CN110767319A - 用于联合用药不良反应信号检测的方法 - Google Patents

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CN110767319A CN201910940779.8A CN201910940779A CN110767319A CN 110767319 A CN110767319 A CN 110767319A CN 201910940779 A CN201910940779 A CN 201910940779A CN 110767319 A CN110767319 A CN 110767319A
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魏建香
张亚楠
刘天宇
卢志强
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Abstract

本发明揭示了一种用于联合用药不良反应信号检测的方法，包括如下步骤：S1、数据获取与处理，获取ADR原始数据并进行数据处理；S2、联合用药不良反应已知数据获取、规范，通过公开可搜索数据库获取数据作为结果评估标准的对照库；S3、联合用药新药整合，将联合用药报告中报告编码相同的数据中的两种药品处理为A+B格式作为一种新药；S4、生成新数据集，合并单独用药数据与联合用药新药数据；S5、信号检测，利用MHRA+算法进行数据挖掘与分析；S6、检测信号评价，提取输出结果中表示为A+B→ADR的信号与已知库对照，评价结果的有效性。本发明将联合用药看做一种新药联合报告数据作为联合用药数据集能够有效地度量联合用药的药品与不良反应的相关性，用于联合用药不良反应信号检测。

Description

用于联合用药不良反应信号检测的方法
技术领域
本发明涉及一种联合用药不良反应信号检测方法，属于药品安全数据挖掘领域。
背景技术
随着新药物品种日益增多以及联合用药处方不断增加,很多潜在的药物相互作用诱发的不良反应不断出现,这不仅给患者带来额外负担,严重时甚至威胁患者生命安全。根据美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA）的统计：药物相互作用导致的不良反应比例在6％到30％之间，影响了50％的住院患者。
关于联合用药不良反应信号的挖掘与分析，当前国际上并未形成统一的标准，对于联合用药的药品不良反应（Adverse Drug Recation,ADR）分析仍是当前研究的热点问题。从可操作性的角度而言，对联合用药的安全性进行监测是具有挑战性的。首先，药品在上市前的试验通常仅针对单一用药，缺乏完备的联合用药测试，及使怀疑DDI，样本量和群组偏差也限制了发现罕见不良反应的能力。其次，临床过程中联合用药频繁且存在大量不可预知的药品组合，使得DDI的安全监测变得复杂不可控。同时，联合用药风险也受到诸如性别、年龄、剂量等混杂因素的影响，给DDI的安全监测增加了更大的难度。由于药品联合使用后引起的不良反应可能与药物间相互作用，药物与人体蛋白质作用，因此现有方法通过整合生物化学和药物分子靶标数据，包括药物分子结构，药物 - 蛋白质相互作用谱果，基因组信息以及药物副作用等，使用分类，回归，统计分析和文本挖掘等方法以数据驱动的方式测量药物-药物相似性和评分来预测DDI。但这些方法存在药物分子结构，药物蛋白质相互作用数据获取的困难和限制。
