性靶向多肽、细胞穿膜肽等小分子偶联，使其具有协同靶向作用，它能高效率和有针对性的输送抗癌药物进入肿瘤组织中，使药物定点和控制释放，并被肿瘤细胞吞噬，使得药物在靶向运输方面具有应用价值，且药物制备简单，成本低，易于推广使用。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
一种癌症智能药物的开发方法，包括以下步骤：
步骤一、精密称取一定比例的二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、生物素酞化聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺、DSPE-PEG2000-iRGD、紫杉醇、卵磷脂、溶性蛋白、靶向多肽、可溶性金属盐；
步骤二、将二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、生物素酞化聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺、DSPE-PEG2000-iRGD、紫杉醇、卵磷脂用有机溶剂溶解，制成混合溶液A，待用；
步骤三、可溶性蛋白、靶向多肽、可溶性金属盐分别用水溶解，制成混合溶液B；
步骤四、将混合溶液B加入到混合溶液A中，涡旋振荡，10min，以频率为80kHz的超声波25min，得溶液C；
步骤五、将溶液C密闭后，在30℃水浴中搅拌、加热2h，涡旋振荡5-10min，以频率为80kHz的超声波10min后，加入靶向分子，控制靶向分子浓度为10mmol/L，旋转蒸发除去有机溶剂，并真空干燥处理3h；得干燥脂质膜；
步骤六、在干燥脂质膜中加入PBS缓冲液后，于60℃水浴超声清洗仪内超声至脂质溶液澄清；
步骤七、将步骤五得到的脂质溶液澄清于3℃的解离液在下孵育8h，得脂质载体，孵育结束装载抗肿瘤药物，即得癌症智能药物。
进一步的，DSPE-PEG2000-iRGD制备方法为：按照摩尔比iRGD∶DSPE-PEG2000＝1∶1称量药品并分别溶于蒸馏水中，冰浴条件下搅拌反应24h，反应液置透析袋中，于去离子水中透析48h以除去游离的环状多肽，冷冻干燥后，于-20℃保存。
进一步的，二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、生物素酞化聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺、DSPE-PEG2000-iRGD、紫杉醇、卵磷脂、溶性蛋白、靶向多肽、可溶性金属盐的摩尔比为：2∶1∶2∶3∶1∶2∶4∶1∶1。
进一步的，可溶性蛋白包括从植物组织中提取的可溶性蛋白质、从动物中提取的可溶性蛋白质、人血白蛋白、重组基因合成的人工蛋白质中的一种或多种组合物。
进一步的，有机溶剂为氯仿、环乙烷、正乙烷或乙醇与氯仿的混合液，靶向多肽是由5-31个氨基酸脱水聚合成的多肽。
进一步的，脂质载体与抗肿瘤药的摩尔比为1∶50，抗肿瘤药为疏水性药物，卵磷脂为二肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、二棕榈酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DSPC)中的一种。
进一步的，抗肿瘤药为蒽环霉类药物为阿霉素、柔红霉素、全反式维甲酸、吡柔比星、表阿霉素和阿克拉霉素及其药用衍生物中的任意一种或几种。
进一步的，解离液包括30-60mMpH8.0Tris-HCl、120-160mMNaCl和6.0-10.0M的尿素。
进一步的，靶向分子选用肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、双功能肽R13或叶酸的一种。
进一步的，iRGD为序列为CRGDKGPDC的环状多肽，DSPE-PEG2000为聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺。
实施例二：
一种癌症智能药物的开发方法，包括以下步骤：
步骤一、精密称取一定比例的二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、生物素酞化聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺、DSPE-PEG2000-iRGD、紫杉醇、卵磷脂、溶性蛋白、靶向多肽、可溶性金属盐；
步骤二、将二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、生物素酞化聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺、DSPE-PEG2000-iRGD、紫杉醇、卵磷脂用有机溶剂溶解，制成混合溶液A，待用；
步骤三、可溶性蛋白、靶向多肽、可溶性金属盐分别用水溶解，制成混合溶液B；
步骤四、将混合溶液B加入到混合溶液A中，涡旋振荡，12.5min，以频率为100kHz的超声波30min，得溶液C；
步骤五、将溶液C密闭后，在43℃水浴中搅拌、加热6h，涡旋振荡7.5min，以频率为100kHz的超声波20min后，加入靶向分子，控制靶向分子浓度为15mmol/L，旋转蒸发除去有机溶剂，并真空干燥处理3h；得干燥脂质膜；
