CN110799842A - 用于检测阿片样物质的电化学测定 - Google Patents

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Abstract

根据本发明的一个示例性方面，提供了多层测试条，所述多层测试条包括基材，在所述基材上沉积有电极组件层，所述电极组件层包括碳基工作电极、碳基对电极、伪参比电极和用于使电极直接接触电压供应的触点，其中所述伪参比电极、所述工作电极和所述对电极彼此相邻布置在同一平面内，并且所述测试条还包括选择性渗透膜层，所述电极组件层的所述电极彼此电隔离并且所述电极组件层位于所述基材与所述选择性渗透膜层之间。

Description

用于检测阿片样物质的电化学测定
技术领域
本发明涉及一种多层测试条，特别是用于检测样品中的阿片样物质及其代谢物的多层测试条，以及制造这种多层测试条的方法。另外，本发明涉及一种检测阿片样物质及其代谢物的系统，所述系统包括多层测试条和测量电路。此外，本发明涉及一种测量样品中的阿片样物质的方法。
背景技术
吗啡(MO)、可待因(CO)、曲马多(TR)、羟考酮(OXY)和芬太尼(FEN)是广泛使用的用于控制严重疼痛的阿片样物质。这些阿片样物质是用于治疗急性和慢性疼痛的广泛使用且非常有效的镇痛剂。然而，由于与阿片样物质使用相关的个体药代动力学和药理学遗传因素，在确保患者安全的同时建立治疗功效具有挑战性(图24)。
这些因素特别影响前药如CO和TR的使用，它们在施用时部分或完全无活性，但在体内化学转化成其活性形式。首先通过N-去甲基化将CO代谢为去甲可待因(NC)，通过O-去甲基化进一步代谢为其活性形式MO，即药理学活性镇痛药。MO和6-乙酰吗啡也是海洛因药物测试中测试的主要代谢物。类似地，TR代谢为其主要活性代谢物O-去甲基曲马多(ODMT)。负责CO和TR两者的代谢的酶(肝酶CYP2D6)的代谢活性是高度个体化的，因此CO和TR的镇痛作用范围从无作用到高度敏感。此外，在施用时具有活性的阿片样物质的药代动力学参数(诸如排泄速率)也是高度个体化的。
目前使用高效液相色谱(HPLC)和液相色谱与质谱联用(LC-MS)进行样品中阿片样物质的浓度的确定。使用这些方法，可以检测并定量阿片样物质在人类中代谢的个体间变异性，并且特别是前药的活化。然而，这些方法昂贵且耗时，因此在疼痛控制以及阿片样物质中毒的鉴别诊断方面不切实际。此外，需要高技能的专家来执行方案并分析结果。
已经发现电化学检测方法便宜、快速且高度灵敏，并且操作相对简单。已经研究了这类方法以检测样品中的阿片样物质。然而，由于阿片样物质的治疗浓度非常低(例如，CO和MO的治疗浓度根据剂量在数十nM至数百nM范围内；通常，治疗浓度约为100 nM及更低)，并且由于生物样品中高浓度(100-500 μM)的电活性干扰物如抗坏血酸(AA)和尿酸(UA)，阿片样物质的选择性定量检测是复杂的，直接进行电化学检测具有挑战性。虽然有数个小组报道了MO (Li 2010，Rezaei 2015，Dehdashtian 2016)和CO (Li 2013，Piech 2015)的检测，但很少有小组报道在存在诸如AA和UA的干扰物的情况下同时检测MO和CO (Li 2014，Ensafi 2015，Taei 2016)。然而，在这些研究中，已经在比在例如血液样品中预期见到的更低的AA和UA水平下达到了容差水平。
近来，碳基材料，诸如无定形碳、碳纳米管(CNT)和各种其他形式的石墨，引起了极大的关注，特别是用作新型电极材料。碳材料具有独特的结构和非凡的性质，诸如大表面积、高机械强度、高电导率和电催化活性。尽管这些新型电极材料的电催化性质对伏安法检测的选择性有很大贡献，但仅这种碳材料的电催化性质和表面处理不足以完全消除阿片样物质的电化学检测和定量中的上述及其他可能的干扰物。
选择性渗透膜，诸如磺化共聚物Nafion，在本领域中是已知的，并且由于防污和阳离子交换性质而被广泛使用，这在电化学测量中提供了选择性和长期信号稳定性的增加。Nafion膜尤其已经在合理的扫描速率下显示出支持快速电子转移。亲水性带负电的磺酸根基团能够实现带正电荷分析物的预浓缩和阳离子分析物的选择性检测。由于数种干扰物诸如AA和UA在溶液(在中性pH下)中作为阴离子分子存在，因此通过Nafion膜可以显著降低其对目标分析物的干扰，如大量研究中已表明(Rocha 2006，Hou 2010，Ahn 2012)。Nafion膜还由于纳米级亲水通道而显示出尺寸排阻作用，从而滤出大分子。
除生物分子外，其他干扰阴离子药物分子也与阿片样物质在生物样品中共存(在生理pH下)。特别是非甾体抗炎药以高浓度存在。Nafion可以消除这些分子的干扰。此外，Nafion膜还提供了选择性富集阳离子的扩散屏障。因此，在中性物质如对乙酰氨基酚、黄嘌呤和次黄嘌呤的存在下，对阳离子的选择性也增加。
发明概述
本发明由独立权利要求的特征限定。一些具体实施方案在从属权利要求中定义。
根据本发明的第一方面，提供了一种多层测试条，所述多层测试条包括基材，在所述基材上沉积有电极组件层，所述电极组件层包括：碳基工作电极、碳基对电极，其中所述工作电极和所述对电极包含相同的碳基材料；伪参比电极，其中所述伪参比电极、所述工作电极和所述对电极彼此相邻布置在同一平面内；用于使电极直接接触电压供应的触点；以及选择性渗透膜层，所述电极组件层位于基材与选择性渗透膜层之间。
