CN110776442A - 一种盐酸美金刚中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药品制备技术领域，更具体地，涉及一种盐酸美金刚中间体的制备方法。以1，3‑二甲基金刚烷为底物，在氮源、氧化剂和无机碱性化合物添加剂存在条件下，在含有二价金属离子的金属化合物的催化作用下，利用机械力，在无溶剂的条件下，通过机械球磨制备得到盐酸美金刚中间体。再经过成熟的脱保护、酸化等步骤，可以高效的制备盐酸美金刚。该方法具有无溶剂、很低的催化剂当量、反应时间短、连续高效、绿色环保、条件温和、操作简便、适用于工业化大规模生产等特点。

Description

一种盐酸美金刚中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药品制备技术领域，更具体地，涉及一种盐酸美金刚中间体的制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)，又称老年痴呆症，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。主要表现为记忆力减退、失语、失用、失认、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明，是老年人常见的疾病之一。
盐酸美金刚又名3，5-二甲基-1-氨基-金刚烷盐酸盐，临床上用于治疗中、重度阿尔茨海默病。随着社会的飞速发展，医疗水平的提高，人口老龄化加速，阿尔茨海默病的发病率逐年提升，传统合成盐酸美金刚的方法也有很多，但大多是反应步骤长、能耗大、操作复杂、催化剂负载量大、产率低等，因此发展高效快速合成盐酸美金刚的方法显得格外重要。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种盐酸美金刚中间体的制备方法，其通过采用机械球磨的方法制备盐酸美金刚中间体，由此解决传统方法制备盐酸美金刚中间体存在的反应步骤长、能耗大、操作复杂、催化剂负载量大、产率低等的技术问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种盐酸美金刚中间体的制备方法，以1，3-二甲基金刚烷为底物，以含有二价金属离子的金属化合物的为催化剂，在氮源、氧化剂和无机碱性化合物添加剂存在的条件下，利用机械力，在无溶剂的条件下，通过机械球磨制备得到盐酸美金刚中间体。
优选地，所述氮源为氨基磺酰类化合物、氨基磺酸酯类化合物、氨基甲酰类化合物或氨基甲酸酯类化合物。
优选地，所述氮源为氨基磺酸酯类化合物，所述氨基磺酸酯类化合物的结构通式如式(一)所示：
Figure BDA0002235694840000021
其中，R为吸电子基或供电子基。
优选地，R为烷基、芳基或卤代烷烃。
优选地，所述催化剂为Cu(OTf)2、Rh2(esp)2或Rh2(OAc)4，该催化剂的摩尔用量为所述氮源用量的0.1％～0.5％。
优选地，所述氧化剂为二乙酸碘苯、双(叔丁基羰基氧)碘苯或[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，其摩尔用量是氮源用量的1.5～2.5倍。
优选地，所述球磨为在球磨机或双螺杆挤出机中进行。
优选地，所述球磨在球磨机中进行，球磨机的转速为200～450r/min，所述球磨时间为2～3小时。
优选地，1，3-二甲基金刚烷和氮源的用量摩尔比是(1～2)：1。
优选地，所述无机碱性化合物为Na2CO3、NaHCO3、MgO和K2CO3中的一种或多种，每毫摩尔氮源对应该无机碱性化合物的添加量为1.0～2.0g。
优选地，所述的制备方法，在所述机械球磨结束后，还包括分离提纯的步骤，其具体为：
(1)反应结束后，冷却至室温，将得到的反应粗产物使用100～200目的硅胶和石油醚装柱，并将所述粗产品装于硅胶柱子的上端部；
(2)用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，收集目标产物，并将有机相减压浓缩除去溶剂，真空干燥得到盐酸美金刚中间体。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