步骤六、在干燥脂质膜中加入PBS缓冲液后，于60℃水浴超声清洗仪内超声至脂质溶液澄清；
步骤七、将步骤五得到的脂质溶液澄清于4℃的解离液在下孵育12h，得脂质载体，孵育结束装载抗肿瘤药物，即得癌症智能药物。
进一步的，DSPE-PEG2000-iRGD制备方法为：按照摩尔比iRGD∶DSPE-PEG2000＝1∶1称量药品并分别溶于蒸馏水中，冰浴条件下搅拌反应24h，反应液置透析袋中，于去离子水中透析48h以除去游离的环状多肽，冷冻干燥后，于-20℃保存。
进一步的，二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、生物素酞化聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺、DSPE-PEG2000-iRGD、紫杉醇、卵磷脂、溶性蛋白、靶向多肽、可溶性金属盐的摩尔比为：2∶1∶2∶3∶1∶2∶4∶1∶1。
进一步的，可溶性蛋白包括从植物组织中提取的可溶性蛋白质、从动物中提取的可溶性蛋白质、人血白蛋白、重组基因合成的人工蛋白质中的一种或多种组合物。
进一步的，有机溶剂为氯仿、环乙烷、正乙烷或乙醇与氯仿的混合液，靶向多肽是由5-31个氨基酸脱水聚合成的多肽。
进一步的，脂质载体与抗肿瘤药的摩尔比为1∶50，抗肿瘤药为疏水性药物，卵磷脂为二肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、二棕榈酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DSPC)中的一种。
进一步的，抗肿瘤药为蒽环霉类药物为阿霉素、柔红霉素、全反式维甲酸、吡柔比星、表阿霉素和阿克拉霉素及其药用衍生物中的任意一种或几种。
进一步的，解离液包括30-60mMpH8.0Tris-HCl、120-160mMNaCl和6.0-10.0M的尿素。
进一步的，靶向分子选用肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、双功能肽R13或叶酸的一种。
进一步的，iRGD为序列为CRGDKGPDC的环状多肽，DSPE-PEG2000为聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺。
实施例三：
一种癌症智能药物的开发方法，包括以下步骤：
步骤一、精密称取一定比例的二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、生物素酞化聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺、DSPE-PEG2000-iRGD、紫杉醇、卵磷脂、溶性蛋白、靶向多肽、可溶性金属盐；
步骤二、将二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、生物素酞化聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺、DSPE-PEG2000-iRGD、紫杉醇、卵磷脂用有机溶剂溶解，制成混合溶液A，待用；
步骤三、可溶性蛋白、靶向多肽、可溶性金属盐分别用水溶解，制成混合溶液B；
步骤四、将混合溶液B加入到混合溶液A中，涡旋振荡，15min，以频率为120kHz的超声波35min，得溶液C；
步骤五、将溶液C密闭后，在55℃水浴中搅拌、加热10h，涡旋振荡10min，以频率为120kHz的超声波30min后，加入靶向分子，控制靶向分子浓度为20mmol/L，旋转蒸发除去有机溶剂，并真空干燥处理3h；得干燥脂质膜；
步骤六、在干燥脂质膜中加入PBS缓冲液后，于60℃水浴超声清洗仪内超声至脂质溶液澄清；
步骤七、将步骤五得到的脂质溶液澄清于3-5℃的解离液在下孵育16h，得脂质载体，孵育结束装载抗肿瘤药物，即得癌症智能药物。
进一步的，DSPE-PEG2000-iRGD制备方法为：按照摩尔比iRGD∶DSPE-PEG2000＝1∶1称量药品并分别溶于蒸馏水中，冰浴条件下搅拌反应24h，反应液置透析袋中，于去离子水中透析48h以除去游离的环状多肽，冷冻干燥后，于-20℃保存。
进一步的，二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、生物素酞化聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺、DSPE-PEG2000-iRGD、紫杉醇、卵磷脂、溶性蛋白、靶向多肽、可溶性金属盐的摩尔比为：2∶1∶2∶3∶1∶2∶4∶1∶1。
进一步的，可溶性蛋白包括从植物组织中提取的可溶性蛋白质、从动物中提取的可溶性蛋白质、人血白蛋白、重组基因合成的人工蛋白质中的一种或多种组合物。
进一步的，有机溶剂为氯仿、环乙烷、正乙烷或乙醇与氯仿的混合液，靶向多肽是由5-31个氨基酸脱水聚合成的多肽。
进一步的，脂质载体与抗肿瘤药的摩尔比为1∶50，抗肿瘤药为疏水性药物，卵磷脂为二肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、二棕榈酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DSPC)中的一种。
进一步的，抗肿瘤药为蒽环霉类药物为阿霉素、柔红霉素、全反式维甲酸、吡柔比星、表阿霉素和阿克拉霉素及其药用衍生物中的任意一种或几种。