根据本发明的第二方面，提供了一种设备，所述设备包括存储器，所述存储器构造成存储参考数据，至少一个处理核心，所述处理核心构造成处理来自本文所述的条的信息，将来自本文所述的条的信息与参考数据进行比较，并得出关于处理的来自本文所述的条的信息的结论。
根据本发明的第三方面，提供了一种检测样品中的阿片样物质的方法，所述方法包括以下步骤：提供样品，使样品与多层测试条的电极组件的工作电极(2)和对电极(4)电接触，改变工作电极(2)与对电极(4)之间的电压，测量与施加在工作电极(2)与对电极(4)之间的电压有关的在工作电极(2)与对电极(4)之间的电流，以及检测样品中一种或多种阿片样物质分析物的电流特性的变化。
附图简述
图1示出根据本发明的至少一些实施方案的制造电极的方法。
图2示出在玻璃基材上并涂覆有Nafion的压力转移的CNT网络的平面图和横截面。
图3示出能够支持本发明的至少一些实施方案的示例性设备。
图4显示CNT和CNT+Nafion电极在以下物质中的循环伏安图：a) 在1 M KCl中的Fe(CN)6 4-/3-，b) 在1 M KCl中的IrCl6 2-，c) 在1 M KCl中的FcMeOH，d) 在PBS中的FcMeOH，e)在1 M KCl中的Ru(NH3)6 2+/3+和f) 在PBS中的Ru(NH3)6 2+/3+，扫描速率100 mV/s或500 mV/s。
图5显示CNT和CNT+Nafion电极在a) 500 µM AA和UA以及b) 50 µM MO和CO中的微分脉冲伏安图。
图6显示原始和Nafion涂覆的SWCNTN电极在500 µM AA、500 µM UA和c) 10 µM CO+ 10 nM至2.5 µM的递增浓度的MO以及d) 10 µM MO + 10 nM至2.5 µM的递增浓度的CO中的微分脉冲伏安图，扫描速率50 mV/s。
图7显示a) 如从横截面SEM图像测量的浸涂Nafion膜的厚度曲线(y轴厚度以微米为单位，x轴测量点在整个横截面上，任意距离)。针对以下测量循环伏安法峰值电流(氧化峰和还原峰)与扫描速率的平方根的函数关系：b) 在1 M KCl中的1 mM IrCl6，c) 用裸SWCNT电极，在PBS中的1 mM FcMeOH，d) 用Nafion涂覆的SWCNT电极，在PBS中的1 mMFcMeOH，e) 用裸SWCNT电极，在1 M KCl中的1 mM Ru(NH3)6，f) 用Nafion涂覆的SWCNT电极，在1 M KCl中的1 mM Ru(NH3)6，g) 用裸SWCNT电极和Nafion涂覆的SWCNT电极，在PBD中的1mM Ru(NH3)6中进行的循环伏安法测量。
图8a)显示用于测试的示例性样品的组成。所述样品由包含血浆、白细胞、血小板和红细胞的全血组成。血浆部分又包含具有分析物的挑战基质，所述分析物包括AA(50-200μmol/l)、UA(100-500 μmol/l)、布洛芬(约100 μmol/l)、阿司匹林(约100 μmol/l)、扑热息痛(约100 μmol/l)和MO(1-100 nmol/l)。图8b)显示全血样品的被动过滤，过滤出例如红细胞、白细胞和血小板，允许蛋白质、阴离子和阳离子分析物通过过滤器，阳离子分析物则通过选择性渗透膜，所述选择性渗透膜阻止中性和阴离子组分通过。这导致阳离子分析物仅接触测试条的工作电极。
图9是根据本发明的至少一些实施方案的电极的横截面的扫描电子显微照片。示出SWCNTN沉积在玻璃基材上并且Nafion层(选择性渗透膜)涂覆所述SWCNTN。
图10显示a) 用涂覆有5% Nafion溶液(在溶液中浸涂5秒)的SWCNT电极测量的在存在500 uA AA和500 uM UA的情况下不同浓度的对乙酰氨基酚(PA)的微分脉冲伏安图，b)用涂覆有5% Nafion溶液(在溶液中浸涂5秒)的SWCNT电极测量的在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中不同浓度的吗啡(MO)和可待因(CO)的微分脉冲伏安图，c) 在存在500 uM AA、500 uM UA和10 uM CO的情况下不同浓度的MO的微分脉冲伏安图，以及峰值电流的两个线性范围与MO浓度的函数关系，d) 对于图10c)中较小的MO浓度的放大图，e) 在未稀释的汇集血浆中测量的不同浓度的MO的微分脉冲伏安图，以及较小浓度的放大图。
图11示出根据本发明的至少一些实施方案的测试条以及分析物的电化学反应(MO的氧化)，这是电流通过分析物的结果，其继而产生伏安图中关于分析物(MO)的信号。所示的测试条包括电极组件(1)，上面沉积有阳离子交换膜(11)，所述阳离子交换膜(11)是选择性渗透膜，诸如Nafion；用于被动过滤待分析样品的过滤器(10)；以及疏水性保护膜(9)，例如Teflon膜。
图12描述根据本发明的至少一些实施方案的用于测试条的电极组件(1)。电极组件(1)包括工作电极(2)、对电极(4)和伪参比电极(3)。工作电极(2)是钛/四面体无定形碳(Ti/taC)电极。伪参比电极(3)和对电极(4)由银形成。电极在同一平面上彼此电隔离(8)，并且工作电极(2)位于伪参比电极(3)与对电极(4)之间。每个电极(2、3、4)都提供有用于直接连接到电压供应的触点(5、6、7)。触点(5、6、7)通常由银如银漆制成。