综上所述，如何在现有技术的基础上提出一种用于联合用药不良反应信号检测的方法，以克服现有技术中存在的缺陷，降低联合用药的复杂性，充分衡量联合用药中药品与不良反应的相关性，提高不良反应信号检测的准确性，也就成为了本领域内技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种联合用药不良反应信号检测方法，假设联合使用药品作为一种新药，使用新药数据，利用信号检测方法，挖掘分析不良反应信号，为联合用药下不良反应信号检测提供新思路。本发明为解决上述问题提供了一种用于联合用药不良反应信号检测方法，采用以下技术方案：
S1、数据获取与处理：获取原始ADR数据，作为信号检测合并数据集，并进行数据处理；
S2、联合用药不良反应已知数据获取、规范步骤：通过公开可搜索数据库获取已知不良反应数据作为结果评估标准的已知对照库，对其中的不良反应名称进行规范化处理；
S3、联合用药新药整合步骤：在联合用药情况下假设两种药物联合使用后可作为一种新的药物,对联合用药报告中报告编码相同的数据中的药品名称按照A+B格式整合；
S4、生成新数据集步骤：合并单独用药数据与联合用药新药数据作为信号检测数据集；
S5、信号检测步骤：对新数据集使用联合用药下的信号检测MHRA+算法进行数据挖掘与分析，得到新数据集中每条记录的每种不良反应报告数量A，PRR值，卡方值为信号检测结果值；
S6、检测信号评价步骤：将提取输出结果中表示为A+B→ADR的信号与步骤S2获得的已知对照库对比，使用精确度、召回率以及F系数作为评价指标，评价信号检测结果的有效性。
优选地，S1的操作步骤包括：
S1.1、在原始数据中选取治疗抗精神疾病药物单独、联合使用时的ADR数据作为信号检测合并数据集；所述原始数据为国家药品不良反应监测中心的自发呈报系统数据库；
S1.2、对原始数据进行数据处理，所述数据处理包括对不良反应名称规范并去除规范后重复的数据。
优选地，S2的操作步骤包括：使用www.drugs.com网站的药品交互检查器模块输入需要查询的两种联合用药的药物名称，获得这两种药物之间交互作用的信息，提取其中的关键信息作为这两种药物的已知不良反应，选择其中的药品与不良反应字段，将数据记录拆分为药品1+药品2与一个不良反应相对应格式，去除重复的记录，更新数据集为处理后的数据集作为结果评估标准的已知对照库。
表1 不良反应名称规范
优选地，S3的操作步骤包括：在联合用药情况下假设两种药物联合使用后成为一种新的药物，对联合用药报告中报告编码相同、药品名称不同不良反应名称相同的数据中的药品名称按照A+B格式整合作为一种新药，其中A+B与B+A为同一种药，在数据联合过程中按MAX(A,B)+MIN(A,B)方法处理为A+B格式。
处理后药品数据如下表所示：
表2 新药构建格式
Figure 955606DEST_PATH_IMAGE002
表中的A、B、C、D、E、F是药品名称,报告编码相同代表两份报告中药物为联合使用，药物联合使用整合成为一种新的药物表示为A+B，C+D，E+F。
优选地，S4的操作步骤包括：将单独用药数据集与联合用药数据集整合后的新药数据集合并，按照单独用药数据集中药品名称与不良反应名称列、新药数据集中A+B的新药列和不良反应名称列相互对应方式，构建新数据集，作为信号检测数据集，并构建包含药品名称、不良反应名称、报告编码三个属性的数据表。在本步骤合并后的新数据集中将一种药品和多个不良事件的组合拆分为几个相同的药品分别对应几个不同的不良反应。
优选地，S5的操作步骤包括：
S5.1、在步骤S4合并后新数据集上选择药品名称和不良反应名称两个属性，对这两个属性按照以下方式分组统计，得到四个变量：目标药物—目标不良事件的报告数量,记为n10;目标药物—其他不良反应事件报告数量,记为n01其他药物—目标不良事件报告数量,记为n11其他药物—其他不良事件报告数量,记为n00；将四个变量添加至新数据集中；
S5.2、使用联合用药下的MHRA+信号检测算法进行数据挖掘与分析，得到步骤S5.1新数据集中每条记录的每种不良反应报告数量A，PRR值，卡方值为信号检测结果值。