(1)本发明通过简单的机械球磨反应，以1，3-二甲基金刚烷为底物，加入合适的氮源、氧化剂和无机碱性化合物添加剂，在金属催化剂存在的条件下，可以高效地制备盐酸美金刚中间体，大大提高反应产率，缩短反应时间。
(2)本发明以易得的1，3-二甲基金刚烷底物和廉价易得的氮源和氧化剂作为起始原料，低当量的Rh金属作为催化剂，在行星式球磨机或双螺杆挤出机中反应，后降至室温(无需后处理)，将粗产品进行纯化。本发明制备方法中起始原料均为工业化商品，简单易得，来源广泛。更为重要的是，催化剂的当量可以降到0.1mol％，且不显著影响产物的产率。
(3)本发明制备方法反应条件相对温和、无溶剂，可操作性强，成本低，安全性高，绿色环保。
(4)本发明制备方法反应转化率和收率较高，工艺流程短，反应规模易于扩大，产物分离较简单，使用双螺杆挤出机可以源源不断的生成盐酸美金刚的中间体，适于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1化合物的H谱；
图2是实施例1化合物的C谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供的一种盐酸美金刚中间体的制备方法，以1，3-二甲基金刚烷为底物，在氮源、氧化剂和无机碱添加剂存在的条件下，在含有二价金属离子的金属化合物的催化作用下，利用机械力，在无溶剂的条件下，通过球磨制备得到盐酸美金刚中间体。
本发明所述的氮源可以为氨基磺酰类化合物、氨基磺酸酯类化合物、氨基甲酰类化合物或氨基甲酸酯类化合物。优选实施例中所述氮源为氨基磺酸酯类化合物。所述氨基磺酸酯类化合物的结构式如式(一)所示：
Figure BDA0002235694840000041
其中，R为吸电子基或供电子基；优选地，R为烷基、芳基或卤代烷烃。
氮源为氨基磺酸酯类化合物时，本发明制备盐酸美金刚中间体的制备流程示意图如下：
Figure BDA0002235694840000042
式(二)即为本发明所述的盐酸美金刚中间体目标产物。其中R同氨基磺酸酯结构式式(一)中的R，其可为吸电子基或供电子基；优选地，R为烷基、芳基或卤代烷烃。
一些实施例中，所述催化剂为Cu(OTf)2(三氟乙酸铜(II))、Rh2(esp)2(双[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑])或Rh2(OAc)4(四醋酸二聚铑)，优选实施例中，催化剂为含有金属Rh(II)的催化剂。该催化剂的摩尔用量为所述氮源用量的0.1％～0.5％。
优选实施例中，所述催化剂为Rh2(esp)2(双[铑(α，α，α'，α'-四甲基-1,3-苯二丙酸)])，所述催化剂的用量为所述式(一)氨基磺酸酯用量的0.1～1％，进一步优选为0.5mol％。
一些实施例中，所述氧化剂为PIDA(二乙酸碘苯)、PhI(OPiv)2(双(叔丁基羰基氧)碘苯)或PIFA([双(三氟乙酰氧基)碘]苯)，其摩尔用量是氮源用量的1.5～2.5倍，优选为1.5～2倍，进一步优选为2倍。优选实施例中，氧化剂为PIDA(二乙酸碘苯)。
一些实施例中，所述球磨为在球磨机或双螺杆挤出机中进行。
一些实施例中，所述球磨在球磨机中进行，球磨机的转速为200～450r/min。
一些实施例中，1，3-二甲基金刚烷和氮源的用量摩尔比是(1～2)：1，优选为1.5:1。
一些实施例中，所述球磨时间为2～3小时。
一些实施例中，所述无机碱性化合物为Na2CO3，NaHCO3，MgO，K2CO3等，优选的无机碱性化合物为碳酸氢钠。每毫摩尔氮源对应该无机碱性化合物的添加量为1.0～2.0g。
一些实施例中，所述的制备方法，在所述机械球磨结束后，还包括分离提纯的步骤，其具体为：
(1)反应结束后，冷却至室温；将反应粗产物使用100～200目的硅胶和石油醚装柱，并将所述粗产品装于硅胶柱子的上端部；
(2)用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，收集目标产物，并将有机相减压浓缩除去溶剂，真空干燥得到盐酸美金刚中间体。
本发明优选实施例中，选择氮源为氨基磺酸酯类化合物，选择催化剂为Rh(II)催化剂时，在机械力研磨的作用下所述氧化剂和和氮源反应原位生成PhI＝NSO2R，然后再和Rh(II)形成亲电性金属氮宾物种Rh＝NSO2R，最后通过三元环过渡态的协同非同步机理直接插入C-H，构建脂肪胺类化合物，制备得到盐酸美金刚中间体。采用机械球磨的方法制备盐酸美金刚中间体，不仅不需要如传统制备方法中那样加入溶剂，而且实验中发现反应的速率大大增加，反应时间大幅度缩短，可能的原因是，在此过程中，研磨引起的反应物颗粒尺寸减小到反应突然加速的临界点及反应放热和随后的研磨球之间的碰撞引起的内部加热，这两个因素使得反应的速率大大提高，从而极大地缩短反应时间。