图13显示用Ti/taC电极的一些阿片样物质和常见干扰物的微分脉冲伏安法测量结果。示意图描绘了氧化峰位置，测量的电流未按比例。
图14显示用SWCNT电极进行的一些阿片样物质的微分脉冲伏安法测量结果。
图15显示用普通SWCNT电极和Nafion涂覆的SWCNT电极的a) MO和b) CO的微分脉冲伏安图。使用Nafion膜提高了SWCNT电极对MO和CO两者的选择性以及灵敏度。
图16显示在10 μM的MO和CO溶液中测量的DPV信号与保留时间的函数关系。
图17显示用a) 普通SWCNT电极和b) Nafion涂覆的SWCNT电极获得的吗啡-3-葡糖苷酸(M-3-G)的DPV扫描。
图18显示在不同溶液中的几种浓度的a) 曲马多(TR)和b) O-去甲基曲马多(ODMT)的DPV，c) 用无Nafion的Ti/ta-C电极测量的在相同溶液中的50 μM TR和50 μMODMT的DPV，以及d) 用涂覆有Nafion的Ti/taC电极测量的在同一溶液中的50 μM TR和50 μM ODMT的DPV。
图19显示用普通SWCNT电极和Nafion涂覆的SWCNT电极获得的AA和UA的DPV。
图20显示用普通Ti/taC电极和2.5%涂覆的Ti/taC电极获得的50 μM的a)黄嘌呤(Xn)和b)次黄嘌呤(HXn)的DPV。
图21显示用普通SWCNT电极(黑色)和Nafion涂覆的SWCNT电极(灰色)对未稀释血浆进行的DPV测量结果。
图22显示用Nafion涂覆的SWCNT电极对加有浓度不断增加的吗啡的未稀释人血浆获得的DPV。
图23显示50 μM氯胺酮的DPV测量结果。
图24示出给定阿片样物质的血液浓度在剂量之间的变化。
图25显示根据本发明的至少一些实施方案的多个电极组件。每个电极组件(1)包括工作电极(3)、参比电极(4)和对电极(2)。每个电极都提供有三个用于直接连接到外部电压供应的触点(5、6、7)。
图26显示根据本发明的至少一些实施方案的测试条，其包括由碳基材料制成的工作电极(2)、由碳基材料制成的对电极(4)、由银制成的伪参比电极(3)和用于将电极(2、3、4)直接连接到外部电压供应的触点(5、6、7)。
图27显示根据本发明的至少一些实施方案的测试条电极组件，其包括由碳基材料制成的工作电极(3)、由碳基材料制成的对电极(2)、由银制成的伪参比电极(4)和用于将电极直接连接到外部电压供应的触点(5、6、7)。还示出了电极组件，其尺寸以mm示出。
图28显示用裸SWCNT电极和Nafion涂覆的SWCNT电极对50 uM MO(a)和50 uM CO(b)进行的微分脉冲伏安法测量结果。该图示出Nafion膜如何减少阿片样物质分析物的峰数，从而进一步提高了选择性。
图29显示用a)裸SWCNT电极和b)具有Nafion的SWCNT在PBS中对50 uM吗啡-3-葡糖苷酸(M3G)和100 uM M3G进行的微分脉冲伏安法测量结果。Nafion膜高效地滤出MO的非活性代谢物。
图30 工作电极的阴极调节对检测芬太尼的影响。
图31显示用涂覆有5% Nafion溶液的SWCNT电极(在溶液中浸涂5秒)对在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中不同浓度的吗啡(MO)和可待因(CO)测量的微分脉冲伏安图。除MO的峰值电流vs.浓度的线性范围之外，还显示了CO的峰值电流vs.浓度的线性范围。
图32显示在存在500 uM AA、500 uM UA和10 uM CO的情况下不同浓度的MO的微分脉冲伏安图，以及峰值电流的两个线性范围与MO和CO浓度的函数关系。
实施方案
为了确立个体药代动力学和药物遗传学因素，重要的是能够同时定量地测量患者的阿片样物质的血药浓度。在确定由CO和海洛因代谢产生的MO的情况下，尤其是必须准确地测量吗啡。可以看出，在存在AA、UA和CO的情况下，这项工作中使用的电极可重复测量50 nM吗啡的电流，MO的峰值电流产生两个线性范围。较低范围恰好在疼痛以及大多数中毒(intoxication)和中毒(poisoning)病例的治疗浓度内。
因此，实施方案的目的是克服上述缺点中的至少一些，并提供用于检测样品中阿片样物质的多层测试条。在一个实施方案中，所述多层测试条包括基材，在所述基材上沉积电极组件层，所述电极组件层包括碳基工作电极、碳基对电极、伪参比电极、用于使电极直接接触电压供应的触点和选择性渗透膜。在一个实施方案中，伪参比电极、工作电极和对电极在同一平面中彼此相邻布置。在一个实施方案中，形成电极组件层的电极彼此电隔离。在另一个实施方案中，工作电极和对电极包含相同的碳基材料。在又一个实施方案中，对电极由与参比电极相同的材料形成。在一个优选的实施方案中，对电极和参比电极由与形成工作电极的材料不同的材料形成。在一个实施方案中，工作电极中包含的碳基材料与对电极中包含的碳基材料不同。在一个实施方案中，电极组件层位于基材与选择性渗透膜层之间。
选择性渗透层提供固有的选择性渗透性质，即阴离子干扰物如UA和AA和中性干扰物如黄嘌呤(Xn)和次黄嘌呤(HXn)被阻挡而不允许从样品传递到电极。利用此类测试条，可以用循环伏安法(CV)、线性扫描伏安法(LSV)、常规脉冲伏安法、方波伏安法、微分脉冲伏安法(DPV)、吸附溶出伏安法、计时库仑法和计时电流法对阿片样物质进行电化学检测。