进一步的，解离液包括30-60mMpH8.0Tris-HCl、120-160mMNaCl和6.0-10.0M的尿素。
进一步的，靶向分子选用肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、双功能肽R13或叶酸的一种。
进一步的，iRGD为序列为CRGDKGPDC的环状多肽，DSPE-PEG2000为聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式；但本发明的保护范围并不局限于此。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其改进构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种癌症智能药物的开发方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、精密称取一定比例的二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、生物素酞化聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺、DSPE-PEG2000-iRGD、紫杉醇、卵磷脂、溶性蛋白、靶向多肽、可溶性金属盐；
步骤二、将二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、生物素酞化聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺、DSPE-PEG2000-iRGD、紫杉醇、卵磷脂用有机溶剂溶解，制成混合溶液A，待用；
步骤三、可溶性蛋白、靶向多肽、可溶性金属盐分别用水溶解，制成混合溶液B；
步骤四、将混合溶液B加入到混合溶液A中，涡旋振荡，10-15min，以频率为80-120kHz的超声波25-35min，得溶液C；
步骤五、将溶液C密闭后，在30-55℃水浴中搅拌、加热2-10h，涡旋振荡5-10min，以频率为80-120kHz的超声波10-30min后，加入靶向分子，控制靶向分子浓度为10-20mmol/L，旋转蒸发除去有机溶剂，并真空干燥处理3h；得干燥脂质膜；
步骤六、在干燥脂质膜中加入PBS缓冲液后，于60℃水浴超声清洗仪内超声至脂质溶液澄清；
步骤七、将步骤五得到的脂质溶液澄清于3-5℃的解离液在下孵育8-16h，得脂质载体，孵育结束装载抗肿瘤药物，即得癌症智能药物。
2.根据权利要求1所述的一种癌症智能药物的开发方法，其特征在于：所述DSPE-PEG2000-iRGD制备方法为：按照摩尔比iRGD∶DSPE-PEG2000＝1∶1称量药品并分别溶于蒸馏水中，冰浴条件下搅拌反应24h，反应液置透析袋中，于去离子水中透析48h以除去游离的环状多肽，冷冻干燥后，于-20℃保存。
3.根据权利要求1所述的一种癌症智能药物的开发方法，其特征在于：所述二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、生物素酞化聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺、DSPE-PEG2000-iRGD、紫杉醇、卵磷脂、溶性蛋白、靶向多肽、可溶性金属盐的摩尔比为：2∶1∶2∶3∶1∶2∶4∶1∶1。
4.根据权利要求1所述的一种癌症智能药物的开发方法，其特征在于：所述可溶性蛋白包括从植物组织中提取的可溶性蛋白质、从动物中提取的可溶性蛋白质、人血白蛋白、重组基因合成的人工蛋白质中的一种或多种组合物。
5.根据权利要求1所述的一种癌症智能药物的开发方法，其特征在于：所述有机溶剂为氯仿、环乙烷、正乙烷或乙醇与氯仿的混合液，所述靶向多肽是由5-31个氨基酸脱水聚合成的多肽。
6.根据权利要求1所述的一种癌症智能药物的开发方法，其特征在于：所述脂质载体与抗肿瘤药的摩尔比为1∶50，抗肿瘤药为疏水性药物，所述卵磷脂为二肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、二棕榈酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DSPC)中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种癌症智能药物的开发方法，其特征在于：所述抗肿瘤药为蒽环霉类药物为阿霉素、柔红霉素、全反式维甲酸、吡柔比星、表阿霉素和阿克拉霉素及其药用衍生物中的任意一种或几种。
8.根据权利要求1所述的一种癌症智能药物的开发方法，其特征在于：所述解离液包括30-60mMpH8.0Tris-HCl、120-160mMNaCl和6.0-10.0M的尿素。
9.根据权利要求1所述的一种癌症智能药物的开发方法，其特征在于：所述靶向分子选用肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、双功能肽R13或叶酸的一种。
10.根据权利要求2所述的一种癌症智能药物的开发方法，其特征在于：所述iRGD为序列为CRGDKGPDC的环状多肽，所述DSPE-PEG2000为聚乙二醇2000-二硬脂酸磷酯酰乙醇胺。
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