CN110838348A - 包括专有测试的特许使用费的自动化代理的体外诊断测试 - Google Patents

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Abstract

一种方法包括：记录诊断事件的电子记录包括执行体外诊断测试；在记录期间，识别其许可信息存储于许可数据库中的被许可体外诊断测试的执行；以及基于所述许可数据库中存储的使用费计算信息计算执行被许可体外诊断测试应付给许可方的许可补偿。由一个或多个计算机执行记录、识别和计算操作。该方法还可以包括向所述许可方汇出计算的许可补偿，所述汇出也由一个或多个计算机执行。被许可体外诊断测试可以包括被许可生物标志物测试，例如通过DNA或RNA测序获得的生物标志物测试，该方法还可以包括：利用基因组测序机执行被许可生物标志物测试，其中执行被许可生物标志物测试和计算许可补偿都是在单一医学设备上执行的。

Description

包括专有测试的特许使用费的自动化代理的体外诊断测试
本申请是2011年10月24日提交的申请号为201180063128.7、名称为“包括专有测试的特许使用费的自动化代理的体外诊断测试”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
下文涉及医学领域、医学诊断和临床领域、临床决策支持(CDS)系统领域和相关领域。
背景技术
医学诊断和临床实践越来越多地利用了生物标志物化验，这是由DNA和RNA测序系统、微阵列技术等越来越强的能力驱动的。体外诊断生物标志物化验的一些范例包括：DNA测试，其探测DNA突变的存在(其中，“突变”应当被理解为包括结构变化和插入缺失突变，即插入或缺失)；探测与医学状况相关联、并且由此包含临床主张的突变；微阵列测试，其探测DNA突变和变化、以及在样本中诸如DNA、RNA、甲基化DNA、蛋白质或其他生物学“标志物”分子的存在和/或浓度等。生物标志物还可以包括具有相关联的判决规则(或者基于计算机的分类系统)的一列生物学显著实体，其基于这些生物学测量集合的输入水平将样本分类成可能类别之一(例如，肿瘤与正常)。作为临床主张的依据，由有资质的实体，诸如医学协会或政府规范实体(例如，美国食物及药品管理局，FDA)依据在医学接受的测试下执行的医学研究，批准或证实生物标志物化验。在一些情况下，仅有一个或数个实验室有资质或被认证能够执行测试。
生物标志物化验能够用于例行医学用途。在一种方式中，提供了专用测试“工具箱”，其包括在执行生物标志物化验中利用的所有测试容器、化学制品或其他设备。在另一种方法中，向外部实验室发出样本，其执行测试(或一套测试)并向医院报告(一个或多个)结果。在又一种方法中，内部(in-house)测序设备位于医院中，并生成DAN或RNA的一部分的完整基因序列，或者甚至生成整个DNA基因组，然后将其用作一个或多个生物标志物化验的输入数据。
在医学诊断和临床实践中越来越多地使用生物标志物化验是必需测试设备(例如，工具箱、DNA测序设备、微阵列技术等)可用性越来越多大以及协同开发用于各种医学状况的生物标志物测试的结果。通常，生物标志物测试是付出辛劳的医学研究与开发的结果，这些研究与开发用于基于可探测生物标志物或特定生物标志物集合的存在/不存在和/或水平来识别、量化和确认医学状况推论(例如，特定类型的癌症以及其在患者体内的可能阶段)。在测试中使用生物标志物集合的情况下，临床推理在多维空间中工作，这可能跨过数十个参数。测试开发还可能需要其他部件，诸如开发鲁棒而实用的生物标志物检测机构(例如，与感兴趣的生物分子结合的荧光标志物，使得能够通过荧光作用进行特征鉴定)，并确定“假阳性”的可能来源，亦即，导致生物标志物出现和/或水平提高的其他(可能良性的)原因。在大多数国家中，测试开发最终以通过政府审批手续而结束。在美国，审批手续在食物及药品管理局(FDA)的管辖权之下，其利用严格的规程来批准任何新的诊断或临床测试。即使在初始开发之后，也可以在有额外的临床反馈时继续细化测试。
开发和维护或更新生物标志物测试或其他体外诊断测试应当得到偿付，以便鼓励研究实体继续并拓展这些领域中的工作。常规上，通过销售专用的测试箱，或者如果测试开发者在外部实验室执行测试，则通过实验费用进行补偿。然而，只能在可用时使用测试箱，测试箱可能有着有限的储存期限。如果没有读出测试结果所需的测试箱或探测装置，那么必须延迟生物标志物测试直到获得测试箱(或探测装置)。使用外部实验室运行生物标志物测试还引入了延迟或丢失样本的可能或混合来自不同受治疗者样本的可能。在一些情况下，例如急剧恶化的癌症，这些延迟可能在临床上带来问题，甚至危及到生命。
医院或其他医学护理提供者可能更喜欢利用通用设备在本地运行生物标志物测试，诸如内部基因组测序机或现场微阵列实验室。可以使用这样的仪器在内部执行必需的DNA和/或RNA测序，以便执行替代性生物标志物测试，在医学上这相当于由经证实、FDA批准或以其他方式获得资质的实验室执行的标准测试。在内部执行这样的替代体外诊断测试减小或消除了延迟，也可能成本更低。然而，测试开发者(或更一般地，测试拥有者)不太可能因不使用测试箱在本地运行测试而得到偿付。实际上，除非生物标志物测试是开发者获得专利的产品，在受限的公开协议下授权给医院，医院没有法定义务为运行于医院自有设备上的替代等效测试偿付测试拥有者。即使在应该偿付的情况下，也没有方便的机制使医院能够识别并做出这种偿付。
预计内部基因组测序机的容易获取也会扩展方便可用测试的清单。以前，医务人员可能会将在给定患者身上执行的体外诊断测试限制到由适用临床指南指定的那些测试。然而，完整DNA序列(或其他扩展基因组序列，例如RNA序列)的出现提供了大量的数据。例如，一些DNA序列可以提供大约100000个核苷酸碱基位置。能够预见到，这种过剩的数据会鼓励医务人员基于医师的直觉、尚未并入临床指南中的医学日志中的最近报告或其他基本原理考虑运行其他基因测试，包括可能落在适用临床指南之外的测试。实际上，医务人员甚至可能发现医务人员未搜索的患者基因组序列中意外的证据性基因突变(或突变的组合)。在这种情况下，医务人员更不可能识别出执行的诊断测试是否会被进行偿付权利费，实际上，他们甚至可能不会意识到已经执行了这样的测试。
对测试开发者的偿付不充分可能具有非常不利的后果，包括测试开发者的收入损失，以及降低了开发、维护和推广生物标志物测试的推动力。这继而可能导致开发的新生物标志物测试更少，增加生物标志物测试作为商业机密的“雪藏”(例如，仅通过测试开发者运行的专有外部实验室或数据分析中心可用)，结果降低了患者护理的质量和效力并提高了医药费。
尽管上文主要考虑生物标志物测试作为例示性范例，但更一般地，有各种体外诊断性试验可以执行，其可能受到专利许可证、许可商业机密信息等的影响。关于偿付不充分的类似担心也涉及这些类型的专有流程。
下文提供了这里公开的新的改进型设备和方法。
发明内容
根据公开的一个方面，一种设备，包括：诊断跟踪系统，其被配置成记录诊断事件，所述诊断事件至少包括执行体外诊断测试；以及许可代理子系统，其被配置成处理针对由所述跟踪系统记录的体外诊断测试的许可补偿。所述许可代理子系统包括：许可数据库，其包含关于被许可体外诊断测试的信息，至少包括针对所述许可数据库中的每种被许可体外诊断测试的：(i)足以计算执行被许可体外诊断测试应付补偿的使用费计算信息，以及(ii)足以向被许可体外诊断测试的许可方汇出补偿的许可方信息；许可管理器，其被配置成基于在所述许可数据库中存储的用于所执行的被许可体外诊断测试的使用费计算信息来计算执行被许可体外诊断测试应付的许可补偿；以及使用费支付管理器，其被配置成利用在所述许可数据库中存储的许可方信息向所述许可方汇出由所述许可管理器计算的许可补偿。所述跟踪系统还被配置成与记录关于其的信息包含在所述许可数据库中的被许可体外诊断测试的执行协同地调用所述许可代理子系统。所述设备适当地由一个或多个计算机实现，作为例示性范例，其可以包括从包含如下项的组中选择的一个或多个计算机：单个计算机、计算机的网络、包括多个计算机的云计算系统以及分布式计算系统。
根据公开的另一个方面，一种方法，包括：记录包括体外诊断测试的执行的医学诊断事件的电子记录；在记录期间，识别其许可信息存储于许可数据库中的被许可体外诊断测试的执行；以及基于在所述许可数据库中存储的使用费计算信息来计算执行被许可体外诊断测试应付给许可方的许可补偿。由一个或多个计算机执行记录、识别和计算操作。
根据公开的另一个方面，公开了一种如前一段所述的方法，其中，该方法还包括：向所述许可方汇出计算的许可补偿，所述汇款也由一个或多个计算机执行。
根据公开的另一个方面，公开了一种根据前两段中的任一段所述的方法，其中，所述被许可体外诊断测试包括被许可生物标志物测试。
根据公开的另一个方面，公开了一种如前一段所述的方法，其中，该方法还包括：利用基因组测序机执行被许可生物标志物测试，其中，执行被许可生物标志物测试和计算许可补偿都是在单一医学设备上执行的。
一个优点在于便于正确而可靠地解释复杂的测序数据结果。
另一优点在于，在多个不同医学模态中的相同平台上提供测试，例如DNA、RNA、DNA甲基化等。
另一优点在于，提高了在诊断或临床评估中使用证据性生物标志物测试的可能性。
另一优点在于更为有效率的医院运营，因为可以并行执行众多的测试，节省成本和时间。
另一优点在于，便于在医学诊断和临床实践中更广泛地使用专有体外诊断测试。
另一优点在于，无论体外诊断测试是作为临床指南的一部分还是在指南之外执行的(例如，基于更新的临床研究，或通过复查测序的基因组意外的发现等)，都确保其拥有者有适当补偿。
另一优点在于协同使用生物标志物化验测试或其他体外诊断测试的各种组合。
在阅读和理解以下详细描述之后，其他优点对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。
附图说明
图1图解示出了本文公开的许可代理子系统的医学诊断跟踪系统。
图2图解示出了根据例示性加权使用费公式的例示性使用费计算。
图3和4图解示出了利用包括临床决策支持(CDS)部件的图1系统适当执行的过程流。
图5图解示出了与图3的步骤S5对应的例示性显示范例。
图6示出了利用CDS系统部件并对扩展基因组数据集操作，实施临床指南或决策树电子杂交时，由图1的系统适当执行的过程流。
图7图解示出了具有图1的集成许可代理的系统工作。
图8图解示出了包括这里公开的许可代理子系统的变体医学诊断跟踪系统，其中将自动化生物标志物测试与许可代理集成。
图9图解示出了可能受到这里公开的技术适当代理的许可补偿的生物标志物测试和临床决策支持(CDS)操作的各部件。
具体实施方式