传统方法制备盐酸美金刚中间体需要6-12小时，甚至长达24小时，而本发明采用机械球磨法制备盐酸美金刚中间体，不仅不需要添加溶剂，而且达到相同甚至更高的反应产率反应时间可缩短至2-3小时。
本发明在球磨反应过程中，当采用球磨罐进行大量反应时，对反应体系通入空气或氮气，以释放反应过程中产生的热，换气由放热导致的压力剧增。
在制备得到本发明的盐酸美金刚中间体后，本领域技术人员可根据现有成熟技术，将制得美金刚中间体参照现有方法进行以下步骤即可制得盐酸美金刚。参考文献为Nasrallah et al,Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,p8192。经过成熟的脱保护、酸化等步骤，可以高效的制备盐酸美金刚。该方法具有无溶剂、很低的催化剂当量、反应时间短、连续高效、绿色环保、条件温和、操作简便、适用于工业化大规模生产等特点。
Figure BDA0002235694840000061
以下为实施例：
实施例1
在一口100毫升的不锈钢研钵中将1，3-二甲基金刚烷(2.464g,15.0mmol)，Rh2(esp)2(0.05mmol,37.9mg)，2,2,2-三氯乙基氨基磺酸酯(10.0mmol,1.791g)，二乙酸碘苯(20mmol，6.4g)，NaHCO3(10g)。后将不锈钢研钵置于球磨机上，安全放置后，将转速调至350r/min，时间150min，启动机器。待反应结束后，冷却至室温，得到粗产品。将研钵中的固体转移出，使用100～200目的硅胶柱进行分离，用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，收集目标产物，并将有机相减压浓缩除去溶剂，真空干燥得到淡黄色油，分离产率为78％(产物的量占初始氮源总量的百分比)。得到的产物结构式如式(二)所示，其中：R＝Cl3CCH2。附图1和附图2分别是制备得到的化合物的H谱和C谱。
实施例2
在一口100毫升的不锈钢研钵中将1，3-二甲基金刚烷(2.464g,15.0mmol)，Rh2(esp)2(0.05mmol,37.9mg)，2,2,2-三氟乙基氨基磺酸酯(10.0mmol,2.285g)，二乙酸碘苯(20mmol，6.4g)，NaHCO3(15g)。后将不锈钢研钵置于球磨机上，安全放置后，将转速调至350r/min，时间150min，启动机器。待反应结束后，冷却至室温，得到粗产品。将研钵中的固体转移出，使用100～200目的硅胶柱进行分离，用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，收集目标产物，并将有机相减压浓缩除去溶剂，真空干燥得到淡黄色油，分离产率为81％。得到的产物结构式如式(二)所示，其中：R＝F3CCH2。
实施例3
在一口100毫升的不锈钢研钵中将1，3-二甲基金刚烷(2.464g,15.0mmol)，Rh2(esp)2(0.05mmol,37.9mg)，苯基氨基磺酸酯(10.0mmol,1.73g)，二乙酸碘苯(20mmol，6.4g)，NaHCO3(10g)。后将不锈钢研钵置于球磨机上，安全放置后，将转速调至350r/min，时间150min，启动机器。待反应结束后，冷却至室温，得到粗产品。将研钵中的固体转移出，使用100～200目的硅胶柱进行分离，用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，收集目标产物，并将有机相减压浓缩除去溶剂，真空干燥得白色固体，分离产率为80％。得到的产物结构式如式(二)所示，其中：R＝Ph。
实施例4