优选地，S6的操作步骤包括：
S6.1、设置信号检测阈值，每种不良反应的报告数量A，PRR值，卡方值的取值范围，穷举该取值范围内的排列组合；
S6.2、满足每种阈值组合的新数据集中的数据为MHRA+方法检测出的阳性信号，去掉阳性信号中单独用药不良反应信号，提取A+B格式的数据也就是联合用药不良反应数据与已知库对比得到下一步骤中所需的TP，FP，FN；
其中TP为把原来的阳性信号预测成阳性信号的数量，FN为把原来的阳性信号预测为阴性信号的数量，FP为被预测为阳性信号的阴性信号的数量；
S6.3、计算各组合下的精确度P、召回率R、F系数，并采用精确度P、召回率R、F系数作为评价指标，判断信号检测结果的有效性；
其中，所述精确度P表示使用联合用药下的MHRA+算法从新数据集中检索出阳性信号中包含在已知联合用药阳性信号的数量的比值，计算公式为：
Figure 385451DEST_PATH_IMAGE003
所述召回率表示的是样本中的阳性信号有多少被预测到了，计算公式为：
所述F系数是精确度与召回率的调和平均，计算公式为：
Figure 780496DEST_PATH_IMAGE005
。
MHRA是常用于药品单独使用时的信号检测方法，在药品联合使用时该方法的实践应用很少，在本方案中假设联合使用药品可作为一种新药，并按该思路将联合用药数据处理为单独用药格式，在此数据基础上使用联用药下的MHRA+方法进行信号检测。
本发明采用以上技术方案与现有技术相比，具有以下技术效果：本发明提出假设联合使用的两种药物可以看做为一种新药的思路，以中国药品不良反应ADR中的抗精神疾病报告数据为基础，使用联合用药下的MHRA+算法研究联合用药下不良反应信号检测问题，使用算法检验阈值筛选不良反应信号，以精确度P，召回率R，F系数作为信号检测结果的评判指标，通过比较不同检验阈值下的精确度P，召回率R，F系数得到最优区分阈值，使信号检测结果最好。本发明对药品的不良反应风险评估提供重要的参考意义。
此外，本发明也为同领域内的其他相关问题提供了借鉴依据，可以以此为依据进行拓展延伸，运用于同领域内其他信号筛选方法的技术方案中，具有十分广阔的应用前景。
以下便结合实施例附图，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
附图说明
图1为本发明的流程图示意图；
图2为本发明的数据集报告拆分示意图。
具体实施方式
本发明揭示了一种用于联合用药不良反应信号检测方法，包括如下步骤：
S1、原始数据获取及处理步骤：
步骤1.1)数据获取：在国家药品不良反应检测中心2010.1.1~2011.12.31两年间ADR报告数据中共有1,823,144条，其中有879，109个单独用药报告，330,235个联合用药报告。使用Microsoft Visual FoxPro 软件选取抗精神病，抗癫痫类药品183种，其中联合用药数据记录为1,707条包括1,159个联合用药组合，单独用药数据记录为1,698条包括36种药物以及393种不良反应，联合用药占总数据的50.13%。本例中选取西药数据作为实验对象。
步骤1.2)数据处理：对原始数据中单独用药、联合用药数据的药品名称与不良反应名称中不一致的数据重新规范化，存在缺项、重复的数据先将数据中的缺项进行删除，重复项做唯一化处理 。
S2、联合用药不良反应已知数据获取、规范步骤：通过公开可搜索数据库获取已知不良反应数据作为结果评估标准的已知对照库，对其中的不良反应名称进行规范化处理。
