CN110831928A - 氯化s-丙基-硫基巴比妥酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过在DMF存在下用光气使5‑硝基‑2‑丙基硫基嘧啶‑4,6‑二醇转化来制备4,6‑二氯‑5‑硝基‑2‑(丙基硫基)嘧啶的方法。
Description
本发明公开了一种通过在DMF存在下用光气使5-硝基-2-丙基硫基嘧啶-4,6-二醇转化来制备4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫基)嘧啶的方法。
发明背景
US 2013/0030176 A1公开了一种制备4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的方法及其作为制备替卡格雷的中间体的用途。
实施例10公开了产率为233.5g的4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(MW 266g/mol)，纯度为99.45％；底物5-硝基-2-丙基硫基嘧啶-4,6-二醇的分子量为229g/mol，起始量为200g，产率为99.9％，这是非常高的。
然而，该方法使用三氯氧磷(MW 153g/mol)作为Cl源，用于OH残基与Cl交换。通过反应将给定的425.6g的三氯氧磷最终转化为271g的磷酸H3PO4(MW 100)。因此，需要处理产品重量的1.16倍的磷酸。这种浪费是严重的环境挑战，也是成本因素。
需要一种不会以H3PO4形式引起上述废物问题的方法。
如本文在比较实施例1至60(Comparative Examples)中所记录的，在没有使用催化剂、使用各种催化剂和使用多种溶剂的情况下，对光气作为替代氯源的广泛筛选并不成功，而收率不超过32％，反而显示了大量不希望的副产物。仅一种组合，光气与DMF的组合令人惊讶地显示出令人满意的产率。
该方法具有相当高的收率的优点，而没有产生H3PO4作为废物的问题。
除非另有说明，否则使用以下缩写：
发明内容
本发明的主题是制备式(2)化合物的方法，
其通过在DMF存在下式(1)化合物与化合物PHOS的反应REAC1来实施；
其中PHOS选自光气，双光气，三光气及其混合物。
发明详述
式(1)化合物是已知化合物，并且可以通过已知方法制备。
优选地，PHOS是光气。
优选地，PHOS的摩尔量是式(1)化合物的摩尔量的2至5倍，更优选地2至4倍，甚至更优选地2至3倍。
优选地，DMF的量是PHOS重量的10至100倍，更优选15至75倍，甚至更优选15至50倍，特别是15至40倍，更特别是20至30倍。
REAC1的反应温度TEMP1优选为-10℃至50℃，更优选为-5℃至40℃，甚至更优选为-5℃至30℃，特别是-2.5℃至25℃。
REAC1的反应时间TIME1优选为5小时至48小时，更优选为10小时至24小时，甚至更优选为12小时至20小时。
在一实施方案中，REAC1在TIME1的开始时的温度比在TIME1的结束时的温度低。
优选地，首先在-10℃至9℃下将REAC1进行4.5小时至41小时，然后在10℃至50℃下进行30分钟至7小时。
更优选地，REAC1首先在-5℃至7℃下进行9小时至21小时，然后在12℃至40℃下进行1小时至3小时；
甚至更优选地，REAC1首先在-5℃至5℃下进行10.5小时至19.5小时，然后在15℃至30℃下进行1.5小时至2.5小时。
优选地，DMF还充当REAC1中的溶剂。
更优选地，将式(1)化合物溶解在DMF中以提供溶液SOL-1，并且将PHOS溶解在DMF中以提供溶液SOL-PHOS；SOL-1和SOL-PHOS相互混合以提供REAC1；优选地，为了将SOL-1与SOL-PHOS混合，将SOL-1添加至SOL-PHOS。
因此，在一实施方案中，用于制备SOL-1的DMF的量为式(1)化合物重量的1至10倍，更优选为1.5至7.5倍，甚至更优选为2.5至7.5倍；和
用于制备SOL-PHOS的DMF的量为PHOS重量的10至90倍，更优选
10至50倍，甚至更优选15至40倍，特别是15至30倍。
在REAC1之后，可以通过本领域普通技术人员已知的常规方法分离和纯化式(2)化合物。这些常规方法包括用水、用溶剂或用水和溶剂将REAC1中的反应混合物淬灭，萃取，蒸馏(优选分馏，可在减压下进行)，结晶，色谱分析，过滤，洗涤或这些方法的任何组合。
优选地，用于淬灭反应混合物的溶剂优选为有机溶剂，更优选为甲苯。优选地，用水和甲苯进行淬灭，从而产生两相。然后分离各相并将有机相蒸发以提供式(2)化合物。
优选地，在REAC1之后将甲苯和水加入反应混合物。
优选地，水的量是式(1)化合物的重量的5至15倍，更优选地7.5至12.5倍。
优选地，甲苯的量是式(1)化合物的重量的4至14倍，更优选地6.5至11倍。
优选地，甲苯和水的添加在-10℃至30℃，更优选-5℃至20℃，甚至更优选-5℃至15℃，尤其是-5℃至10℃，更特别地为-5℃至5℃，甚至更特别地为-2.5℃至2.5℃的温度下进行。
实施例
式(3)化合物：
式(4)化合物：
式(5)化合物：
气相色谱(GC)法
仪器：
具有分流进样器和火焰离子化检测器的Hewlett Packard气相色谱仪
6890，或具有相应性能和质量的仪器。
柱：
HP-1(SIMDIST)，15m x 0.53mm，膜厚0.15微米，聚二甲基硅氧烷(或等效柱)。
仪器，设置：