在一个实施方案中，碳基电极包含选自无定形碳诸如四面体无定形碳、类金刚石碳、石墨、碳纳米管及其混合物的碳。在另一个实施方案中，碳基电极包括单壁碳纳米管网络(SWCNTN)。SWCNTN具有高导电性，可用于制造线材，并且可直接与电压供应接触。例如，可以使薄膜图案化以制造导线和电极(可以是线材)。
阿片样物质以及大多数其他生物和药物分子是所谓的内层(inner sphere)分析物，这意味着它们对电极材料的表面化学敏感。因此，可以通过改变碳-碳键和表面官能团来精调氧化电位和灵敏度。类似地，用于合成碳纳米材料的表面金属催化剂也影响电化学性质。控制这些催化剂金属的表面负载及其氧化态也可用于增加选择性。因此，在一个实施方案中，一个或多个碳基电极还包含一种或多种催化金属。在一个优选的实施方案中，一个或多个碳基电极包含钛。
如上所述，电极组件沉积在基材上。在一个实施方案中，基材选自聚合物和玻璃。聚合物/玻璃基材提供廉价的一次性测试条。
除工作电极和对电极之外，测试条还包括伪参比电极，有时称为准参比电极。工作电极是电化学系统中发生关注的反应的电极。对电极是仅用于承载流过电化学电池的电流的电极。伪参比电极是不允许明显的电流流过的电极，并且用于观察或控制工作电极上的电位。在一个实施方案中，伪参比电极包含银。在一个优选的实施方案中，伪参比电极包含银-氯化银(Ag/AgCl)。在一个特别的实施方案中，伪参比电极包含铂。
在实施方案中，选择性渗透膜层包括选自Nafion、乙酸纤维素、常规透析膜、聚乙烯磺酸盐、羧甲基纤维素、聚赖氨酸、过氧化聚吡咯和其他磺化聚合物的聚合物的选择性渗透膜。常用的聚合物膜如Nafion表现出尺寸排阻、电荷排阻、离子交换、络合、催化和导电性质。在一个优选的实施方案中，选择性渗透膜包含Nafion。
用涂覆有Nafion膜的电极获得广泛循环伏安法(CV)和微分脉冲伏安法(DPV)的结果。可以在临时专利所附的手稿中找到带有正电荷和负电荷两者的各种氧化还原探针的CV结果。结果表明，Nafion涂层排除了带负电的铁氰化物Fe(CN)6和氯化铱IrCl6，而阳离子六氨合钌Ru(NH3)6和二茂铁甲醇FcMeOH在膜下富集。这些结果证实了Nafion的已知的选择性渗透性质。
在吗啡溶液(图15a)和可待因溶液(图15b)中用Nafion涂覆的SWCNT电极进行的DPV实验表明，对于吗啡和可待因两者Nafion涂覆的电极见到的峰均较少，从而增加电极的选择性。对吗啡的选择性特别地通过电流的显著减少或较高电位峰的完全消失而增加，确保同时检测吗啡和可待因。进一步可以看出，Nafion涂层增强了吗啡的信号，特别是可待因的信号。这可能是由于吉布斯-唐南(Gibbs-Donnan)效应导致的膜下浓度增加。该临时专利中的手稿表明，可以同时检测纳摩尔浓度的吗啡和可待因。
在浓度为10 μM的吗啡和可待因的溶液中，进一步研究了富集度与保留时间(使电极与溶液接触到开始测量之间的时间)的函数关系。图16显示所测量的电流与保留时间的函数关系，并且清楚地表明吗啡和可待因两者的信号电流均随保留时间而增加。
据预测Nafion膜还可用于抑制来自真实样品中存在的某些阿片样物质代谢物的干扰。已经使用吗啡的代谢物进行了一些测量，并计划使用羟考酮的代谢物进行其他测量。
吗啡的主要代谢物是葡糖醛酸苷，其通过将葡糖醛酸苷与碳3或6偶联而产生。吗啡-6-葡糖醛酸苷(M-6-G)是吗啡的主要活性代谢物，而吗啡-3-葡糖苷酸(M-3-G)不是活性阿片样物质激动剂。图17显示具有和没有Nafion涂层的M-3-G的测量结果。可以看出，M-3-G不能渗透Nafion膜。预期吗啡葡糖醛酸苷和葡糖醛酸苷通常不能渗透膜，从而导致对吗啡的选择性增加。
Nafion涂层在阿片样物质的选择性和灵敏性检测中的作用还可以在使用曲马多(TR)及其主要代谢物O-去甲基曲马多(ODMT)的实验中见到。在图18中，使用具有和没有Nafion涂层的四面体无定形碳(ta-C)电极测量了这两种分析物。虽然普通的ta-C电极能够分别地看到TR和ODMT(分别在图18a和18b中)，但它们都展示出几个氧化峰，因此无法从同一溶液中进行测量(图18c)。
相反，通过用Nafion膜涂覆电极，每个分析物仅记录一个峰，因此可以从同一溶液中选择性检测TR和ODMT(图18d)。当前，在文献中找不到这样的结果。然而，曲马多的氧化电位随电极材料的不同而显著不同。例如，根据一些初步结果，用SWCNT电极时，TR和ODMT的信号重叠。因此，可能测量曲马多形式真实生物学样品的一些研究实际上可能是测量曲马多和O-去甲基曲马多的叠加。
为阳离子交换膜的Nafion涂层通过阻挡带负电的物质如抗坏血酸(AA)和尿酸(UA)到达电极而进一步增加选择性。图19显示普通和Nafion涂覆的SWCNT电极在AA和UA溶液中的DPV。
还已经使用ta-C电极研究了在生理pH值下由具有中性电荷的其他生物分子如黄嘌呤和次黄嘌呤引起的干扰(图20)。Nafion涂层似乎也减少了这些分子的干扰。
还已经用真实的人血浆样品进行了实验。图21所示的初始实验表明，Nafion涂层可以有效地限制血浆样品中干扰物质的干扰。图22进一步显示，在添加不同浓度的吗啡后，可以检测出未稀释的人血浆样品中的吗啡。
在其他实施方案中，条还包括过滤层。提供过滤层以从为检测而提供的全血样品中被动过滤血液形成要素(血细胞)(图8)。在一个实施方案中，条布置成使得选择性渗透膜层位于过滤层与电极组件层之间。