本文认识到，在生物标志物测试或其他体外诊断测试中忠实于专有利益，包括及时支付任何使用费，是所有各方的利益所在。患者(或更一般地，受检者，例如还涵盖筛选受检者、门诊患者等)受益于迅速可获得有用的被授予专利的体外诊断测试。尽管患者(或其保险公司)支付许可使用费作为医药费的一部分可能会有负担，但可以通过避免更昂贵的替代诊断或流程，诸如探查手术来抵消这种费用。医学护理提供者还受益于忠实于体外诊断测试拥有者专用利益的做法。没有授权和(如果需要)使用费支付就执行专有流程可能给医学机构和/或医师个人带来重大的金融责任。另一方面，及时支付使用费的成本可以被转移到患者或其保险公司作为适当的医学费用，而不是医学护理提供者的成本。体外诊断测试的拥有者直接受益于及时接收到特许使用费，可以从与医学护理提供者的合作团体接收到额外利益，例如宝贵的性能或结果反馈。公众还通过更大的医学研究开发工作而至少间接受益于对体外诊断测试专有利益的忠实，导致更好的测试等，这继而降低了医药费。
然而，可能难以确定给定流程中是否有专有利益，尤其是如果在“内部”执行流程时，因为对于生物标志物测试而言这种情况越来越多，因为有了通用设备，诸如基因组测序机。此外，即使公知给定的体外诊断测试被专利或其他专有利益涵盖，医师也可能发现难以确定是否拖欠权利费，以及如果是这样，欠多少。再者，专有利益可能不限于公开的专利，而是可以采取其他形式，诸如有权使用作为商业机密被持有的体外诊断测试并在不公开协议(NDA)的条款下获得，该协议可以包括使用费条款等。作为另一个考虑，在一些情况下，被授予专利的测试的拥有者可以拒绝许可测试，相反，可以要求由专利所有人自己的实验室依据服务收费原则执行测试，或者可以要求利用专利所有人供应的工具箱执行测试。在这种情况下，利用内部测序机生成的测序数据执行专利保护的测试可能会侵犯专利权。(实际上，在一些管辖区域中，可以想到仅仅获取相关的测序数据就可能被视为构成侵犯)。
本文公开的是能够为使用专有生物标志物测试或其他专有体外诊断测试及时支付使用费的方法。这些方法利用了现有医学诊断跟踪系统，诸如电子健康记录(EHR)系统等，医师和其他医学护理提供者已经熟悉它们并在进行其医学实践中加以利用。在一些实施例中，所述医学诊断跟踪系统包括临床决策支持(CDS)部件，其提供临床决策支持信息，在这样的实施例中，可以将公开的使用费支付技术与CDS部件集成，以识别患者在决定其治疗时考虑的任何使用费成本。也可以将任选的CDS部件配置成识别代用测试，(对于一些患者以及在特定临床环境中而言)其可以是被授予专利的体外诊断测试的可行替代。代用测试可以是临床相关的，因为它与被授予专利的测试提供了相同的肯定或否定结果(或者换言之，从“黑盒子”意义上讲等效)，或者可以在更精细的细节上等效，例如，提供等效的模拟数据或轮廓形状。
代用测试可以提供与“标准”测试相比完全等效的结果，因此代用测试构成了“标准”测试的替换，或者代用测试可以提供很可能等效、因此很可能有用的数据，但这需要额外的临床试验以获得FDA批准(或其他相关批准，诸如包括在临床指南中，即“临床采用”)。作为完全等效测试的范例，分析整个基因组DNA测序结果以识别基因中针对K-Ras的突变完全等效于基于PCR的商用K-Ras突变测试。可以基于来自整个基因组测序的这一结果选择治疗，因为测试是完全等效的：在两种情况下，在DNA中的指定位置，特定的核甘酸由突变株核甘酸替代(换言之，精确识别了相同的突变)。另一方面，不完全等效的测试范例如下。通过测序或通过几个微阵列杂交技术分析整个基因组mRNA分布图，使得能够量化样本中存在的mRNA。另一方面，在FDA批准的
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测试(是经由Agendia从市场获得的)中，由Agendia参考实验室中的有经验人员根据FDA批准的规程通过专用的微阵列量化70个mRNA并基于结果确定患者的诊断。在利用文中所述之外的另一规程执行这种测试以获得FDA批准时，结果可以提供类似的信息，但关于预后的临床索赔在临床上无效(亦即，不认为被FDA“批准”)。
在公开的方法中，通过许可代理子系统增强医学跟踪系统，该许可代理子系统识别系统何时记录其许可信息存储在许可数据库中的专许体外诊断测试的执行并基于在许可数据库中存储的使用费计算信息计算由于许可方执行专许体外诊断测试获得的许可补偿。在一些实施例中，许可代理子系统还利用计算机化的汇款方法向许可方汇出计算的许可补偿。有利地，许可使用费的代理对于医师而言是透明的，因此医师能够专心确定生物标志物测试或其他体外诊断测试在医学上是否适于其特定患者(或者更一般地，受检者)。通过这种方式，使得专有生物标志物测试或其他专有体外诊断测试非常容易用于医学用途而不会受到许可细节的公然妨害，同时仍然确保及时支付使用费。
参考图1，给出了一种例示性的医学诊断跟踪系统10。提供用户接口子系统12，医师或其他医务人员通过其输入受到系统10跟踪的医学信息。用户接口子系统12可以采用任何适当的输入接口。例如，可以为医师提供用户可编辑的既往病历或患者病例历史表以与患者协商填写，包括(仅作为例示性范例)：自由形式的文本输入框，用于输入患者信息，例如姓名、地址等；下拉列表，复选框等，用于强制输入自我报告的患者症状、患者数据(例如年龄、性别等)和其他医学信息；自由形式的文本输入框，用于输入描述患者情况的医学“关键字”或用于输入自我报告症状和/或病史的患者叙述；选择按钮，用于向下挖掘更具体的医学表格(例如，按钮可以引出针对肿瘤患者的特殊表格)；等等。
在一些实施例中，医学诊断跟踪系统包括或者可以使用一个或多个临床决策支持(CDS)系统部件。CDS系统是一种计算机化系统，其被配置成将健康观测与健康知识数据库相关联，以便提供患者病例特异性信息，可以在做出临床决策时对医师和/或患者有用。通常，CDS系统被设计成辅助医务人员，但不是要取代医师或其他医务人员的医学专业知识。健康知识数据库及其与患者特异性健康观测结果的联系能够采取各种形式。通常，CDS对医师提出的“临床问题”做出响应。医师提出的临床问题可以是明白的或可以是含蓄的。作为后者的范例，填写完毕的医学表格可以构成“临床问题”，暗示的问题是请求在患者的临床决策中推荐的辅助流程。
能够通过各种方式适当地实施CDS。例示性医学诊断跟踪系统10任选地包括或者可以使用CDS能力，其形式是CDS处理器14，其对临床问题生成响应。CDS处理器14能够采用或实施各种算法或方法以生成响应。在一些实施例中，CDS处理器14实施或者利用存储于CDS规则数据库16中的一组临床规则。由选定的医务人员组适当地制订临床规则，优选由该领域的一个或多个有资质医学专家制订针对给定临床领域的规则。于是，CDS规则数据库16的规则体现了这些专家的临床专业知识，并且基于一个或多个有资质医学专家的总计医学知识。优选由医务人员制订CDS规则数据库16的规则，但在一些实施例中，可以由信息技术(IT)人员，诸如计算机程序设计员等，基于医学专家组发布的成熟临床证据进行规则的实际编写。
在一些实施例中，可以将CDS规则数据库16的规则制订为包括链路互连的节点集合的“流程图”或“决策树”。当前患者信息将患者置于当前节点(例如，对于肿瘤患者而言，可以基于癌症类型、其在患者体内的阶段和其他相关信息选择当前节点)，并从当前节点延伸开的链路代表医师可以遵循的可能临床路径(或支路，即决策树的决策路径)。例如(再次考虑例示性肿瘤的范例)，一个分支可以对应于辐射治疗方案，另一个分支可以对应于基于化学治疗或抗体的药物治疗方案，等等。那么响应可以包括显示关于当前节点以及医师可以遵循的各种可能临床路径(或分支)的信息。可以单独给出这样的响应，使得医师在决定遵循哪条路径时能使用其确定，或者可以任选地包括由CDS规则数据库16的其他规则生成的路径推荐。可以将这些规则导出为简单的逻辑规则或线性相关性，以及从复杂的机器学习流程导出，机器学习流程涉及特征分类并利用统计学习方法(例如线性分类器、支持矢量机、神经网络、隐藏马尔可夫模型、系综分类器，仅举几例)构造分类器。
此外或备选地，CDS处理器14可以在生成响应时访问和利用CDS过去患者病例数据库18。在一种适当的方法中，采用相似性度量比较当前患者病例与数据库18中的病例以识别数据库18中最相似的过去患者病例。相似性度量可以包括度量症状相似性、当前患者病例和过往患者病例之间共同症状数量或其他相似或不相似项的分量。可以向医师提供这些最相似的过往患者病例而无需进一步处理，作为CDS响应的部分或全部。在一些实施例中，CDS处理器14可以基于基因组测序数据，诸如DNA突变、单一核甘酸多形性、拷贝数变异、插入和缺失、RNA测序或甲基化特异性测序，识别相似病例。。可以将单一核甘酸变化(SNV)与已知突变标记器比较，已知突变标记器可以是各种类型的，包括覆盖重要调节序列的那些，例如外显子、转录因子结合部位以及某些重复元素(例如Alu重复)。这些还可以包括小的插入和缺失(插入缺失突变)。拷贝数变异(CNV)可以包括整个基因，甚至更大基因组区域的缺失、放大和各种重排(例如倒置)。感兴趣的突变还可以包括重复元素的变化，重复元素例如是SINE(乳腺癌和Ewing肉瘤已经与ALU插入相关)和LINE以及微卫星、小卫星和宏卫星。甲基化特异测序能够揭示微分单一核甘酸甲基化变化(单一C或A甲基化)以及基于异常基因组轨迹(例如CpG岛)的甲基化变化。RNA测序能够揭示都与基因功能相关的变化以及调整性RNA和其他非编码RNA(高度保全)。相似性评估一般可以基于任何适当量的基因组数据，从仅几个基因到来自整个基因组的数据。此外或备选地，CDS处理器14可以进一步处理最相似过往患者病例，以识别在相似过往患者病例中成功的体外诊断测试，或识别其他相关的医学信息(例如，负面信息，例如在相似过往患者病例中不成功的体外诊断测试)，可以将这种处理过的信息呈现给医师作为CDS处理器14制订的部分或全部响应。
医学诊断跟踪系统10还包括或可以使用电子健康记录(EHR)系统或子系统20。采用EHR系统20(在本领域中也称为类似的用语，例如“电子患者记录”或EPR等)记录医学护理事件，包括执行体外诊断测试。EHR20可以与医学诊断跟踪系统10集成，如图1所示，或者可以是与医学诊断跟踪系统10通信的独立数据库系统。
在向患者(或更一般地，受检者)提供医学护理的过程中，医师可以决定执行要经过许可的生物标志物测试或其他体外诊断测试。这种决策可以完全由医师(可能与其他医务人员协商，参考医学文本等)做出，或者可以与CDS部件14、16、18提供的临床决策支持信息协商做出。例如，可以推荐CDS 14、16、18执行许可的生物标志物测试作为患者诊断。这样的CDS推荐可以是明白的，或者可以采取另一种形式。例如，CDS可以显示临床指南，其列出特定的生物标志物测试作为适当的诊断。