具体包括，使用www.drugs.com网站药品交互检查器模块将总样本中356个两种抗精神失常药物的组合分别输入该界面进行搜索得到三种结果，一种为两种药物之间存在交互作用的有297例，第二种为两种药物中间会出现次要的交互作用，表示为目前尚未提供此次要互动的消费者信息。一些轻微的药物相互作用可能在所有患者中不具有临床相关性。这种情况有14例，还有一种是两种药物之间不存在交互作用（在该网站搜索不到交互作用，可能存在未被发现的交互作用），有45例这样的组合。第二种与第三种药物不能作为已知不良反应数据纳入已知库，纳入已知库中数据1477条，如下表3所示：
表3 已知不良反应数据
A B 已知不良反应
氯氮平 帕利哌酮 血压，心脏或呼吸停止，头晕，嗜睡，视力模糊，精神障碍，口干，腹痛，便秘，排尿困难，热不耐受，白细胞计数低，心悸，心律不齐
辛伐他汀 硝苯地平 肝脏损害，肌痛，乏力，伴有发烧或深色尿液。出现发烧，发冷，关节疼痛，或肿胀，瘀血，异常出血，皮疹，瘙痒，食欲不振，乏力，恶心，呕吐，深色尿液，皮肤或眼睛发黄
西酞普兰 多塞平 5-羟色胺综合征，其中可能包括混淆，幻觉，癫痫发作，血压极度变化，心律不齐，发烧，多汗，发抖或颤抖，视力模糊，肌痛，震颤，动作不协调，胃痛，恶心，呕吐，腹泻等症状
芬太尼 氟哌利多 心律不齐，低血压，头晕，昏厥
喹硫平 米氮平 心律不齐，头晕，昏厥
S3、联合用药新药生成步骤具体包括：
步骤3.1)字段选择：在该数据库中的不良反应报告表的属性字段如表4所示，其中bgbm为每个不良反应报告的编码，pzmc为引发不良反应的药品名称，blfymc为报告中的不良反应名称。本实验只需要报告编码，药品名称，不良反应名称这三个字段，将这三个字段选出重新组成新的原始数据集：
表4 不良反应报告属性表
bgbm pzmc blfymc 性别 日期 …
… … … … … …
步骤3.2)对选择字段中的药品名称按照A+B格式作为一种新药，其中A+B与B+A为同一种药，为避免出现重复数据在数据联合过程中使用MAX(A,B)+MIN(A,B)方法处理，处理后数据如下表所示：
表5 新药构建格式
报告编码 药品1名称 药品2名称 新药名称
11010111076200900126 A B A+B
11010111076201000003 A C A+C
11010111076201000008 B C B+C
11010111076201000011 B D B+D
… … … …
S4、生成新数据集步骤具体包括：
将单独用药数据集中药品和多个不良事件的组合拆分为几个相同的药品对应不同的不良反应。药品A单独使用产生了多个不良反应D1与D2，在原始数据集中的数据格式和拆分前的映射如附图2所示。现将该记录拆分为两条数据记录。拆分完的一个药品对应一个不良反应的数据记录记为单独用药数据集。
将单独用药数据集与联合用药合并后的新药数据集合并，按照单独用药数据集中药品名称与不良反应名称列与新药数据集中的表示为A+B的新药列和不良反应名称列相互对应，构建新数据集，其中包含药品名称、不良反应名称、报告编码三个属性的数据表。在后续计算中假设单独用药时每种不良反应的发生完全独立，假设联合用药后药品作为一种新药时每种不良反应的发生完全独立。
S5、信号检测步骤具体包括：
步骤5.1)设计基于标准库的四格表计算四个变量添加到新药数据集中：在联合后数据集上选择药品名称和不良反应名称属性，对这两个属性分组统计目标药物—目标不良事件的报告数量(n10);目标药物—其他不良反应事件报告数量(n01);其他药物—目标不良事件报告数量(n11);其他药物—其他不良事件报告数量(n00)。将四个变量添加至合并数据集，如表6所示：
表6 合并数据集
药品 不良反应 n10 n01 n11 n00
阿普唑仑 体位性低血压 4 157 30 6948
阿立哌唑+氯氮平 便秘 7 4 205 6923
艾司唑仑+帕罗西汀 头晕 5 4 207 6923
... ... ... ... ... ...
