CN112185547B

CN112185547B - 药物性别差异性不良反应信号的检测方法

Info

Publication number: CN112185547B
Application number: CN202011017543.6A
Authority: CN
Inventors: 赵文龙; 谈军涛
Original assignee: Chongqing Medical University
Current assignee: Chongqing Medical University
Priority date: 2020-09-24
Filing date: 2020-09-24
Publication date: 2022-04-01
Anticipated expiration: 2040-09-24
Also published as: CN112185547A

Abstract

本发明公开一种药物性别差异性不良反应信号的检测方法：S1、数据预处理：从已知的药物不良事件报告数据库中获取目标药物的药物不良事件报告；S2、采用ROR算法提取男女性患者的ADR信号，计算目标药物女性患者中目标不良事件与其他不良反应事件比值(a/b)除以目标药物男性患者中目标不良事件与其他不良反应事件比值(c/d)，评估不同性别发生该目标药物不良事件的相对危险度；ROR值>1，女性发生目标不良事件的风险更大；当0<ROR<1则说明男性发生目标不良事件的风险更大；信号判断标准：女性目标药物‑不良事件数a>5、男性目标药物‑不良事件数c>5、a+c>50；log₂ROR>1或者log₂ROR<‑1。

Description

药物性别差异性不良反应信号的检测方法

技术领域

本发明涉及药品安全数据挖掘技术领域，具体涉及一种药物性别差异性不良反应信号的检测方法。

背景技术

血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor，ACEI)，是一种抑制血管紧张素转化酶活性的化合物，是临床广泛使用的一类降压药物，也称作普利类降压药。它的作用机理是通过抑制血管紧张素转换酶，从而减少血管紧张素Ⅱ的合成，达到抑制血管紧张，从而降低血压。尽管这类药物具有良好的降压效果，也在一定程度上能改善心脏功能及血流量，但在用药治疗过程中副作用发生率仍很高，特别是在治疗心内科疾病时引起的药物不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)尤为严重，有的甚至导致患者死亡。并且药物在不同性别患者体内的药动学和药效学存在差异性，用药ADR的发生同样存在性别差异性。

ACEI类降压药物作为临床长期一线用药，其使用患者人口基数大，用药时间长，出现ADR 的风险较高。但是由于目前多数药物临床试验缺乏女性受试者数据,导致很难挖掘ADR发生在性别上的差异。目前未有涉及ACEI类药物性别差异ADR信号的数据挖掘研究。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题，提供一种药物性别差异性不良反应信号的检测方法。

本发明为了实现其目的，采用的技术方案是：

一种药物性别差异性不良反应信号的检测方法，包括如下步骤：

S1、数据预处理：从已知的药物不良事件报告数据库中获取该目标药物的药物不良事件报告；

S2、根据S1得到的原始数据采用ROR算法提取男性和女性患者的ADR信号，

计算该目标药物女性患者中目标不良事件与其他不良反应事件比值(a/b)除以该目标药物男性患者中目标不良事件与其他不良反应事件比值(c/d)，来评估不同性别发生该目标药物不良事件的相对危险度；当ROR值>1，说明女性发生目标不良事件的风险更大；相反当 0<ROR<1则说明男性发生目标不良事件的风险更大；

信号判断标准：女性目标药物-不良事件数a>5、男性目标药物-不良事件数c>5、a+c>50； log₂ROR>1或者log₂ROR<-1。

所述S1步骤中，药物不良事件报告数据库为FDA，采用OpenVigilFDA分析工具获取和处理药物不良事件报告。

所述S1数据预处理包括对从数据库得到的原始数据利用正则表达式对得到的药品文本数据进行规范化，正则表达式包括：；/""。

所述步骤S2还包括以Bonferroni校正法对P值校正，以校正后的P<0.05为差异有统计学意义。

所述步骤S2还包括绘制热点图对挖掘出的ADR信号分类进行可视化展示，并绘制“火山图”(Vol-Canoplot)对ADR信号进行可视化展示，得到性别差异ADR信号。