条的其他实施方案还包括疏水性膜/膜层。在一个实施方案中，条布置成使得过滤层位于选择性渗透膜层与疏水性膜/膜层之间。在另一个实施方案中，疏水性膜/膜层包含Teflon。疏水性膜/膜层作为保护层存在。
在一个实施方案中，提供了一种多层电极，所述多层电极包括能够被动过滤血液形成要素(血细胞)的过滤器、阳离子交换膜和碳电极、显示尺寸排阻和电荷排阻两者的选择性渗透膜、碳基电极(诸如碳纳米管、无定形碳或石墨)。阿片样物质以及大多数其他生物和药物分子是所谓的内层分析物，这意味着它们对电极材料的表面化学敏感。因此，可以通过改变碳-碳键和表面官能团来精调氧化电位和灵敏度。类似地，用于合成碳纳米材料的表面金属催化剂也影响电化学性质。控制这些催化剂金属的表面负载及其氧化态也可用于增加选择性和选择性。在生理条件下主要带正电(即，阳离子)的阿片样物质的情况下，渗透选择性膜层由阳离子渗透选择性膜如Nafion组成。由于阿片样物质在膜下富集，并且所述膜阻挡了以高浓度存在于生物流体中的带负电阴离子如抗坏血酸和尿酸，因此选择性增加(参见图11和12)。
因此，在实施方案中，提供了一种具有工作电极、对电极和伪参比电极的测试条，用于分析用手指穿刺套件抽取的少量(10-60 μl)血液样品。图11显示这种电极如何通过电化学氧化来检测吗啡。图12显示具有Ti/ta-C工作电极以及银对电极和参比电极的测试条。
测试条可用于检测未稀释血浆/血液中的游离吗啡。可将测试条设计成仅检测羟基或检测羟基和胺，从而允许以一定的选择性检测多种阿片样物质，诸如同时选择性检测吗啡和可待因。另外，还能够检测代谢产生的活性代谢物吗啡(来自可待因)和邻去甲基曲马多(来自曲马多)。并且如下所述，测试条提供了对葡糖苷的鉴别。如从ta-C电极与SWCNT之间的差异看出，电化学氧化电位高度依赖于表面化学。先前的特性表明，SWCNT是石墨质的，具有低浓度的缺陷和含氧基团，而ta-C具有金刚石样本体和无定形的富sp2的表面层。这些类型的差异可通过电极材料的选择或表面功能化处理来使用，以定制测试条的选择性和灵敏度。
测试条提供关于所测试样品内容的信息。因此，本发明的实施方案涉及一种分析由测试条提供的信息的设备。因此，在一个实施方案中，提供了一种设备，所述设备包括存储器，其构造成存储参考数据，至少一个处理核心，其构造成处理来自根据上述实施方案中的任一个的条的信息，将来自根据上述实施方案中的任一个的条的信息与参考数据进行比较，和得出关于处理的来自根据上述实施方案中的任一个的条的信息的结论。
如上所述，测试条对于阿片样物质的检测特别有用。用上述并示于图1中的多层电极在磷酸盐缓冲溶液(PBS)中测量了几种阿片样物质。这些测量中使用的碳材料是沉积在钛上的四面体无定形碳(Ti/ta-C)和单壁碳纳米管(SWCNT)。结果表明，氧化电位的灵敏度和位置两者都有一些变化。大多数所测量的阿片样物质还显示出归因于羟基和胺基的氧化的几个氧化峰。图13显示用Ti/ta-C电极的几种阿片样物质以及一些常见的干扰物的测量结果。用SWCNT电极对相同阿片样物质的测量结果示于图14中。
因此，本发明的实施方案涉及一种检测样品中的阿片样物质的方法。在一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：提供样品，使样品与多层测试条的电极组件的工作电极(2)和对电极(4)电接触，改变工作电极(2)与对电极(4)之间的电压，测量与在工作电极(2)与对电极(4)之间施加的电压相关的在工作电极(2)与对电极(4)之间的电流，以及检测样品中一种或两种阿片样物质分析物的电流特性的变化。
在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：提供样品，使样品与根据上述实施方案中的任一个的多层测试条的电极组件的工作电极(2)和对电极(4)电接触，改变工作电极(2)与对电极(4)之间的电压，测量与在工作电极(2)与对电极(4)之间施加的电压相关的在工作电极(2)与对电极(4)之间的电流，以及检测样品中一种或两种阿片样物质分析物的电流特性的变化。
在一个实施方案中，工作电极(2)与对电极(4)之间的电压从-0.6 V扫描到0.2 V。在一个优选的实施方案中，工作电极(2)与对电极(4)之间的电压从-0.5 V扫描到1.5 V。
在另一个实施方案中，扫描速率在2.5-40 mV/s的范围内。
在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：提供样品，使根据上述实施方案中的任一个的测试条与所提供的样品接触，使电流通过测试条以及检测样品中一种或多种阿片样物质分析物的电流特性的变化。
实施例
SWCNT合成
通过在一氧化碳气氛中将漂浮的二茂铁作为催化剂进行热分解来合成SWCNT。Kaskela等(2010)和Moisala等(2006)中更详细地描述了该方法。由于表面能最小化，SWCNT在气相中形成束。将束收集在硝酸纤维素膜(Millipore Ltd. HAWP，制备尺寸(pre size)为0.45μm)上，可以将它们从该膜转移到其他基材上。
电极制造