还想到了，可以自发地做出执行生物标志物测试的决策。可以在“发现”模式中“人工地”进行这种决策，其中，医师(或另一位有资质的医务人员)复查基因组并识别医师没看到的临床证据性突变。可以自发执行生物标志物测试的另一种方式是在由自动处理对(扩展)基因组数据集进行临床解释以识别异常生物学信令通道的情况下。在这种状况下，可以执行不是临床指南(亦即，临床决策树)一部分的生物标志物测试，而是可以由生物学通道分析工具执行，而基于现在包括专利保护的生物标志物的通道分析结果进行临床决策。例示性范例是分析患乳腺癌的患者的癌症测序结果，导致甲基化DMTC生物标志物化验的电子杂交性能，这与与结肠癌的治疗阻力相关的临床索赔相关联(这样一来被临床采用)。这位患者的治疗肿瘤学家可以仍然在做出关于要选择的治疗方法的临床决策时使用这一结果。(在这种情况下，肿瘤学家不会利用结肠癌临床索赔。)在一些管辖区域中，这样自发发现的突变(在最宽泛的意义上，包括异常DNA甲基化)可能被许可的专利覆盖。
一旦做出决策执行生物标志物测试(或其他体外诊断测试)，就执行测试(或者，对于“发现模式”而言，实际上与执行测试的“决策”同时执行测试)。在一些实施例中，利用扩展基因组数据集执行生物标志物测试。如这里所使用的，术语“扩展基因组数据集”包括这样的数据集，其包括表示或涉及基因组中数据在功能上不统一的扩展部分的数据。作为例示性范例，扩展基因组数据集可以包括扩展DNA序列、扩展RNA序列、表示组织样本中存在的蛋白质的蛋白质分布图(例如，通过质谱分析法采集)等。在一些例示性实施例中，可以对利用内部基因组测序机22采集的扩展基因组数据集执行生物标志物测试。在这种情况下，扩展基因组数据集可以是部分的(例如，对单个染色体或单个染色体的一部分或多个选定的基因组区域测序)，或者可以包括整个基因组，例如，对于受检者而言完整的DNA序列。或者，可以使用测序机22生成包括扩展RNA序列的扩展基因组数据集。由配置成执行生物标志物测试的处理器24处理基因组数据，例如，通过利用输入执行生物标志物测试指定的计算，输入包括从完整或不完整DNA基因组(或从测序机22采集的其他基因组信息)提取的选定基因组信息。测序机和处理器22、24的组合适当地定义了基于序列的生物标志物测试设备。如果基因组测序机22是能够生成大范围基因组数据的通用测序机，那么能够容易地将测试设备22、24配置成执行宽范围的基于序列的生物标志物测试。
作为生物标志物测试的另一例示性范例，在一些实施例中，可以对扩展基因组数据集执行测试，扩展基因组数据集包括利用内部微阵列实验室26结合配置成执行微阵列分析的处理器28采集的微阵列数据集。这里所使用的术语“微阵列”应当被宽泛地解释为包含用于基因组或其他类型样本的各种体外诊断阵列，例如，作为例示性范例，蛋白质阵列、混合基因/蛋白质阵列等。微阵列可以包括提供关于各种生物标志物表达的定量信息的测试单元(cell)，处理器28可以被配置成执行各种基于微阵列的生物标志物测试，其方式是被程控利用输入执行生物标志物测试指定的计算，输入包括从微阵列化验提取的选定信息。微阵列实验室和处理器26、28的组合适当定义了基于微阵列的生物标志物测试设备。如果微阵列实验室26具有重复宽范围的测试能力，那么能够容易地将基于微阵列的测试设备26、28配置成执行宽范围的基于微阵列的生物标志物测试。此外，基于微阵列的测试设备26、28还可以或替代地可以用于提供基因组富集阵列29，其提供丰富的基因组材料，其充当基因组测序测试设备22、24的输入。
在其他实施例(未示出)中，可以利用质谱分析法执行代用蛋白质生物标志物测试。在这种方法中，由质谱仪分析包含蛋白质的组织样本，其将蛋白质打断成各种尺寸的肽链。可以将质谱仪观测到的所得片段质谱与已知参考质谱比较，以识别样本中的各种蛋白质。给定适当的参考质谱，可以类似地识别与细胞中的活化(例如对于活化酶而言)或变化功能相关联的蛋白质的特定化学改性。可以将通过质谱分析法识别的蛋白质(及其化学改性，诸如磷酸化、遍在蛋白化、乙酰化、甲基化等)用作被授予专利的化验(例如，活化的活化酶或与乳腺癌相关联的Her2超表达)的代用。
在一些实施例中，通过与临床指南组合而利用扩展基因组数据集的采集(例如，由根据通过决策树或指南的处理路径利用相同扩展基因组数据集执行一个、两个、三个或更多生物标志物测试的CDS部件14、16、18实现。这些实施例利用了“在计算机中”执行生物标志物测试的能力，亦即，在软件中，对扩展基因组数据集，利用复杂的生物信息和统计分析操作。例如，可以制定通过指南或决策树行进的路径，如果第一测试生成肯定的结果，那么应当执行第二测试，而如果第一测试生成否定结果，那么应当执行第三测试。后续第二(或第三)测试的结果可以接着确定指南或决策树要遵循的其他路径。在这样的方法中，实际遵循的通过指南或决策树的最终路径不是预定的，而是基于测试结果动态确定的，因此可以生成执行生物标志物测试的意外(即自发)决策。
向跟踪系统10中输入由生物标志物测试设施22、24、26、28采集的数据，用于在EHR20中记录，该数据包括测试结果，并且任选地还包括基础数据，诸如扩展基因组数据集，任选地还包括导出的数据，诸如置信区间等。向跟踪系统10中输入这种数据可以是完全自动化、半自动化或人工的。如果采用人工或半自动输入，那么可以利用用户接口子系统12接收人工输入。此外或备选地，可以通过各种数据生成元件(例如生物标志物测试设备22、24、26、28)和医学诊断跟踪系统10之间的链路自动输入一些或所有类型的数据。
继续参考图1，在一些情况下，执行的生物标志物测试(或者更一般地，体外诊断测试)可以是授权给医学设施使用的专有体外诊断测试，在该许可的条款下，可能欠或不欠许可方的使用费支付。为了以对医师或其他医务人员而言透明的方式适应这种状况，由许可代理系统40增强医学诊断跟踪系统10，许可代理系统40包括许可数据库42，其包含关于被许可体外诊断测试的信息。通常，这种信息至少包括针对每个被许可体外诊断测试的使用费计算信息，足以计算执行被许可体外诊断测试所欠的补偿。许可管理器44采用使用费计算信息计算被许可体外诊断测试的给定执行所欠的使用费支付(在一些情况下可能是零)。
许可代理系统40通过通信链路46与医学诊断跟踪系统10链接，作为例示性范例，其可以采取软件“插件”等形式。在一些实施例中，通信链路46采取许可代理系统40的形式，其是医学诊断跟踪系统10的集成部分。通过通信链路46，许可代理系统40考虑EHR 20中记录的每个被执行的体外诊断测试，以便确定被执行体外诊断测试是否是许可的体外诊断测试。在一种适当的方法中，EHR 20采用医学护理事件索引系统，其中对医学护理事件进行唯一地索引。在这种情况下，每种体外诊断测试具有唯一的索引号。如果许可数据库42存储针对每个被许可体外诊断测试的这一唯一索引，那么可以通过比较医学诊断跟踪系统10中记录的每个被执行体外诊断测试的索引号与被许可体外诊断测试的索引号来适当执行许可的体外诊断测试，如果发现匹配，那么将执行的体外诊断测试识别为具有相同索引的许可体外诊断测试。在一些这样的实施例中，将美国医药协会公布的Current ProceduralTerminology(通用过程术语)(CPT)代码集用作用于统一标识体外诊断测试的唯一索引号集合。这仅仅是范例，并且可以通过其他方法进行被许可体外诊断测试的识别，诸如字描述匹配(假设在EHR 20中记录被执行体外诊断测试时使用标准化字描述)。
在一些实施例中，医学诊断跟踪系统10包括在医学护理设施使用的所有可用体外诊断测试，或者由主管司法实体(例如美国食物及药品管理局或FDA)批准或采用的所有可用体外诊断测试的标识。通常，一些，但未必是所有这些体外诊断测试是专有的，并且服从一些可以包括或不包括使用费条款的许可协议。在一些实施例中，医学诊断跟踪系统10包括医学等效测试之间的链接或其他关联，以便(作为例示性范例)确定是否可以结合适当的使用费支付采用替代或代用内部测试。例如，跟踪系统10可以识别通常由外部实验室执行的生物标志物测试，但是如果有可以利用内部基因组测序机系统22、24执行的医学等效的被许可内部测试，那么可以在执行时替代并记录内部测试，许可代理系统40然后在记录为被许可体外诊断测试期间识别被替代的内部生物标志物测试。
如果在记录期间许可代理系统40将执行的体外诊断测试识别为被许可的体外诊断测试，那么许可管理器44基于针对许可数据库42中存储的所执行被许可体外诊断测试的使用费计算信息计算由于执行被许可体外诊断测试而欠的许可补偿。通常，由许可条款确定是否欠使用费支付，以及如果欠的话，欠多少。在针对每个被许可体外诊断测试的许可数据库中将这记录成文，使得许可管理器44能够计算所欠的许可补偿。
在一个例示性范例中，许可证按照使用费基准和使用费率指定应付补偿(即使用费)。使用费率是如果满足使用费基准时的使用费应付额。例如，使用费基准可以是执行被许可生物标志物测试的肯定结果。在这种情况下，许可管理器44当且仅当执行被许可生物标志物测试并且生成肯定结果时才以使用费率的量计算应付补偿。如果获得了否定的结果，那么许可管理器44计算出没有应付补偿(或者换言之，应付补偿为零)。
作为另一范例，使用费基准仅仅是执行被许可的生物标志物测试(不论结果如何)。在这种情况下，在任何时候执行被许可生物标志物测试时，许可管理器44都以使用费率的量计算应付补偿，不论结果是肯定、否定还是不定。
在想到的另一变体中，使用费基准是生物标志物测试中使用的基因组数据的集合。在这种情况下，在任何时候基因组测序机22采集相关基因组数据时，许可管理器44都以使用费率的量计算应付补偿，不论是否实际执行了生物标志物测试。在变体实施例中，测序系统22、24可以在进行测序之前访问许可子系统40，以将调度的序列与许可数据库42中成文的许可进行比较。在图1中由图1中虚线示出的箭头47图解示出了这种情况。如果安排的序列包括在对该基因测序时需要使用费支付的基因，可以通知操作员这种情况，并询问是否应当省略该基因的测序。通过这种方式，可以执行目标化测序，避免生成需要使用费支付的无关基因组数据。(注意，对于本实施例而言，在许可数据库42中存储与受专利保护但未许可的基因相关的信息也可能有用，以免对这些专利保护基因无意中进行测序和/或利用)。
作为另一范例，许可可以指定固定使用费支付量，如果且当首先执行被许可生物标志物测试时，其变为应付额，之后对于后续执行生物标志物测试，没有额外的应付使用费。在一些这样的许可中，固定使用费支付可以仅覆盖特定时间间隔，例如一年。这里，如果执行被许可生物标志物测试满足固定支付触发条件(例如，是感兴趣时段中首次执行生物标志物测试)，许可管理器44将应付补偿计算为固定支付量；否则，将应付补偿计算为零。
作为另一范例，许可可以指定固定使用费支付量，其覆盖允许无限制使用被许可生物标志物测试的时间段。在这种情况下，存储于许可数据库42中用于生物标志物测试的使用费计算信息是固定支付指示符，其通知许可代理子系统40固定使用费支付系统。在这种情况下，许可管理器44将执行被许可生物标志物测试而应付的许可补偿计算为零。(这假设按照年或其他基准进行固定使用费支付，而且不受许可代理子系统40的控制，而是由其他某个记账系统控制，作为医院或其他医学护理设施的固定费用。)