在一口100毫升的不锈钢研钵中将1，3-二甲基金刚烷(2.464g,15.0mmol)，Rh2(esp)2(0.05mmol,37.9mg)，2,6-二氟苯基氨基磺酸酯(10.0mmol,2.092g)，二乙酸碘苯(20mmol，6.4g)，NaHCO3(10g)。后将不锈钢研钵置于球磨机上，安全放置后，将转速调至350r/min，时间150min，启动机器。待反应结束后，冷却至室温，得到粗产品。将研钵中的固体转移出，使用100～200目的硅胶柱进行分离，用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，收集目标产物，并将有机相减压浓缩除去溶剂，真空干燥得白色固体，分离产率为73％。得到的产物结构式如式(二)所示，其中：R＝2,6-2F-Ph。
实施例5
在一口100毫升的不锈钢研钵中将1，3-二甲基金刚烷(2.464g,15.0mmol)，Rh2(esp)2(0.05mmol,37.9mg)，4-(叔丁基)苯基氨基磺酸酯(10.0mmol,2.3g)，二乙酸碘苯(20mmol，6.4g)，NaHCO3(10g)。后将不锈钢研钵置于球磨机上，安全放置后，将转速调至350r/min，时间120min，启动机器。待反应结束后，冷却至室温，得到粗产品。将研钵中的固体转移出，使用100～200目的硅胶柱进行分离，用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，收集目标产物，并将有机相减压浓缩除去溶剂，真空干燥得白色固体，分离产率为85％。得到的产物结构式如式(二)所示，其中：R＝4-tBu-Ph。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸美金刚中间体的制备方法，其特征在于，以1，3-二甲基金刚烷为底物，以含有二价金属离子的金属化合物的为催化剂，在氮源、氧化剂和无机碱性化合物添加剂存在的条件下，利用机械力，在无溶剂的条件下，通过机械球磨制备得到盐酸美金刚中间体。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氮源为氨基磺酰类化合物、氨基磺酸酯类化合物、氨基甲酰类化合物或氨基甲酸酯类化合物。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氮源为氨基磺酸酯类化合物，所述氨基磺酸酯类化合物的结构通式如式(一)所示：
Figure FDA0002235694830000011
其中，R为吸电子基或供电子基；优选地，R为烷基、芳基或卤代烷烃。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为Cu(OTf)2、Rh2(esp)2或Rh2(OAc)4，该催化剂的摩尔用量为所述氮源用量的0.1％～0.5％。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为二乙酸碘苯、双(叔丁基羰基氧)碘苯或[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，其摩尔用量是氮源用量的1.5～2.5倍。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述球磨为在球磨机或双螺杆挤出机中进行。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述球磨在球磨机中进行，球磨机的转速为200～450r/min，所述球磨时间为2～3小时。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，1，3-二甲基金刚烷和氮源的用量摩尔比是(1～2)：1。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱性化合物为Na2CO3、NaHCO3、MgO和K2CO3中的一种或多种，每毫摩尔氮源对应该无机碱性化合物的添加量为1.0～2.0g。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述机械球磨结束后，还包括分离提纯的步骤，其具体为：
(1)反应结束后，冷却至室温，将得到的反应粗产物使用100～200目的硅胶和石油醚装柱，并将所述粗产品装于硅胶柱子的上端部；
(2)用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，收集目标产物，并将有机相减压浓缩除去溶剂，真空干燥得到盐酸美金刚中间体。
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