将SWCNTN压力转移到玻璃(Metzler)上并致密化。Kaskela等(2010)和Iyer等(2015)中更详细地描述了该室温压力转移方法。将玻璃预切成1 cm×2 cm的片，并在高效液相色谱级丙酮(Sigma Aldrich)中通过超声清洁。清洁后，用氮气吹玻璃块，并将其在120℃的加热板上烘烤几分钟。切割具有SWCNTN的膜滤器，并将其放置在玻璃片上，使SWCNTN侧朝下，并压在两个载玻片之间。仔细剥离过滤器背衬后，将粘附的SWCNTN用几滴乙醇致密化，并在XX℃下烘烤xx分钟(图1a)。
银接触垫通过导电银漆(Electrolube)制造。将银在室温下干燥15分钟，然后在预热至60℃的加热板上烘烤3分钟。使线材与具有银环氧树脂(MG Chemicals)的银接触垫接触，然后使环氧树脂固化过夜(图1b)。电极覆盖有具有3 mm孔的PTFE膜(Saint-GobainPerformance Plastics CHR 2255-2)(图1c)。最后，用Nafion浸涂电极。将电极浸入5重量%的Nafion溶液(Nafion 117溶液，Sigma Aldrich)中5秒，使其在室内空气中干燥过夜(图1d)。
表征
电化学
用CH Instruments(CHI630E)恒电位仪进行循环伏安法(CV)和微分脉冲伏安法(DPV)测量。对于所有电化学测量使用三电极电池，其中Ag/AgCl电极作为参比(+0.199 V vsSHE，Radium Analytical)，且石墨棒作为对电极。
用四种氧化还原探针检测SWCNTN和涂覆有Nafion的SWCNTN的电化学性质：FcMeOH、Ru(NH3)6 2+/3+、Fe(CN)6 4-/3-和IrCl6 2-。分别由在1 M KCl(Merck Suprapur)中或在PBS中的二茂铁甲醇(Sigma-Aldrich)、在1 M KCl中或在PBS中的氯化六氨合钌(III)(Sigma-Aldrich)、在1 M KCl中的六氰合铁酸钾(III)(Sigma-Aldrich)和在1 M KCl中的六氯铱酸钾(IV)(Sigma-Aldrich)制备每种探针的浓度为1 mM的溶液。PBS的pH为7.4，并且KCl的pH为……。用每种氧化还原探针在室温下以10、25、50、100、200、300、400、500和1000mV/s的扫描速率测量两种类型的电极。
通过溶解在PBS中制备500 μM AA (L-抗坏血酸，Sigma)和500 μM UA (尿酸，Sigma)的储备溶液。
MO和CO溶液
通过注射法由1 mM和0.5 mM储备溶液获得系列浓度的MO和CO。所有DPV测量均以50mV/s的扫描速率进行。在所有测量中，将溶液用N2脱氧至少5分钟，并且在整个测量过程中吹扫空气。
结果
通过SEM将在硅上压力转移且致密化的SWCNTN成像。典型的图像示于图XX中。SWCNTN也用TEM成像，示于图xx中。基于图像分析，发现束直径为3 20 nm。由于二茂铁催化剂分解而形成的铁纳米粒子在明场TEM图像中显得较暗(参见图2)，并且发现其小于50 nm。还对在氧化硅晶片上压力转移的SWCNTN进行了X射线光电子能谱(XPS)，这在先前的工作也进行过(Iyer等(2015))。在调查中，发现了硅、氧和碳的峰。没有检测到明显的铁峰。
图像分析
由整个截面上的121张SEM图像分析Nafion涂层的厚度。(图2)。发现平均厚度为1.17±0.54 μm。由于该沉积方法，Nafion涂层厚度可能会有很大变化。滴涂是用于涂覆电极的非常普遍的方法。
拉曼光谱
图3显示a)原始CNT网络和b)Nafion涂覆的CNT网络的拉曼光谱。图中标出了主峰。图3b)还显示涂覆有Nafion的玻璃样品的光谱。对于Nafion样品观察到包括CF2、CS、COC、SO3 -和CC的几个峰。所有这些峰也存在于Nafion涂覆的CNT样品中。
对于Nafion观察到292(CF2扭转)、307(CF2扭转)、381(CF2剪切)、667(CF2摆动)、725(CF2对称拉伸)、798(CS拉伸)、971(COC对称拉伸)、1059(SO3 -对称拉伸)、1174(SO3 -退化拉伸)、1207(CF2退化拉伸)、1291(CC退化拉伸)和1372(CC对称拉伸)。
对于原始管，仅观察到弱D峰，表明仅存在少量缺陷。对于Nafion涂覆的样品，在1333附近的峰的强度和宽度的增加可能至少部分地归因于对于Nafion观察到的1291(CC退化拉伸)和1372(CC对称拉伸)的重叠。对于Nafion-CNT和PVDF-CNT复合材料，观察到D/G比的类似变化。Nafion骨架上的CF2基团是电子受体。因此，由于在金属CNT的电子密度降低的界面处CNT与氟之间的供体-受体相互作用，预期D/G比的变化。此外，已经表明Nafion中的磺酸基团能够使SWCNT质子化。
这在拉曼光谱中反映为G- 峰增宽和强度降低。G峰的变化也有助于D/G比的变化。
金属性的增加不会导致电导率降低。P掺杂将费米能级移向价带。
RMB峰的出现表明，所有管均未被Nafion完全涂覆。
径向呼吸模式(RBM)峰已与洛伦兹峰拟合，并在插图中示出。使用公式(1)
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，
其中A＝234 nm/cm并且B＝10 cm-1。
对于原始CNT样品，发现五种RBM模式，而对于Nafion涂覆的样品，仅观察到两种清晰模式。
电化学