参考图2，在另一个范例中，使用费计算采用了加权的公式，其中使用费信息包括使用费百分比和议定权重，其中权重部分基于由CDS系统10提供的临床信息。在图2的例示性范例中，CDS操作R1确定一组(例如n个)可用测试。操作R1例如可以基于由CDS提供的临床指南。在操作R2中，基于优先化度量，例如专家组推荐的批准或临床证据，分配第一权重(W)。将操作R2中使用的权重适当体现为定量接受度量，诸如FDA批准层次或许可数据库42中存储的NCCN或ASCO推荐等。在操作R3中，基于相对于临床问题而言可能的影响分配第二权重(V)。例如，专家组可以针对特定的医学状况，推荐优选具有伴随诊断类型的测试，因为它们回答了非常具体的问题。还应当注意，可以将同一生物标志物用于多种目的，因此应当优选将标志物耦合到当前临床问题。同样，将权重(V)适当地体现为许可数据库42中存储的定量度量(经由查找表格等联系到临床问题)。任选地，可以包括额外的或其他权重，例如基于医院对提供者的偏好或对生物标志物提供者的信任，或解释困难等。在操作R4中，基于在相应操作R2和R3中确定的权重(例如权重W和V)选择一组m个测试。在操作R5中，CDS系统10自动查找CPT代码和通过外包到外部实验室而执行被许可测试的推荐保险费赔偿。如果能够在内部执行测试(例如，使用测序机实验室22、24)，那么操作R6计算应付使用费，这可以考虑诸如权重W、V，以及任选的“折扣”因素，因为保险费赔偿包括外部实验室实际执行测试的成本，而内部测试的应付使用费不包括该成本。在例示性的图2中，通过将推荐的保险费赔偿(RI)除以同一次运行测序之内执行的生物标志物测试次数来计算应付使用费。于是，由下式给出执行测试Ti的最终使用费赔偿：
Figure BDA0002282506640000161
其中，Wi和Vi分别是针对测试Ti的权重W，V。这里要理解，所有权重之和将合计达到1。将常数p增加到参与方数目，因为内部实验室22、24可以评估收费以覆盖提供测试服务导致的费用。
通常，仅在实际执行测试时才收取使用费赔偿(并且，根据许可，仅在满足其他条件时，例如，一些许可可能规定仅在测试结果肯定时才收取使用费支付)。如果第二测试的运行决定于第一测试的结果，这可能是适当的。例如，两种突变：一种在基因的开始(破坏GATA结合序列或TATA框或在第一外显子之内的移码)将比如下一种突变对该基因生成的蛋白质相应功能具有更大重要性，所述突变，即，例如在基因的外显子3上，可能轻微改变基因的配置，因此降低其功能，但不会完全干扰该功能。如果安排了两个这样的突变测试，首先应用前一种测试，如果其匹配，那么跳过第二测试。通过仅在例如EHR 20中记录测试性能时调用许可代理子系统40支付使用费补偿来适当适应这种情况，因为在这一点上，众所周知，实际执行了测试。(就此而言，还应当指出，医师一般将有权超驰或忽略CDS系统部件14、16、18的任何推荐以执行给定测试，因此，仅仅有CDS对执行测试的推荐一般不是支付使用费赔偿的适当依据。)
这里所使用的术语“许可”表示为了使用被许可体外诊断测试就应向许可方支付使用费或其他补偿的任何手段。例如，许可可以包括专利许可。在这种情况下，许可覆盖专利保护的生物标志物测试，由许可定义术语使用费。在一些情况下，术语许可可以与专利范围不同。例如，专利的权利要求可能需要测试的肯定结果，但许可可能要求在任何时候运行测试都支付使用费，无论是否获得肯定结果。相反，专利的权利要求可以叙述执行测试但无需任何特定结果，但许可可能仅在测试获得肯定结果时才要求支付使用费。在这种情况下，许可(而非权利要求的范围)支配着应付给许可方的使用费。
这里所使用的术语“许可”不限于专利许可。例如，在医学护理提供者和研究机构之间的共同研究协议中，可能要求医学护理提供者无论何时执行在协议下开发的生物标志物测试时都需要支付使用费，即使该生物标志物测试未获得专利。同样地，在这种情况下许可有效。再者，这里所使用的“许可”不限于医学护理提供者是直接签署者的协议。例如，医学护理提供者可以是协会的成员，该协会同意其成员针对特定生物标志物测试支付使用费，在这种情况下，协会的协议支配使用费支付。在一些管辖区域中，可以由政府动作生成许可。例如，只要向专利所有者支付“合理的使用费”，政府就授权使用专利保护的体外诊断测试。在这种情况下，由政府授权定义许可，许可方是专利权人，许可的条款是无论何时执行测试都支付政府定义的“合理使用费”。
术语“许可方”表示在许可规定之下应被支付补偿的人或实体。许可方可以是专利所有人，或可以具有某种其他专有利益。在前面的共同研究协议范例中，许可方会是在共同研究协议(同样，甚至没有任何专利)规定下医学护理提供者应付使用费的研究机构。作为另一(非专利)范例，可以由其开发者将生物标志物测试作为商业机密加以维护，医学护理提供者可能在不公开协议(NDA)之外欠付使用费，在该协议下，医学护理提供者执行生物标志物测试，同时按照NDA保持测试为机密。在这种情况下，NDA充当许可，应被支付使用费的测试开发者为许可方。
继续参考图1，在一些实施例中，许可代理子系统40除了计算应支付给许可方的许可补偿之外(如由例示性许可管理器44所执行的那样)，还向许可方汇出计算的许可补偿，汇款也由一个或多个计算机执行。为此目的，许可数据库42中包含的关于被许可体外诊断测试的信息适当地还包括足以向被许可体外诊断测试的许可方汇出补偿的许可方信息，使用费支付管理器50使用该信息向许可方汇出许可补偿。许可数据库42中存储的许可方信息的性质取决于使用费支付管理器50要采用的支付机制。
例如，在一些实施例中，对于一些许可方而言，可以由使用费支付管理器50生成向许可方转出许可补偿的电子资金转账(EFT)来进行汇款。在这种情况下，基于许可数据库中存储的许可方信息，例如银行识别码(BIC)、国际银行账号(IBAN)、许可方账号或标识许可方EFT账户52的其他适当标识号码或代码，向许可方引导EFT。在一些这样的实施例中，还向应当为医院偿付使用费支付的保险公司54或其他实体发送发票。
在一些实施例中，对于一些许可方而言，可以由使用费支付管理器50基于许可数据库中存储的许可方信息打印用于向许可方交付许可补偿的电子支票来进行汇款。在这种情况下，使用费支付管理器50基于许可数据库中存储的许可方信息，例如许可方的法定名称或“dba”，连同适当的许可方地址信息构造出电子支票。可以打印并通过邮件递送电子支票，或者可以通过电子方式递送。同样，也可以向保险公司54发送发票，请求使用费支付的赔偿。
在以上范例中，医院(或其他医学提供者)进行使用费支付，然后由保险公司偿还(或者，如果使用费支付不被保险费覆盖，由患者偿还)。然而，在一些情况下，可能优选让保险公司(或患者)直接支付使用费。在这样的实施例中，可以由使用费支付管理器50生成并向所执行的被许可体外诊断测试的主体或与所述主体签署协议的保险公司递送发票，从而进行汇款。在这样的情况下，发票包括使用费支付管理器50基于许可数据库中存储的足以向许可方汇出补偿的许可方信息构造的向许可方汇出支付款的指令。通过电子方式或通过打印发票并经由普通邮件邮递，将发票适当地发送到保险公司的记账地点54。任选地，可以向许可方发送通知，通知许可方被许可测试被执行，并通知许可方使用费支付的安排。
任选地，使用费支付管理器50还在交易记录数据库56中记录汇款。在一些这样的实施例中，交易记录数据库56操作性地与医院记账部门或其他护理提供者的记账系统连接，从而在账单或记账系统中自动记录汇款。
由一个或多个计算机，诸如例示性计算机60适当地实现医学跟踪系统10(任选地包括CDS部件14、16、18)和许可代理子系统40。用户接口子系统12适当地结合键盘62、鼠标(未示出)或其他用户输入装置，并结合计算机60的显示装置64工作。在例示性实施例中，由单一的例示性计算机60实现医学诊断跟踪系统10和许可代理子系统40，计算机60可以是个人计算机、网络服务器或服务器群、分布式计算系统、共同实现“云计算”系统的计算机的网络等。或者，可以由不同的计算机或不同(但互相通信)的计算机的网络、计算云等实现医学诊断跟踪系统10和许可代理子系统40。再者，可以由不同的计算机(或同样地，由不同的计算机的网络、计算云等)实现许可管理器44和使用费支付管理器50的功能，任一个都可以是或不是与实现医学诊断跟踪系统10的相同计算机。在这后一种变体的所想到范例中，可以由一个计算机实现许可管理器44和医学诊断跟踪系统10，可以由不同的计算机，例如为医学护理提供者提供账单和/或记账服务的计算机，实现使用费支付管理器50。
在包括CDS部件14、16、18的实施例中，这些部件可以任选地结合许可代理子系统40工作，从而为医师和患者提供关于可能与执行被许可体外诊断测试相关联的任何许可成本的信息。例如，如果给定的体外诊断测试具有未被患者保险费覆盖的关联许可使用费，可以通知医师和患者。然后患者能够与患者的医师协商决定是否执行测试或如果有代用测试是否选择代用测试。
参考图3-5，描述了CDS部件14、16、18和许可代理子系统40的协同工作的例示性范例。在步骤S1中，医师做出患者患乳腺癌的初始诊断，并在步骤S2中向患者记录中输入该患者的所有临床参数，诸如癌症类型、年龄、其他相关的患者私人数据、其他诊断测试、恶性肿瘤的TNM分类(TNM表示癌症分级系统，用“T”表征肿瘤，“N”表示区域性淋巴结，“M”表示远程转移)等。由于本实施例包括CDS部件14、16、18，所以还生成CDS记录，并在步骤S3中分配适当的临床指南(例如，从规则数据库16)。基于该指南和/或医师的医学专业知识，医师在步骤S4中决定订购一个或多个指南的化验。CDS处理器14从数据库(例如规则数据库16，已由专家组汇集)检索并呈现具有生物标志物选项的菜单，用于临床医师能够选择的其他测试。这些选择可以包括：基于用于临床实用的最高水平证据而被包括在指南中的生物标志物、可用但未在指南中推荐的生物标志物以及至少在科学文献中公开的新型生物标志物。这些可以包括肿瘤抑制基因、致癌基因、转录因子、染色质重新塑造因子等的突变(或可能影响基因功能的任何其他变化)。这些还可以包括可用于实施的已公开且得到试验很好支持的路径(或基因网络)。CDS处理器14识别关于每种可用化验的信息，使得医师完全知晓风险。CDS处理器14还与许可代理子模块40交互作用以确定任何偿还暗示。