步骤5.2)使用联合用药下的MHRA+信号检测算法进行数据挖掘与分析。
S6、有效性评价步骤:
步骤6.1)信号筛选阈值排列组合：对筛选信号的阈值分别设置取值范围A取值1,2,3，4，PRR取值1,2，卡方X2取值2,4后穷举3个阈值取值的排列组合。
步骤6.2)满足每种阈值组合的新数据集中的数据为MHRA+方法检测出的阳性信号，去掉阳性信号中单独用药不良反应信号，提取A+B格式的数据也就是联合用药不良反应数据与已知库对比得到下一步骤中所需的TP，FP，FN。
其中TP为把原来的阳性信号预测成阳性信号的数量，FN为把原来的阳性信号预测为阴性信号的数量，FP为被预测为阳性信号的阴性信号的数量。
步骤6.3)计算精确度P、召回率R、F系数:设定已知库中的不良反应数据为B数据集，现在将数据集B作为结果评估标准的已知对照库，计算各阈值下的精确度P、召回率R、F系数，以最高的F系数值确定评价阈值。
表7 结果检验标准
阈值组合 精确度(%) 召回率(%) F系数(%)
A>1,PRR>1,X2>2 2.47 13.33 4.17
A>1,PRR>2,X2>2 2.48 13.33 4.18
A>1,PRR>1,X2>4 2.87 13.33 4.62
A>1,PRR>2,X2>4 2.89 13.33 4.75
A>2,PRR>1,X2>2 4.04 13.33 6.29
A>2,PRR>2,X2>2 4.08 13.33 6.25
A>2,PRR>1,X2>4 4.04 13.33 6.20
A>2,PRR>2,X2>4 4.54 13.33 6.78
A>3,PRR>1,X2>2 6.97 10.00 8.21
A>3,PRR>2,X2>2 7.14 10.00 8.33
A>3,PRR>1,X2>4 7.32 10.00 8.46
A>3,PRR>2,X2>4 7.50 10.00 8.57
A>4,PRR>1,X2>2 6.06 6.67 6.35
A>4,PRR>2,X2>2 6.25 6.67 6.45
A>4,PRR>1,X2>4 6.06 6.67 6.35
A>4,PRR>2,X2>4 6.45 6.67 6.56
根据表7可以得出A>3,PRR>2,X2>4时准确率，召回率，F系数的值均高于其他组合，在阈值为A>3,PRR>2,X2>4下使用MHRA+算法对新药数据集分析时达到的效果最好。
综上所述，本发明以中国ADR报告数据为基础，对抗精神疾病联合用药不良反应信号检测问题进行了充分的研究，提出将联合用药药品组合看做一种新药的假设，在假设基础上使用MHRA+算法完成信号检测，使用检验指标的不同组合对信号检测结果的有效性进行了评价，确认输出A+B→ADR格式的信号最优区分强弱信号阈值。最终得到信号包括:阿立哌唑+氯氮平→便秘;艾司唑仑+帕罗西汀→头晕;奥氮平+齐拉西酮→精神障碍;丙戊酸+西酞普兰→嗜睡;多塞平+西酞普兰→恶心;芬太尼+氟哌利多→头晕;喹硫平+氯氮平→便秘;氯丙嗪+氯氮平→便秘。
本发明中将联合使用的药品看作一种新药，对联合用药报告数据进行优化形成新的数据集后使用信号检测算法MHRA+进行信号检测，结果分析该思路方法能够有效地度量联合用药的药品与不良反应的相关性，避免联合用药数据拆分过程中产生虚假关联数据引起对照数据增加，影响信号检测算法精度，为联合用药不良反应信号的检测提供参考。
此外，本发明也为同领域内的其他相关问题提供了借鉴依据，可以以此为依据进行拓展延伸，运用于同领域内其他信号筛选方法的技术方案中，具有十分广阔的应用前景。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神和基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内，不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方法。

Claims (7)

1.一种用于联合用药不良反应信号检测的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、数据获取与处理：获取原始ADR数据，作为信号检测合并数据集，并进行数据处理；
S2、联合用药不良反应已知数据获取、规范步骤：通过公开可搜索数据库获取已知不良反应数据作为结果评估标准的已知对照库，对其中的不良反应名称进行规范化处理；
S3、联合用药新药整合步骤：在联合用药情况下假设两种药物联合使用后可作为一种新的药物,对S1步骤中联合用药报告中报告编码相同的数据中的药品名称按照A+B格式整合；