所述“火山图”以log₂ROR值为横坐标，-lgPadjusted值为纵坐标。

在上述技术方案中，还包括步骤S3、将ADR信号按照MedDRA的系统器官分类SOC进行统计；

首先，采用ROR算法进行目标药物的ADR信号挖掘：

ROR值的计算公式为:ROR＝(a/b)/(c/d)；ROR的95％置信区间为：

其中，a为目标药物的目标不良事件报告数量，b为目标药物的其他不良事件报告数量， c为其他药物的目标不良事件报告数量，d为其他药物的其他不良事件报告数量；信号生成条件为：ROR95％置信区间下限>1；a≥3，同时满足则提示生成一个信号；

然后，将挖掘出的ADR信号按照MedDRA的系统器官分类SOC进行统计。

在上述技术方案中，所述目标药物为降压药物。

作为优选地，所述目标药物为ACEI类药物。

本发明的有益效果是：采用一种新的方法对ACEI类降压药物进行ADR性别差异性分析，找到了与既往临床报道相符合的性别差异ADR信号，一方面证明了该方法的可行性和可靠性，另一方面得到的研究结果对临床充分了解ADR的性别差异和减少女性患者ADR具有重要意义，同时也为临床针对不同性别的患者用药提供参考。

附图说明

图1是ACEI-SOC分类层次不良反应信号热点图。

图2是卡托普利性别差异性不良反应信号火山图。

图3是贝那普利性别差异性不良反应信号火山图。

图4是依那普利性别差异性不良反应信号火山图。

图5是培哚普利性别差异性不良反应信号火山图。

图6是赖诺普利性别差异性不良反应信号火山图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但并不因此而限制本发明。

下述实施例中的实验方法，如无特别说明，均为常规方法。

实施例1

数据来源：数据来源于美国食品与药物监督管理局(Food and DrugAdministration，FDA) 建立的药物不良事件(Adverse Drug Event，ADE)上报系统(FDAAdverse Event Reporting System,FAERS)数据库。该数据库采用《ICH国际医学用语词典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)的首选术语(PreferredTerms，PT)对ADR进行编码统计，并对原始数据进行结构化处理。本申请纳入了FAERS数据库2004年1月1日-2018年12月31 日涉及五种ACEI类降压药的ADR信号进行挖掘。

具体过程如下：

一、数据预处理

采用OpenVigilFDA分析工具，该站点分析工具通过应用程序接口API直接获取OpenVigilFDA数据库中的原始信息，并进行结构化处理，提取效率高且准确。根据WHO解剖-治疗-化学药物分类系统与推荐日常剂量(Anatomical Therapeutic Chemical and theDefined Daily Dose，ATC/DDD)药物词典获取卡托普利、贝那普利、依那普利、培哚普利以及赖诺普利各规范名称：卡托普利(Captopril)、贝那普利(Benazepril)、依那普利(Enalapril)、培哚普利(Perindopril)以及赖诺普利(Lisinopril)。通过对以上规范化的五种药物英文名称进行检索筛选，得到五种药物分别的ADR报告。

具体步骤为(以卡托普利为例，其它四种药物步骤相同)：

1.在https://www.is.informatik.uni-kiel.de/pvt/OpenVigilMedDRA17/search/界面通过设置字段属性筛选目标药物不良事件报告

2.对下载得到的原始数据进行文本数据规范：利用正则表达式对得到的药品文本数据进行规范化，药名文本数据规范化主要解决的是药名文本数据中的附加信息问题。本发明利用正则表达式技术，对药名文本进行规范化。表1是药名文本附加信息的具体例子，给出了对应的正则表达式和规范化结果。

表1药名文本数据规范化

原始数据文本形式	正则表达式	规范化结果(以“\|”分割)
			ISR：Date received	； /″″	ISR\|Date received
kidney small/off label use	； /″″	kidney small\|off label use
			″1677993016″	； /″″	1677993016