简要参考图5，示出了例示性的显示。在这一例示性乳腺癌范例中，医师命令执行指南中推荐的化验。如图5的显示第一行中所示，执行这些化验将需要对特定基因组部分(图5中由“//////”图解表示)测序。指南推荐了两种化验：“乳腺化验X”和“乳腺化验Y”。(注意，图5的内容是虚构范例，化验和其他提到的实体并非意在表示任何实际化验或实体)。此外，可以使用基因组部分“//////”执行被列示为额外可用化验的额外(例示性)三个化验的任一个，即：“结肠化验N”、“直肠化验V”和“乳腺化验Y_S”。该显示还提供了关于这些可用化验的一些的额外信息。“符号A”表示“乳腺化验Y”，即指南化验之一，以使用费＄78.00为条件，这是不被患者保险费覆盖的。“符号B”表示，“直肠化验V”是未被许可的专有化验，因此，只能由NeuavoLobo实验室(外部私人实验室的例示性虚构范例)执行。这主要是参考性的，尽管在原则上可以利用基因组部分“//////”执行直肠化验“V”，但这样做会侵犯NeuavoLobo实验室拥有的专利，因此不能在内部执行这个化验。“符号C”表示“乳腺化验“Y_S”，不是指南化验之一，在英国被认为等效于指南化验“Y”，但在美国不这样认为。在本范例中，医师在美国操作，因此在(美国)指南下未推荐“乳腺化验“Y_S”。尽管如此，医师仍然可以考虑订购“乳腺化验“Y_S””作为指南推荐的“乳腺化验Y”的代用，尤其是考虑到执行“乳腺化验Y”应付使用费，该使用费不被患者的保险费覆盖。最终决策由医师与患者协商决定。在图5的范例中，医师选择了指南化验，并额外选择执行“结肠化验N”(利用图5所示的鼠标指针点击“结肠化验N”左侧的选择框)。这后一种选择基于医师的专业知识，还有CDS提供的知识，即可以利用以及为执行指南化验而采集的测序数据执行这种化验，因此，可以以低成本执行“结肠化验N”，因为它不需要额外的测序操作。
返回图3，医师在步骤S6中订购化验。测试流程开始于测序步骤S7，其可以是整个基因组或特别密集的基因组区域。下一步骤S8是读数的完整组装，包括将读数与参考基因组对准。这种参考可以根据个体的种族背景而不同。组装操作S8还在执行任何序列对准之前执行所有适当的数据质量检查。
参考图4(其继续图3的流程图)，组装操作S8生成对准的(以及任选富集的)测序数据S10。在操作S11中，系统基于临床医师的指令执行适当的化验。在操作S12中在EHR 20中记录结果。此外，操作S12调用许可代理子系统40以识别、量化和任选地汇出执行测试应付的任何使用费。医师复查操作S13的结果，医师做出关于处理的决策(或决定其他动作，例如预防性乳腺切除术)。在任选的操作S14中，如果医师期望额外的证据性信息，医师可以订购其他测试，可能利用测序数据S10。
在图3-4的过程中，由内部测序系统22、24适当地执行测序步骤S7、S8。由内部测序系统22、24和/或由微阵列实验室26、28执行化验(步骤S11)。例外情况是，如果测试是专有的并且未许可，在这种情况下，可能需要在测试所有者的实验室(或与测试所有者有适当许可布置的另一实验室)执行。在例示性图5中，这种状况的范例是“直肠化验V”，必须要由外部实验室NeuavoLobo实验室执行(即使有的话)。
在图3-5的范例中，由医师选择生物标志物测试，可能通过迭代方式，其中一个测试的结果让医师订购额外测试。
参考图6，在另一种方法中，由CDS系统14、16、18对一些或全部这种处理进行自动化，CDS系统根据专家组、指南委员会等基于临床研究或其他证据批准的临床指南或决策树执行测试。通常，可以由曲线图模型、布尔网络等代表临床指南或决策树。例如，对于简单曲线图模型等而言，可以在CDS规则数据库16中存储临床指南或决策树，或者可以将临床指南或决策树实现为由CDS处理器14实施或执行的软件模块或部件。在CDS系统14、16、18通常可以包括若干可用临床指南或决策树的范围内，医师例如利用类似于图5但指南被列示为可选选项的界面选择临床指南或决策树以在操作E1中使用。在操作E2选择扩展基因组数据集，包括(但一般不限于)执行临床指南或决策树的测试必需的数据。在一些情况下，这可以是完整的基因组，但在其他情况下，可以是基因组的一部分。替代地或此外，扩展基因组数据集可以包括非测序数据，例如微阵列数据或质谱分析数据。在任选的操作E3中，调用许可代理子系统40(参见图1的路径47)，以从数据集识别和排除任何无关数据，许可它们会在其采集或处理时导致使用费。在操作E4中，执行数据集的瞄准采集(排除任选操作E3中识别的任何许可数据)。在操作E5中，在记录系统10中记录扩展基因组数据集的采集，计算(并任选地向许可方汇出)采集数据而应付的任何使用费支付。
之后，CDS处理器14在计算机中遵循临床指南或决策树(在操作E1中选择)，表示使用采集的扩展基因组数据集(操作E6)在软件中执行由临床指南或决策树指示的各种生物标志物测试。在操作E7中，在执行每个测试时，由记录系统10记录结果，并调用许可代理子系统40以计算(以及任选地汇出)执行测试或测试结果触发的使用费支付。(注意，由采集数据触发的任何使用费支付都在操作E5中在数据集采集阶段被评估)。通常，并非临床指南或决策树所有路径的所有测试都将被执行，相反，仅执行那些测试的子集，根据临床指南或决策树定义的分支方法基于先前测试的结果动态选择稍后的测试(操作E8)。继续处理，直到结束临床指南或决策树(操作E9)。一旦采集了扩展基因组数据集，该方法就有利地被完全自动化。
还要理解，可以利用相同的扩展基因组数据集通过计算机(in silico)执行超过一个临床指南或决策树。例如，如果采集完整的DNA基因组作为扩展基因组数据集，那么可以利用采集的整个DNA基因组通过计算机执行由DNA测试构成的任何临床指南或决策树。
参考图7，公开了另一实施例。在这一实施例中，医学诊断跟踪系统10包括CDS测试软件工具，用于回答特定的临床问题/查询70。在例示性范例中，对查询70的响应会包括推荐通常由外部经验证/FDA批准的实验室执行的特定生物标志物测试。然而，内部测序系统22、24能够执行必需的DNA和/或RNA测序，以便执行替代性生物标志物测试，在医学上这相当于由经证实/FDA批准或的实验室执行的测试。对临床问题70的应答还可以包括针对基因组区域或mRNA选择的推荐以为后续测序进行选择(例如，通过基因组富集阵列)。在这种情况下，对于富集阵列而言，可以使用用于基因组选择的本地制造的微阵列(例如，Flexgen技术，可以从荷兰Leiden的FlexGen BV获得)，或可以修改标准的基因组富集阵列，使得仅有用于选择问题的相关探针可以用于解释。或者可以使用基于内部解决方案的方法。于是可以在硬件中通过所需片段的基因组俘获试验进行这种富集。也可以提供“在计算机中”执行的疾病富集推荐。通过用一组过滤器处理数据来执行这种“计算机内”疾病富集，压缩需要解释的基因或基因组轨迹的数量。
假设医师接受CDS的推荐，则执行29任选的富集，测序机22、24执行DNA、RNA或其他测序，以便执行替代性生物标志物测试，在医学上这相当于由经证实的实验室执行的测试。经由例示性医学诊断跟踪系统10的用户接口子系统12向医师或其他医务人员呈现基于内部测序设备22、24、26、28执行的测序的代用生物标志物测试的结果72，连同来自EHR 20或别处的其他相关信息74(例如患者年龄、性别、医学/家族史、病理生物化学测试结果、成像数据、临床观测等)。由医师使用这种信息为患者开发治疗方案，例如由医学诊断跟踪系统10的CDS部件14、16、18支持的诊断药物响应评估76。
通常，可以用代用内部测试替代若干基于个体PCR的测试，后者充当输入，用于响应于查询70做出临床决策，这通常是由若干不同的专门服务提供者执行的。为了避免侵害测试所有者(即许可方)的所有权，许可代理工具40向知识产权(IP)所有者78提供赔偿，该所有者已经向利用内部测序机22、24执行代用测试的医院或其他实体许可生物标志物测试(或更一般地，体外诊断测试)。
有利地，公开的方法通过具有一种服务减小了医院或其他医学护理提供者的复杂性，该服务应对各种生物标志物化验IP(或其他体外诊断测试许可)的所有者并保持利用最新结果更新软件工具10、40。例如，在增加、更新、重新谈判许可等时，在许可数据库42中适当更新这种信息，以确保完全符合新的或更新的使用费契约。在应用于一个或多个CDS部件14、16、18时，这样的更新具有增加的优点，通过包括新的或更新的生物标志物测试许可，使新的生物标志物测试引起医师的关注，从而确保医师依赖于最新的生物标志物测试能力。类似地，可以相对于针对生物标志物的额外研究和额外证据支持进行更新。例如，在图2的集成CDS/使用费补偿范例中，也可以更新生物标志物许可公式的权重W、V，以反映(例如)FDA最近批准了该测试Ti，这提高了对应的权重Wi。
可以将集成的CDS和代理系统10、40实现为集中式系统，其中web客户端和服务器都位于服务所有者处(例如，经由例示性计算机60位于医院)。在其他实施例中，支持更普遍的使用，其中有web客户端应用将是前端，以提供生物标志物化验选择并接受用户的选择，而存储、访问和方法执行、记账和IP许可解析在具有存储和计算能力的服务器或服务器群处，以同时执行数千查询。
参考图8，将例示性的临床决策系统100适当实现为web前端(或另一种重量很轻的软件客户端)。经由运行于PDA/电话上的浏览器或应用输入临床医师查询，任选地通过交互方式输入，同时系统示出了若干选项，供临床医师选择适当的测试。在一些构思的实施例中，利用简单对象接入协议(SOAP)实施这种操作，该协议是基于XML的协议，以令应用通过超文本传输协议(HTTP)交换信息。或者，可以在诸如黑莓或iPhone的PDA/通信装置上实现前端。测试/账单部件102执行生物标志物测试(基于诸如基因组序列的输入)和同时发生的账单，以补偿被许可生物标志物测试的许可方。测试/账单部件102集成了图1的CDS部件14、16、18和许可代理子系统40的功能，并包含用于个体生物标志物测试的方法的数据库104，实施、测试并验证这些测试以证实其正确性。在一些实施例中，建立数据库104的方法以在医学上等价于由外部实验室执行的FDA批准的或以其他方式验证的生物化学化验。由对应的方法执行每项测试，该方法的IP权利由许可方，例如公司或研究所等持有。该系统保持所有许可的记录，并利用新的或更新的(例如重新谈判的)许可被周期性更新。方法-IP更新子模块(未示出)更新许可的体外诊断测试和对应的许可。可以由适当的办事员与医院法律部门协商输入新的或更新的许可信息。还想到从行业标准网站，例如美国临床肿瘤协会(ASCO)或美国癌症研究协会(AACR)获取更新。
测试推荐模块106尝试匹配系统(或系统外部)可用的特定患者的所有临床数据、过往的指南、FDA批准和推荐的测试电池，这会适于为患者做出治疗决策。可能有适用于患者的多个伴随诊断测试，可以在同一次样本测序之内执行它们。如果这些多个测试使用相同的医学模态，这样的方法是有效率的。测试推荐模块106获取查询并将其匹配到由一个或多个生物标志物方法(实现测序数据输出中生物标志物的计算机内等效物的算法)实施的适当测试。