S4、生成新数据集步骤：合并单独用药数据与S3步骤整合后的联合用药新药数据作为信号检测数据集；
S5、信号检测步骤：对S4步骤得到的新数据集使用联合用药下的信号检测MHRA+算法进行数据挖掘与分析，得到新数据集中每条记录的每种不良反应报告数量A，PRR值，卡方值为信号检测结果值；
S6、检测信号评价步骤：将提取输出结果中表示为A+B→ADR的信号与步骤S2获得的已知对照库对比，使用精确度、召回率以及F系数作为评价指标，评价信号检测结果的有效性。
2.根据权利要求1所述的用于联合用药不良反应信号检测方法，其特征在于，S1的操作步骤包括：
S1.1、在原始数据中选取治疗抗精神疾病药物单独、联合使用时的ADR数据作为信号检测合并数据集；所述原始数据为国家药品不良反应监测中心的自发呈报系统数据库；
S1.2、对原始数据进行数据处理，所述数据处理包括对不良反应名称规范并去除规范后重复的数据。
3.根据权利要求1所述的用于联合用药不良反应信号检测方法，其特征在于，S2的操作步骤包括：使用www.drugs.com网站的药品交互检查器模块输入需要查询的两种联合用药的药物名称，获得这两种药物之间交互作用的信息，提取其中的关键信息作为这两种药物的已知不良反应，选择其中的药品与不良反应字段，将数据记录拆分为药品1+药品2与一个不良反应相对应格式，去除重复的记录，更新数据集为处理后的数据集作为结果评估标准的已知对照库。
4.根据权利要求1所述的用于联合用药不良反应信号检测方法，其特征在于，S3的操作步骤包括：在联合用药情况下假设两种药物联合使用后成为一种新的药物，对联合用药报告中报告编码相同、药品名称不同不良反应名称相同的数据中的药品名称按照A+B格式整合作为一种新药，其中A+B与B+A为同一种药，在数据联合过程中按MAX(A,B)+MIN(A,B)方法处理为A+B格式。
5.根据权利要求1所述的用于联合用药不良反应信号检测方法，其特征在于，S4的操作步骤包括：将单独用药数据集与S3步骤联合用药数据集整合后的新药数据集合并，按照单独用药数据集中药品名称与不良反应名称列、新药数据集中A+B的新药列和不良反应名称列相互对应方式，构建新数据集，作为信号检测数据集，并构建包含药品名称、不良反应名称、报告编码三个属性的数据表；在本步骤合并后的新数据集中将一种药品和多个不良事件的组合拆分为几个相同的药品分别对应几个不同的不良反应。
6.根据权利要求1所述的用于联合用药不良反应信号检测方法，其特征在于，S5的操作步骤包括：
S5.1、在步骤S4合并后新数据集上选择药品名称和不良反应名称两个属性，对这两个属性按照以下方式分组统计，得到四个变量：目标药物—目标不良事件的报告数量,记为n10;目标药物—其他不良反应事件报告数量,记为n01其他药物—目标不良事件报告数量,记为n11其他药物—其他不良事件报告数量,记为n00；将四个变量添加至新数据集中；
S5.2、使用联合用药下的MHRA+信号检测算法进行数据挖掘与分析，得到步骤S5.1新数据集中每条记录的每种不良反应报告数量A，PRR值，卡方值为信号检测结果值。
7.根据权利要求1所述的用于联合用药不良反应信号检测方法，其特征在于，S6的操作步骤包括：
S6.1、设置信号检测阈值，每种不良反应的报告数量A，PRR值，卡方值的取值范围，穷举该取值范围内的排列组合；
S6.2、满足每种阈值组合的新数据集中的数据为MHRA+方法检测出的阳性信号，去掉阳性信号中单独用药不良反应信号，提取A+B格式的数据也就是联合用药不良反应数据与已知库对比得到下一步骤中所需的TP，FP，FN；
其中TP为把原来的阳性信号预测成阳性信号的数量，FN为把原来的阳性信号预测为阴性信号的数量，FP为被预测为阳性信号的阴性信号的数量；
S6.3、计算各组合下的精确度P、召回率R、F系数，并采用精确度P、召回率R、F系数作为评价指标，判断信号检测结果的有效性；
其中，所述精确度P表示使用联合用药下的MHRA+算法从新数据集中中检索出阳性信号中包含在已知联合用药阳性信号的数量的比值，计算公式为：
所述召回率表示的是样本中的阳性信号有多少被预测到了，计算公式为：
Figure 508186DEST_PATH_IMAGE002
所述F系数是精确度与召回率的调和平均，计算公式为：
Figure 330648DEST_PATH_IMAGE003
。
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