使用包括FcMeOH、Ru(NH3)6 2+/3+、Fe(CN)6 4-/3-、IrCl6 2-的几种已知的氧化还原体系来研究SWCNT和Nafion涂覆的SWCNT电极的电化学性质。其中，Ru(NH3)6 2+/3+被认为是外球氧化还原体系，其电子转移与表面化学无关。FcMeOH也经常被视为外球体系，但据报道它可以吸附到碳电极上。可以看到氧化还原探针的电荷会影响穿过Nafion涂层的渗透性。带负电的Fe(CN)6 4-/3-和IrCl6 2-的电子转移对前者几乎完全被抑制，而对后者则完全被抑制。在用Ru(NH3)6 2+/3+的情况下，对于Nafion涂覆的电极观察到电流下降，而在用FcMeOH的情况下，观察到电流增加。为了验证观察到的行为与电极的变化无关，首先在Ru(NH3)6 2+/3+中测量每个电极，然后在FcMeOH中测量每个电极。在两种情况下，都观察到类似的氧化和还原电流以及峰电位分离。(图4)
由于抗衡离子与Nafion的大量静电相互作用，Ru(NH3)6 2+/3+的扩散可能很慢。Et等表明Ru(NH3)6 2+对Nafion具有很高的亲和力。此外，Nafion的结构包含大量未磺化(区域)。Szentimary等提出，未磺化区域允许疏水性相互作用，该疏水性相互作用驱动有机阳离子的离子交换反应。由于FcMeOH是疏水性分子，其溶解度比Ru(NH3)6的溶解度低得多，因此这种疏水性相互作用可以解释所观察到的行为。
对于结合到Nafion膜的氧化还原活性探针，已知会发生FcMeOH和Ru(NH3)6 2+/3+的形式电位方面观察到的位移。位移的大小取决于支持电解质的离子强度。必须使用相同的电极测量FcMeOH和Ru(NH3)6 2+/3+，以确保观察到的差异不是批次间的差异，而是由于分子性质所致的差异。表1示出在CNT和Nafion涂覆的CNT电极处使用的氧化还原探针的峰电位分离(ΔEp)、氧化和还原电流。
表1：在CNT和Nafion涂覆的CNT电极处使用的氧化还原探针的峰电位分离(ΔEp)、氧化和还原电流
Figure DEST_PATH_IMAGE004
在CV实验中，Nafion涂层可以完全抑制AA和UA信号。如果DPV较慢，则完全抑制尤其是UA的完全抑制要困难得多。图5a)显示AA信号被完全抑制，而UA信号被抑制98.2%。
图5b)显示50 μM MO和CO溶液的DPV。首先，重要的是要注意，MO和CO在CNT电极处均显示出多个氧化峰。在Nafion涂覆的电极处，每个电极只能观察到一个峰。氧化电流也可能由于预浓缩而增加。
为了建立个体药代动力学和药物遗传学因素，重要的是能够同时定量地测量患者的吗啉和可待因的血药浓度。尤其是必须准确地测量吗啡。可以看出在存在AA、UA和CO的情况下这项工作中使用的电极可重复地测量50 nM吗啡的电流。产生两个线性范围。较低范围恰好在用于疼痛以及大多数中毒(intoxication)和中毒(poisoning)病例的治疗浓度内。
图6显示原始和Nafion涂覆的SWCNTN电极在500 µM AA、500 µM UA和c) 10 µM CO+ 10 nM至2.5 µM的递增浓度的MO以及d) 10 µM MO + 10 nM至2.5 µM的递增浓度的CO中的微分脉冲伏安图。扫描速率50 mV/s。
用该电极观察到的低背景电流显著提高信噪比。吗啡的重叠的第二氧化峰使海洛因和可待因的定量更具挑战性。本工作中使用的电极具有明显的优势，因为两个分子每个仅产生一个可以清晰区分的峰。
应当理解，所公开的本发明的实施方案不限于本文所公开的特定结构、工艺步骤或材料，而是被扩展至其等同物，如相关领域的普通技术人员将认识到的那样。还应当理解，本文所使用的术语仅是用于描述特定实施方案的目的，而并非旨在加以限制。
整个说明书中提及一个实施方案或实施方案意味着结合实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在整个说明书中各处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”未必是指同一实施方案。在使用诸如“约”或“实质上”的术语来提到数值的情况下，还公开了确切的数值。
如本文所用，为了方便起见，可以在共同的列表中呈现多个项目、结构要素、组成要素和/或材料。然而，这些列表应被解释为就如同列表中的每个成员都被单独地标识为单独且唯一的成员一样。因此，仅基于它们呈现在共同组中而没有相反情况的指示，所述列表的各个成员都不应被解释为相同列表的任何其他成员的实际等同物。此外，在此可以提到本发明的各种实施方案和实施例以及用于其各种组分的替代方案。应该理解的是，这样的实施方案、实施例和替代方案不应被理解为彼此的实际等同例，而是应被认为是本发明的单独且自主的表示。
另外，描述的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合。在下面的描述中，提供了许多具体细节，诸如长度、宽度、形状等的实例，以提供对本发明实施方案的透彻理解。然而，相关领域的技术人员将认识到，可以在没有一个或多个具体细节的情况下，或者在利用其他方法、组分、材料等的情况下实践本发明。在其他情况下，为了避免混淆本发明的各个方面，没有详细显示或描述熟知的结构、材料或操作。
尽管上述实施例在一个或多个特定应用中说明了本发明的原理，但是对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在不运用创造能力并且在不背离本发明的原理和概念的情况下，可以对实施的形式、使用和细节进行多种修改。因此，除了由下面提出的权利要求书之外，无意于限制本发明。