例示性测试推荐模块106任选地基于适当的临床指南执行CDS功能。可以由推荐模块106实现指南，用于推荐用于临床实践中的生物标志物测试，例如来自美国临床肿瘤协会(ASCO)、美国国家癌症中心网络(NCCN)、英国国家临床卓越研究所(NICE)等的那些。例如，通过对公开证据的严格系统评审，ASCO生成临床实践指南，摘要和实践工具适当地依据于此。推荐模块106任选地从EHR 20或其他信息源接收信息，在编制推荐时使用。推荐可以包括推荐执行一个或多个生物标志物测试以提供额外的诊断信息。指南推荐能够提供临床决策支持，关于剂量设置的信息等。在一些实施例中，将指南构造成决策树并以XML或另一种适当格式编写。任选地用解剖学治疗化学制品(ATC)分类系统的ATC代码标记与药物类别相关的推荐。可以使用映射将指南与包含关于每种药物的详细信息的药物数据库耦合。
如果推荐模块106生成执行生物标志物测试的推荐，通常由实际授权执行生物标志物测试的医师或其他医务人员审查这种推荐。测序实验室然后执行测序。在图8的测试/账单部件102实施的集成测试/许可分解方法中，一旦向方法-IP数据库部件102中输入了由测序机生成的基因组序列就自动执行生物标志物测试。生物标志物测试可以任选地还利用关于患者的其他信息，诸如电子健康记录20或存储医学图像的图片存档及通信系统(PACS)数据库108中存储的患者数据。在测序之后，进行对准并在测序数据库110中存储数据，测序数据库110可以存储来自各种医学器械的基因组序列，例如DNA序列、RNA序列、CGH序列、甲基序列等。
任选地提供一个或多个预处理模块112以执行包括数据的医学模态特有预处理的功能。例如，可以提供RNA预处理器，通过其可以分析RNA序列数据，以发现相同基因的剪接变体的存在和表达分布图。可以提供DNA预处理器，通过其处理DNA测序以发现单一核甘酸多形性(SNP)、重排和其他DNA变化。可以提供比较基因组杂交(CGH)预处理器，通过其从测序数据确定分割值，以便提供关于基因组的拷贝数信息。可以提供甲基序列预处理器，通过其将所得的序列匹配到在计算机中“酸式亚硫酸盐”转换的基因组并记录不规则甲基化的核苷酸。这些模块112中的每个都生成数据，优选以可互换的格式存储它们并将其链接到各种注解表格，注解表格是从各种公共仓库(例如NCBI、UCSC、Ensembl等)转换成的统一格式，并任选地将其分类成诸如结构/功能、正常/致病变化等类别。
任选的一个或多个预处理器模块112的输出充当方法执行引擎114的输入。利用在适当程序设计语言或环境中编程的计算机适当地实施生物标志物方法，程序设计语言或环境例如是Java、C、C++、C#、Perl、R/Bioconductor、Fortran等，生物标志物方法利用适当的输入执行适当生物标志物测试，输入(除测序数据之外，测序数据任选地经过预处理)可以包括从各种患者数据信息系统20、108获得的患者数据、成像数据等。方法执行引擎114应用适当的方法，其评估参数，以便提供对特定突变存在与否、RNA、SNP水平等的评估。在一些情况下，生物标志物测试可以实施复杂组的决策，制订规则和/或数学方程。可以采用模式或模板识别方法、聚类分析方法、分类方法，如支持矢量机(SVM)或隐藏马尔可夫模型(HMM)方法、存活分析、Cox比例危害等，确定疾病特有方式中的模式，在疾病特有方式中还任选地集成了与临床信息的相关性。任选地，可以提供特定生物标志物测试结果的可视化。例如，可以为具有类似生物标志物分布的所有患者显示Kaplan Meier曲线，因为增加的可视化有助于做出临床决策。在诸如EHR 20的适当数据库中记录生物标志物测试的执行(图8中未示出数据流连接)。
数据安全/隐私模块116确保在从临床工作人员提出查询时应用适当的隐私协议。这些隐私协议确保了患者隐私并维护了数据安全。例如，在一些实施例中为了维护患者隐私，数据安全/隐私模块116确保临床工作人员不能访问实际的测序数据，而是仅看到量化的水平(例如基因表达水平或关于是否有具有临床结果含意的突变等的信息)。
图8的基于服务器的方法IP数据库部件102包括许可代理子系统40，其计算如果生物标志物测试是被许可生物标志物测试时应付给许可方的补偿。根据许可数据库42阐述的许可条款计算许可补偿(例如，在一些实施例中，根据图2的许可补偿模型)。在计算要由保险公司118或其他支付实体(直接或间接)支付的补偿时使用适当的账单CPT代码。CPT代码组描述诊断服务(等)，被有利地设计成在医师和保险公司，以及编码员、患者、鉴定机构之间递送关于保健服务和流程的同样类型的信息。这种例示性方法在美国是适当的，为此，由美国医药协会通过CPT编辑小组维护当前手术术语(CPT)代码组。其他国家通常具有等效的编码系统。许可代理子系统40参考适当的许可协议(或许可数据库42的等效内容，参见图1)以确定应付给许可方78x和/或许可方78y的补偿。许可代理子系统40的支付管理器50(再次参见图1)管理向许可方78x、78y进行的支付(通过电子方式，例如通过EFT或打印电子支票)。
任选地，CPT账单代码和流程类型信息还用于管理、财务和分析的目的。例如，CDS部件任选地维护关于具有特定临床参数的整个群体的趋势的统计量(例如，经由例示性的交易记录数据库56，参见图1)。可以期望有这样的汇编信息以符合政府报告要求，或者可以用于执行商务分析服务并会受益于在其市场报告中包括最新趋势的公司。
通常，给定被许可体外诊断测试的使用由具有单一许可方的单一许可覆盖。然而，可能给定的许可体外诊断测试被两个或更多许可和/或两个或更多许可方覆盖。例如，在依从性许可布置中，图8的方法A可以包括方法B。因此，执行方法A需要向拥有方法A的公司X78x支付补偿，还要向拥有方法B的公司Y 78y支付补偿。在另一范例中，单一体外诊断测试可以是由两个或更多许可方共有的，在执行体外诊断测试时，每个许可方都应得补偿。优选地，许可代理子系统40被配置成处理这样的状况，例如，方式是利用针对许可数据库42的数据结构，其适应两个或更多许可或与单一被许可体外诊断测试相关联的两个或更多许可补偿计算。
参考图9，示出了由CDS系统10全部或部分适当实现的临床决策支持(CDS)工作流程的一些例示性范例。CDS可以推荐一组数据医学模态130，或将推荐基于其结果，所述医学模态可以利用测序机或其他高吞吐量设备生成输出，例如：基因表达(RNA序列或miRNA)、DNA甲基化(甲基序列)、单一核甘酸多形性和拷贝数多形性(通过测序获得的CGH)、蛋白质-DNA交互作用，例如转录因子绑定(ChIP序列)、蛋白质表达等。这样的医学模态可以采用许可的体外诊断测试，例如许可的生物标志物测试，为此许可代理子系统40确保向许可方支付许可规定的应付补偿。
在这种情况下，可以通过应用从先前的临床研究(优选是公开的已批准研究)导出的分类模型(例如，贝叶斯模型、支持矢量机模型或其他统计学习模型)来实施特定的DNA测试。在这样的测试中，想到可以观测到新的结果，例如以前未看到的基因或基因位点(例如，已知的基因ARID1A，但现在在胶质母细胞瘤的语境中)，或者公知的肿瘤抑制基因和致癌基因的面板或其他功能上重要的分子(例如p16、COX、p53、Ki67等)。在这种情况下，临床专家可以决定对这种新信息采取动作。于是，可以在发现模式中使用该系统，以期临床专家将根据其对最新肿瘤生态学的知识利用生成的信息。
任选地，一组一个或多个语境化算法150实施各种方法，其利用来自数据医学模态130的选定一个或多个的信息，任选地结合来自EHR 20、PACS 108或别处的辅助疾病知识140，以执行语境化，其能够从异体同形评估到差异调节基因的分类(基于RNA、甲基化、复制次数等)。计算机实施的算法150任选地包括多个机器学习工具，其然后向工具中馈送其输出以对数据进行视觉表达并利用路径信息解释。
作为例示性范例，描述能够辅助做出决策的解释和语境化的一些范例。在获得变体之后的第一步骤中，任选地应用质量过滤器。例如，过滤器可以包括基本呼叫分数、针对单一核甘酸多形性(SNP)质量的Phred状分数、测序深度和其他专有质量度量或其各种组合。然后适当地应用疾病关联过滤器。在适当的方法中，采用优先化步骤识别已经在诸如dbSNP的专家助理的疾病关联数据库中报告的变体。这样的疾病关联数据库通常主要关注非同义SNP变体，因为氨基酸变化影响相关蛋白质产品功能的可能更高。然而，还想到搜索其他类型的SNP变体，其可能影响功能或调节。例如，预计SNP变体也可以例如通过影响启动子活性(promoter activity)，通过细胞质RNA结合蛋白削弱的亲合力而协商的premRNA的配置和变化的稳定性或改变共翻译折叠的定时(timing of cotranslational folding)，而是有原因的。适当地应用决策规则以对这些变体的匹配进行优先化，例如，通过基于可用实验证据计算SNP影响功能的可能。还可以对新颖但超保守(ultraconserved)变体进行优先化。对于基因间的变体，优选首先匹配发生在超保守区域中的SNP，尤其是如果它们属于已经报告与疾病或功能性变化相关联的非编码RNA类别或重复类别时。
如果单一的核甘酸变体是完全新颖的，任选地进行变体的进一步分类，以便辅助解释单一核甘酸变体。这种分类适当地基于从专用基因组注解数据库(例如国家生物技术信息中心或NCBI)以及商业数据库(如果有的话)动态抽取最新信息。例如，可以经由机构协议获得转录因子结合部位数据库)。来自这些数据库的相关信息可以包括关于非同义nsSNP、同义sSNP和5'非翻译区(UTR)中的SNP、3'-UTR、变化剪接位点概率以及基因间区。其他相关信息可以包括利用关于影响诸如转录因子结合位点的基因调节的各方面的知识连续更新的数据库。另一类相关信息是旁路剪接位点，可以利用可能与这些旁路剪接事件相交的变体自动更新和匹配它们。向用户提供这些解释和匹配类别和类型的精确属性，以辅助决策过程。
可以在表示基因相互作用的图形模型上覆盖通过以上过滤器的新颖SNP。这些是试验导出的生物学路径或从单一或多个分子医学模态计算导出的基因网络。将这些生物学和计算模型以常见格式(例如，KGML KEGG标记语言或更一般的XML格式)适当地存储在数据库中，并自动更新。还适当地显示关于分子功能(例如活化酶活性、转录调节活性)和/或生物过程(例如新陈代谢、染色质组装、细胞周期)的关联信息，连同关于调控元件位置和邻近性的信息，也在图形模型中显示。
决策支持分析应用170通过语境化算法150对语境化器输出进行操作，任选地结合患者临床数据160，以生成临床推荐。针对给定类型临床应用或疾病领域(例如乳腺癌)的临床决策支持(CDS)从医院中的各种信息系统收集数据以及流行病学数据并智能地呈现针对每个患者病例的相关临床信息。任选地，CDS分析应用170包括分析工具，用于比较患者群之内的患者病例。这样的CDS应用170可以采用许可的体外诊断测试，例如基于临床研究并依赖于要被推荐用于CDS系统中的特定水平临床证据的许可的算法。同样，许可代理子系统40确保向许可方支付按照许可应付的补偿，同时使临床工作人员能够执行其诊断和决策任务而不会被使用费支付问题困扰。