3.得到清洗后的数据。

二、信号检测

利用前面得到的预处理后的五种ACEI类降压药数据采用ROR算法分别对每一种药物进行不良反应的信号挖掘。ROR算法基于四格表，见表2。该算法具有较高灵敏度，早期发现 ADR信号的能力较好。

表2比值失衡法四格表

信号生成条件为：ROR 95％置信区间下限＞1；a≥3，同时满足则提示生成一个信号。

以卡托普利为例，计算出的ROR值如表3所示：

表3卡托普利ROR值

检索FAERS数据库2004年1月1日-2018年12月31日期间，去除有关食品、医疗器械以及药物名称不确定的事件，分别得到卡托普利、贝那普利、依那普利、培哚普利以及赖诺普利ADE事件4005、10683、19914、7875和86895例，经ROR法计算得到的ADR信号分别为667、833、1261、673和1236个，其中五种药物共有ADR信号87个。ADR累积的器官/系统主要集中在心脏器官疾病、代谢及营养类疾病、检查指标的改变、呼吸系统疾病、胃肠系统疾病以及血管及淋巴管类疾病。

三、信号分类

MedDRA除了用于规范化处理和编码药物不良事件，同时也提供药物不良事件的分类信息。本申请将挖掘出的ADR信号按照MedDRA的系统器官分类(System Organ Class，SOC)进行统计整理。MedDRA所有术语都被赋予唯一的编码，其中PT是基本单元，用于对医疗事件进行划分和检索。本申请采用MedDRA19.0版本对药物不良事件记录在26个SOC分类上的分布情况进行统计。所有的数据运算与可视化图谱的绘制均应用R语言实现。

(1)ACEI类药物-SOC分类组合层次挖掘结果

采用ROR算法对五种药物进行ADR信号挖掘，参照MedDRA术语集对ADR信号进行SOC分类，共涉及到26个SOC。本申请绘制热点图(HeatMap)对挖掘出的ADR信号分类进行可视化展示，详情见图1，图1展示了ADR信号的分布状况，横轴表示ADR的SOC分类，纵轴表示某一具体药物，行列交叉处的每个小格代表某一具体ACEI类药物和SOC分类组合。每个小格的颜色代表着不良反应信号的频数值，颜色越深，频数越大。白色代表该“药物-SOC 分类组合”没有挖掘出ADR信号。观察图1聚类树可以看出，卡托普利、贝那普利、依那普利、培哚普利以及赖诺普利五种药物挖掘出的ADR信号区间分布大致相同，多集中在“血管及淋巴类疾病”、“心脏器官疾病”、“检查指标的改变”、“胃肠系统疾病”、“代谢及营养类疾病”、“呼吸系统疾病”6个SOC分类上。

(2)ADR信号系统分类挖掘结果

筛选出五种ACEI类降压药共有的ADR，表4详细展示了五种ACEI类降压药共有的ADR 信号。

表4 ADR信号系统分类挖掘结果

注：N代表该药物发生该ADR的数量

四、ACEI类药物性别差异信号挖掘

在前面步骤“一、数据预处理”得到的原始数据中提取F/M的ADR报告，然后进行归类整理成a,b,c,d四格表算ROR，四格表见表5所示。

表5目标药物的性别-不良事件四格表

算法原理：首先选取一种目标药物作为研究对象，然后通过计算该目标药物女性患者中目标不良事件与其他不良反应事件比值(a/b)除以该目标药物男性患者中目标不良事件与其他不良反应事件比值(c/d)，来评估不同性别发生该目标药物不良事件的相对危险度。当ROR 值>1，说明女性发生目标不良事件的风险更大；相反当0<ROR<1则说明男性发生目标不良事件的风险更大。本研究信号判断标准：女性目标药物-不良事件数a>5、男性目标药物-不良事件数c>5、a+c>50；log₂ROR>1或者log₂ROR<-1。数据采用R(3.6.1)版本软件分析，计数资料采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