动词“包含”和“包括”在本文档中作为开放式限制使用，既不排除也不要求存在未叙述的特征。除非另有明确说明，否则从属权利要求中叙述的特征可以相互自由组合。另外，应当理解，在整个文献中使用“一个”或“一种”，即单数形式，并不排除多个指代物。
工业适用性
本发明的至少一些实施方案在医疗保健的各个领域中找到工业应用于。实施方案提供了一种定量测量阿片样物质血清浓度的简单、廉价的实时方法，其可以促进个人阿片样物质治疗和急性护理中的鉴别诊断。本发明还可以显著降低临床研究、尤其是大群水平药代动力学研究中的成本。随着当前人口的发展，预计未来几十年人口的年龄将增长。这将给本已苦苦挣扎的医疗保健系统带来巨大压力。尤其是在美国，大多数阿片样物质被开处方和消费，医疗保健系统面临着巨大的削减成本的压力。
字母缩写列表
MO 吗啡
CO 可待因
AA 抗坏血酸
UA 尿酸
CV 循环伏安法
LSV 线性扫描伏安法
DPV 微分脉冲伏安法
NC 去甲可待因
CNT 碳纳米管
SWCNTN 单壁碳纳米管网络
Xn 黄嘌呤
HXn 次黄嘌呤
附图标记列表
1 电极组件
2 工作电极
3 伪参比电极
4 对电极
5 电触点
6 电触点
7 电触点
8 电隔离
参考文献列表
非专利文献
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE010

Claims (18)

1.一种多层测试条，所述多层测试条包括基材，在所述基材上沉积有电极组件层，所述电极组件层包括
• 碳基工作电极，
• 碳基对电极，
• 伪参比电极，其中所述伪参比电极、所述工作电极和所述对电极彼此相邻布置在同一平面内，
• 用于使电极直接接触电压供应的触点，并且
所述测试条还包括选择性渗透膜层，
所述电极组件层的所述电极彼此电隔离并且所述电极组件层位于基材与选择性渗透膜层之间。
2.根据权利要求1所述的条，其中所述碳基电极包含选自无定形碳诸如四面体无定形碳、类金刚石碳、石墨、碳纳米管及其混合物的碳。
3.根据权利要求1或2所述的条，其中所述基材选自聚合物和玻璃。
4.根据前述权利要求中任一项所述的条，其中所述工作电极或对电极、或者所述工作电极和所述对电极两者还包含钛。
5.根据前述权利要求中任一项所述的条，其中所述伪参比电极包含银。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的条，其中所述伪参比电极包含银-氯化银(Ag/AgCl)。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的条，其中所述伪参比电极包含铂。
8.根据前述权利要求中任一项所述的条，其中所述触点包含银。
9.根据前述权利要求中任一项所述的条，其中所述选择性渗透膜层包括选自Nafion、乙酸纤维素、常规透析膜、聚乙烯磺酸盐、羧甲基纤维素、聚赖氨酸、过氧化聚吡咯和其他磺化聚合物的聚合物的阳离子选择性渗透膜。
10.根据前述权利要求中任一项所述的条，其中所述选择性渗透膜层包含Nafion。
11.根据前述权利要求中任一项所述的条，其还包括过滤层，其中所述条布置成使得选择性渗透膜层位于过滤层与电极组件层之间。
12.根据权利要求11所述的条，其还包括疏水性膜/膜层，其中所述条布置成使得过滤层位于选择性渗透膜层与疏水性膜/膜层之间。
13.一种设备，其包括：
- 存储器，其构造成存储参考数据；
- 至少一个处理核心，其构造成：
▪ 处理来自根据权利要求1至12中任一项所述的条的信息；
▪ 将来自根据权利要求1至12中任一项所述的条的信息与参考数据进行比较，和
▪ 得出关于处理的来自根据权利要求1至12中任一项所述的条的信息的结论。
14.一种检测样品中的阿片样物质的方法，其包括以下步骤：
• 提供样品，
• 使样品与多层测试条的电极组件的工作电极(2)和对电极(4)电接触，
• 改变工作电极(2)与对电极(4)之间的电压，
• 测量与施加在工作电极(2)与对电极(4)之间的电压有关的在工作电极(2)与对电极(4)之间的电流，和
• 检测样品中一种或多种阿片样物质分析物的电流特性的变化。
15.一种检测样品中的阿片样物质的方法，其包括以下步骤：
• 提供样品，
• 使样品与根据权利要求1至11中任一项所述的多层测试条的电极组件的工作电极(2)和对电极(4)电接触，
• 改变工作电极(2)与对电极(4)之间的电压，
• 测量与施加在工作电极(2)与对电极(4)之间的电压有关的在工作电极(2)与对电极(4)之间的电流，和
• 检测样品中一种或多种阿片样物质分析物的电流特性的变化。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中工作电极(2)与对电极(4)之间的电压从-0.6 V扫描到0.2 V。
17.根据权利要求14或15所述的方法，其中工作电极(2)与对电极(4)之间的电压从-0.5 V扫描到1.5 V。
18.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述扫描速率在2.5-40 mV/s范围内。
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