这里阐述的例示性范例涉及医学诊断跟踪，包括记录与受检人相关的医学诊断事件，所述医学诊断事件至少包括体外诊断测试的执行。然而，公开的方法适用于通常在例如兽医语境中的诊断跟踪，其中，诊断跟踪包括记录与动物受检者相关的诊断事件，所述诊断事件至少包括执行体外诊断测试。作为另一范例，公开的方法适用于生活方式提高或健康语境中的诊断跟踪，其中(作为例示性范例)，诊断跟踪可以包括记录诊断事件，所述诊断事件至少包括执行体外诊断测试。在生活方式提高或健康语境中，诊断事件或测试的目标是评估受检者的健康或状况，识别特定医学状况的遗传诱因，例如特定类型的癌症(例如，通过筛选表示乳腺癌诱因加强的生物标志物)等。
本申请具有所述的一个或多个优选实施例。他人在阅读并理解以上详细描述之后可能想到修改和变更。应当将本申请解释为包括所有这样的修改和变更，只要它们在权利要求书或其等价要件的范围之内。

Claims (26)

1.一种医学设备，包括：
诊断跟踪系统，其被配置成记录至少包括体外诊断测试的执行的诊断事件；以及
许可代理子系统，其被配置成确定由所述跟踪系统记录的所执行的体外诊断测试是否是被许可体外诊断测试，并且处理针对所确定的被许可体外诊断测试的许可补偿，所述许可代理子系统包括：
许可数据库，其包含关于所述被许可体外诊断测试的信息，所述信息至少包括针对所述许可数据库中的每种被许可体外诊断测试的：(i)足以计算执行所述被许可体外诊断测试应付的补偿的使用费计算信息，以及(ii)足以向所述被许可体外诊断测试的许可方汇出补偿的许可方信息，
许可管理器，其被配置成基于在所述许可数据库中存储的针对所执行的被许可体外诊断测试的所述使用费计算信息来计算执行被许可体外诊断测试应付的许可补偿，以及
使用费支付管理器，其被配置成利用在所述许可数据库中存储的所述许可方信息向所述许可方汇出由所述许可管理器计算的许可补偿；其中，所述设备包括一个或多个计算机。
2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述诊断跟踪系统包括医学诊断跟踪系统，所述医学诊断跟踪系统被配置成记录与受检人相关的医学诊断事件，所述医学诊断事件至少包括体外诊断测试的所述执行。
3.根据权利要求1所述的设备，其中，所述一个或多个计算机是从包含如下项的组中选择的：单个计算机、计算机的网络、包括多个计算机的云计算系统以及分布式计算系统。
4.根据权利要求1所述的设备，其中，从包含如下项的组中选择针对所述许可数据库中的每个被许可体外诊断测试的所述使用费计算信息：
(1)使用费基准和使用费率，其中，所述许可管理器将执行所述被许可体外诊断测试应付的许可补偿计算为在所述被许可体外诊断测试的所述执行期间所述使用费基准发生的次数乘以所述使用费率，
(2)固定支付量和固定支付触发条件，其中，如果所述被许可体外诊断测试的所述执行满足所述固定支付触发条件，所述许可管理器将执行所述被许可体外诊断测试应付的许可补偿计算为所述固定支付量，或者否则为零，以及
(3)固定支付指示符，其中，所述许可管理器将执行所述被许可体外诊断测试应付的许可补偿计算为零。
5.根据权利要求1所述的设备，其中，针对至少一个被许可体外诊断测试的所述使用费计算信息包括：
一个或多个权重，其指示如下项中的一个或多个：(i)接受所述被许可体外诊断测试，以及(ii)所述被许可体外诊断测试适用于临床问题。
6.根据权利要求1所述的设备，其中，在所述许可数据库中的所述被许可体外诊断测试包括被许可生物标志物测试。
7.根据权利要求6所述的设备，其中，在所述许可数据库中的每个被许可生物标志物测试是从包含如下项的组中选择的：针对DNA突变的测试，包括单一核甘酸突变、多个核甘酸突变、缺失、放大、拷贝数变异或重新排序；基因蛋白质或RNA表达测试；DNA甲基化测试；转录因子(TF)结合测试；小RNA测试；以及蛋白质表达测试。
8.根据权利要求6所述的设备，还包括：
采集系统，其被配置成采集扩展基因组数据集；
其中，关于其的信息包含在所述许可数据库中的多个不同被许可生物标志物测试被配置成接收所述扩展基因组数据集或者其一部分作为输入。
9.根据权利要求8所述的设备，其中，所述采集系统包括：
基因组测序机，其被配置成生成包括基因组序列的扩展基因组数据集。
10.根据权利要求8所述的设备，其中，关于其的信息包含在所述许可数据库中并且被配置成接收所述扩展基因组数据集作为输入的至少一个被许可生物标志物测试是代用测试，相对于临床信息和由此的决策制定而言，所述代用测试等价于市售被授予专利的体外诊断测试。
11.根据权利要求10所述的设备，其中，所述代用测试对与等价市售被授予专利的生物标志物体外诊断测试所操作的生物分子不同的生物分子进行操作。
12.根据权利要求10所述的设备，还包括：
临床决策支持(CDS)部件，其被配置成基于患者特异性信息推荐所述代用测试作为针对所述等价市售被授予专利的生物标志物体外诊断测试的代用。
13.根据权利要求8所述的设备，其中，所述诊断跟踪系统包括医学诊断跟踪系统，所述医学诊断跟踪系统被配置成记录与受检人相关的医学诊断事件，所述医学诊断事件至少包括体外诊断测试的所述执行，并且所述设备还包括：
临床决策支持(CDS)部件，其被配置成：识别医学等价体外诊断测试，包括能够由所述采集系统执行的至少一种医学等价被许可体外诊断测试；并推荐执行能够由所述采集系统执行的至少一种医学等价被许可体外诊断测试。
14.根据权利要求1所述的设备，其中，所述使用费支付管理器被配置成通过如下方式之一向所述许可方汇出许可补偿：
基于在所述许可数据库中存储的所述许可方信息生成电子资金转账(EFT)，以向所述许可方递送所述许可补偿，其中，所述EFT指向所述许可方，
基于在所述许可数据库中存储的所述许可方信息打印用于向所述许可方交付所述许可补偿的电子支票，以及
基于在所述许可数据库中存储的足以向所述许可方汇出补偿的所述许可方信息，生成并向所执行的被许可体外诊断测试的主体或者与所述主体签约的保险公司递送针对所述许可补偿的发票，其中，所述发票包括向所述许可方汇出支付款的指令。
15.一种医学方法，包括：
记录包括体外诊断测试的执行的医学诊断事件的电子记录；
在所述记录期间，确定所执行的体外诊断测试是否是具有存储在许可数据库中的许可信息的被许可体外诊断测试；以及
基于在所述许可数据库中存储的使用费计算信息来计算执行所述被许可体外诊断测试应付给许可方的许可补偿；
其中，由一个或多个计算机执行所述记录、所述识别和所述计算的操作。
16.根据权利要求15所述的方法，还包括：
向所述许可方汇出所计算的许可补偿，所述汇出也由一个或多个计算机执行。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述汇出包括如下中的一项：
生成电子资金转账(EFT)，以向所述许可方递送所述许可补偿，
打印用于向所述许可方交付所述许可补偿的电子支票，以及
生成并向所执行的被许可体外诊断测试的主体或者与所述主体签约的保险公司递送针对所述许可补偿的发票，其中，所述发票包括向所述许可方汇出支付款的指令。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，所述被许可体外诊断测试包括被许可生物标志物测试。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述被许可生物标志物测试是从包含如下项的组中选择的：针对DNA突变的测试，例如单一核甘酸突变、多个核甘酸突变、缺失、放大、拷贝数变异或重新排序；基因蛋白质或RNA表达测试；DNA甲基化测试；转录因子(TF)结合测试；小RNA测试；以及蛋白质表达测试。
20.根据权利要求18所述的方法，还包括：
利用临床决策支持(CDS)系统生成对临床问题的响应，其中，所述响应包括执行所述被许可生物标志物测试的建议；以及
以人可读的形式显示所生成的响应。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述响应包括所推荐的临床指南或决策树，并且响应于接受所述推荐，所述方法还包括：
采集扩展测序、微阵列或质谱分析基因组数据集；
利用扩展基因组数据集执行所推荐的临床指南或决策树的一个或多个测试；
基于所执行的一个或多个测试的结果识别所推荐的临床指南或决策树的一个或多个下一测试；以及
利用所述扩展基因组数据集执行所推荐的临床指南或决策树的所述一个或多个下一测试；
其中，相对于所推荐的临床指南或决策树的所执行的测试来执行所述记录、所述识别和所述计算的操作。
22.根据权利要求20所述的方法，其中，所述响应包括识别相对于临床信息和由此的决策制定而言等价于市售被授予专利的体外诊断测试的代用测试，所述被许可体外诊断测试是所述代用测试。
23.根据权利要求20所述的方法，其中，所述生成包括生成对包括如下项中的一个或多个的临床问题的响应：早期Dx和副型分期、前兆、对特定药物的治疗响应预测、治疗结果预测、治疗监测和诱因测试。
24.根据权利要求20所述的方法，还包括：
针对体外诊断测试更新在所述许可数据库中存储的使用费计算信息；以及
基于经更新的使用费计算信息来同时更新所述CDS系统。
25.一种医学装置，包括：
用于记录包括体外诊断测试的执行的医学诊断事件的电子记录的单元；
用于在所述记录期间确定所执行的体外诊断测试是否是具有存储在许可数据库中的许可信息的被许可体外诊断测试的单元；以及
用于基于在所述许可数据库中存储的使用费计算信息来计算执行所述被许可体外诊断测试应付给许可方的许可补偿的单元；
其中，由一个或多个计算机执行所述用于记录的单元、所述用于识别的单元和所述用于计算的单元。
26.一种存储指令的存储介质，所述指令当被运行时用于执行根据权利要求15所述的方法。
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WO (1) WO2012059839A2 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140350968A1 (en) * 2012-02-11 2014-11-27 Yougene Corp. Collocated systems for storing, processing and utilizing genetic information
US10102927B2 (en) * 2012-02-11 2018-10-16 YouGene, Inc. Systems and methods for storing, processing and utilizing proprietary genetic information