烤箱：
注射器：
进样量 1微升
检查自动进样器参数。
入口：
检测器：
检测温度 300℃
检查FID气体流速。
GC结果以面积％表示。
比较实施例1至42：使用碱
将5.0g(21.62mmol，1eq)的式(1)化合物溶解在25mL溶剂SOLV中，并加入碱。在0℃下将100mL SOLV与4.7g光气(47.56mmol.2.2eq)混合。在0℃下将式(1)化合物和碱的溶液加入到SOLV与光气的混合物中。在0℃下搅拌5小时，然后在室温下搅拌2小时后，从反应混合物中取样并用GC进行分析。结果显示在表1中，并采用以下缩写：
比较实施例43至60：不使用碱
将5.0g(21.62mmol，1eq)的式(1)化合物溶解在125mL溶剂SOLV中，并加入催化剂。在0℃下加入4.7g光气(47.56mmol，2.2eq)。在0℃下5h，然后在RT下2h，然后在40℃下2h之后，从反应混合物中取样并进行GC分析。
结果显示在表2中，并采用以下缩写：
| CE | 表2 | ||
| 催化剂 | SOLV | 备注 | |
| 43 | TPP-0.1 | 二氯甲烷 | 少于0.5％的(2) |
| 44 | TPP-0.1 | 甲苯 | 少于0.5％的(2) |
| 45 | TPP-0.1 | 乙腈 | 少于0.5％的(2) |
| 46 | TPP-0.1 | 氯苯 | 少于0.5％的(2) |
| 47 | TPP-0.1 | 环丁砜 | 少于0.5％的(2) |
| 48 | TPP-0.1 | 碳酸二甲酯 | 少于0.5％的(2) |
| 49 | TPP-0.3 | 二氯甲烷 | 少于0.5％的(2) |
| 50 | TPP-0.3 | 甲苯 | 少于0.5％的(2) |
| 51 | TPP-0.3 | 乙腈 | 少于0.5％的(2) |
| 52 | TPP-0.3 | 氯苯 | 少于0.5％的(2) |
| 53 | TPP-0.3 | 环丁砜 | 少于0.5％的(2) |
| 54 | TPP-0.3 | 碳酸二甲酯 | 少于0.5％的(2) |
| 55 | 无催化剂 | 二氯甲烷 | 少于0.5％的(2) |
| 56 | 无催化剂 | 甲苯 | 少于0.5％的(2) |
| 57 | 无催化剂 | 乙腈 | 少于0.5％的(2) |
| 58 | 无催化剂 | 氯苯 | 少于0.5％的(2) |
| 59 | 无催化剂 | 环丁砜 | 少于0.5％的(2) |
| 60 | 无催化剂 | 碳酸二甲酯 | 少于0.5％的2 |
实施例1：使用DMF
将5.0g(21.62mmol，1eq)式(1)化合物溶解在25mL的DMF中。在0℃下，将100mL的DMF与4.7g的光气(47.56mmol，2.2eq)混合。在0℃下将式(1)化合物的溶液加入到DMF与光气的混合物中。在0℃搅拌14小时，然后在室温2小时后，在0℃添加50mL水和50mL甲苯。将混合物搅拌15分钟，并分离各相。真空蒸发有机相。分离出5g的式(2)化合物(产率83％，纯度98.2％，GC分析表明1.1％的式(3)化合物，0.32％的式(4)化合物和0.35％的式(5)化合物)。
实施例2：使用DMF
将50g(216.2mmol，1eq)的式(1)化合物溶解在250mL的DMF中。在0℃将1000mL DMF与47g光气(475.6mmol，2.2eq)混合。在0℃下将式(1)化合物的溶液加入到DMF与光气的混合物中。在0℃搅拌14小时，然后在室温2小时之后，在0℃添加500mL水和500mL甲苯。将混合物搅拌30分钟，并分离各相。真空蒸发有机相。分离出54g的式(2)化合物(93％的收率，98.4％的纯度，GC分析表明1.1％的式(3)化合物，0.26％的式(4)化合物和0.24％的式(5)化合物)。
Claims (10)
1.制备式(2)化合物的方法，
其通过在DMF存在下式(1)化合物与化合物PHOS的反应REAC1来实施；
PHOS选自光气，双光气，三光气及其混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
PHOS是光气。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中
PHOS的摩尔量是式(1)化合物的摩尔量的2至5倍。
4.根据权利要求1至3中的一项或多项所述的方法，其中
所述DMF的量是PHOS的重量的10到100倍。
5.根据权利要求1至4中的一项或多项所述的方法，其中
REAC1的反应温度TEMP1为-10℃至50℃。
6.根据权利要求1至5中的一项或多项所述的方法，其中
REAC1的反应时间TIME1为5小时至48小时。
7.根据权利要求1至6中的一项或多项所述的方法，其中
将式(1)化合物溶解在DMF中以提供溶液SOL-1，并且将PHOS溶解在DMF中以提供溶液SOL-PHOS；以及SOL-1和SOL-PHOS相互混合以提供REAC1。
8.根据权利要求7所述的方法，其中
为了将SOL-1与SOL-PHOS混合，将SOL-1添加到SOL-PHOS中。
9.根据权利要求1至8中的一项或多项所述的方法，其中
在REAC1之后将甲苯和水加入所述反应混合物中。
10.根据权利要求1至9中的一项或多项所述的方法，其中
甲苯和水的添加在-10℃至30℃的温度下进行。
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