US9208290B2 (en) * 2012-04-27 2015-12-08 Gregg S. Homer External storage of medical device treatment parameters
US11158425B2 (en) 2013-01-05 2021-10-26 Foundation Medicine, Inc. System and method for managing genomic information
US20140337052A1 (en) * 2013-01-05 2014-11-13 Foundation Medicine, Inc. System and method for outcome tracking and analysis
US10139422B2 (en) 2013-01-09 2018-11-27 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Throughput optimizing reagent distribution
US20140236607A1 (en) * 2013-02-21 2014-08-21 Laurent Alexandre Genetic database system and method
US11309060B2 (en) * 2013-06-24 2022-04-19 Koninklijke Philips N.V. System and method for real time clinical questions presentation and management
US10395759B2 (en) 2015-05-18 2019-08-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for copy number variant detection
NZ745249A (en) 2016-02-12 2021-07-30 Regeneron Pharma Methods and systems for detection of abnormal karyotypes
TW201832726A (zh) * 2016-11-01 2018-09-16 美商海科生醫有限責任公司 可基於輸入數據建議檢測之免疫檢測系統
CN106834084A (zh) * 2017-02-04 2017-06-13 上海耐相智能科技有限公司 一种面向用户的dna采集化验系统
EP3557588A1 (en) * 2018-04-16 2019-10-23 Siemens Healthcare GmbH Integrated method for cancer screening
US20210210174A1 (en) * 2018-05-24 2021-07-08 Toyo Kohan Co,, Ltd. Server device and service providing system
US11227685B2 (en) * 2018-06-15 2022-01-18 Xact Laboratories, LLC System and method for laboratory-based authorization of genetic testing
WO2021011565A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Gardina Siromi Distributed medical testing framework
US11538113B1 (en) * 2019-12-30 2022-12-27 Cigna Intellectual Property, Inc. Methods and systems for classifying genetic panels
WO2022031369A1 (en) * 2020-08-05 2022-02-10 Standard Molecular, Inc. Integrated diagnostic test requisition and clinical decision support
WO2023049741A1 (en) * 2021-09-21 2023-03-30 The Regents Of The University Of Michigan Metabolite biomarkers for differential diagnosis of pancreatic cysts

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004044236A1 (en) * 2002-11-14 2004-05-27 Genomics Research Partners Pty Ltd Status determination
WO2004074456A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for selecting medications

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001026029A2 (en) * 1999-10-01 2001-04-12 Orchid Biosciences, Inc. Method and system for providing genotype clinical information over a computer network
CA2377213A1 (en) * 2001-03-20 2002-09-20 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Method for providing clinical diagnostic services
AU785425B2 (en) * 2001-03-30 2007-05-17 Genetic Technologies Limited Methods of genomic analysis
US7135286B2 (en) * 2002-03-26 2006-11-14 Perlegen Sciences, Inc. Pharmaceutical and diagnostic business systems and methods
US8412541B2 (en) * 2003-08-14 2013-04-02 Edda Technology, Inc. Method and system for intelligent qualitative and quantitative analysis for medical diagnosis
WO2005024648A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Agency For Science, Technology And Research Methods of processing biological data
US20050209882A1 (en) * 2004-03-22 2005-09-22 Jacobsen Jeffry B Clinical data processing system
CN101443780A (zh) * 2004-12-30 2009-05-27 普罗文蒂斯公司 用于开发和使用用于预测多种医学结果、评价介入策略以及同时验证生物标志物诱因的预测模型的方法、系统和计算机程序产品
US20080275652A1 (en) * 2005-05-13 2008-11-06 Universite Libre De Bruxelles Gene-based algorithmic cancer prognosis
WO2007105165A2 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Koninklijke Philips Electronics, N.V. Display and method for medical procedure selection
JP5149900B2 (ja) * 2006-09-20 2013-02-20 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 分子診断判定サポートシステム
ZA200903761B (en) * 2006-11-30 2010-08-25 Navigenics Inc Genetic analysis systems and methods
JP2010522537A (ja) * 2006-11-30 2010-07-08 ナビジェニクス インコーポレイティド 遺伝子分析系および方法
WO2008109815A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Upmc, A Corporation Of The Commonwealth Of Pennsylvania Medical information management system
US8447552B2 (en) * 2009-01-05 2013-05-21 Siemens Aktiengesellschaft Conditioned medical testing
WO2010123837A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Mpeg La, L.L.C. Systems and methods for managing patent licenses

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004044236A1 (en) * 2002-11-14 2004-05-27 Genomics Research Partners Pty Ltd Status determination
WO2004074456A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for selecting medications

Also Published As

Publication number Publication date
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