数据提取了卡托普利ADE报告女性1782例(54％)、男性1519例(46％)；贝那普利ADE 报告女性2415例(53％)、男性2108例(47％)；依那普利ADE报告女性7962例(50％)、男性7921例(50％)；培哚普利ADE报告女性2446例(41％)、男性3455例(59％)；赖诺普利ADE报告女性33981例(48％)、男性36412例(52％)。经过性别差异性ADR信号挖掘筛选后得到卡托普利2个性别差异高危信号，其中女性1个，男性1个；贝那普利1个性别差异高危信号，为男性高危信号；依那普利9个性别差异高危信号，其中女性2个、男性7个；培哚普利20 个性别差异高危信号，其中女性16个、男性4个；赖诺普利79个性别差异高危信号，其中女性50个、男性29个。

进行卡方计算后进行最终的性别差异性火山图绘制，“火山图”(Vol-Canoplot)对ADR 信号进行可视化展示。火山图以log₂ROR值为横坐标，-lgPadjusted值为纵坐标，结果如图2～图6所示。图中每个点代表一个“药物-不良事件”组合，蓝色圆点代表女性患者潜在ADR信号，红色圆点代表男性患者潜在ADR信号，并对显著ADR信号进行标注。表6和表7分对挖掘出的男性高危ADR信号和女性高危ADR信号进行详细说明。

表6男性高危不良反应信号

表7女性高危不良反应信号

注：a代表目标药物的目标不良事件

冠心病是由冠状动脉粥样硬化引发的缺血性心脏病，其危险因素众多，如吸烟、饮酒等均可导致冠心病，其中高血压已被证实是冠心病发病重要和独立的危险因素。本申请信号挖掘结果，卡托普利、贝那普利、依那普利、赖诺普利均提示冠心病是高危的ADR信号，并且均为男性高危信号。既往研究表明，女性在绝经前由于有雌激素的保护作用，患冠心病的风险低于男性，这与本次研究结果相一致。另外对于依那普利，男性患者挖掘出了心肌缺血、横纹肌溶解等高危ADR信号。其中导致心肌缺血最常见、最主要的病因就是冠心病。临床上经常使用ACEI类药物来治疗高血压合并冠心病患者，本次研究结果提示在使用此类药物治疗有冠心病的患者时应注意风险规避；有文献报道一例男性患者发生横纹肌溶解的不良反应， ADR作用机制尚未明确，患者治疗期间有依那普利用药记录，本研究挖掘结果可为相关研究提供参考。培哚普利挖掘出了肾衰竭高危ADR信号。根据文献报道，培哚普利经常被用于肾移植后继发性红细胞增多症的治疗,本研究挖掘出的肾衰竭ADR信号提示在临床使用培哚普利期间应当注意监测患者血常规、肾功能、血压，避免出现不良反应。赖诺普利挖掘出了血管性水肿高危ADR信号。据报道，ACEI类药是与血管性水肿有关的主要药物类别之一，血管性水肿在ACEI治疗的早期是最常见的。但由于该不良反应复杂的发生机制，赖诺普利引发血管神经性水肿的机制尚未完全清楚。因此男性患者在使用赖诺普利前应详细询问过敏史，谨慎用物。此外在男性患者中，依那普利挖掘出了急性心肌梗塞、多器官衰竭，培哚普利挖掘出了代谢性酸中毒、口咽痛，赖诺普利挖掘出了心脏损伤等ADR信号，此类ADR信号未有文献报道，有待后续研究的进一步评价分析。

对于女性患者，贝那普利未挖掘出高危ADR信号。依那普利、培哚普利以及赖诺普利同时挖掘出尿路感染高危ADR信号。尿路感染作为女性常见的感染性疾病，同时也是肾脏病专科门诊中的最常见病因，危害患者生理及心理健康，严重影响患者生活质量，严重可危及生命，临床上包括糖尿病并发尿路感染、急性肾盂肾炎合并尿路感染等对患者身心都造成了非常大的影响。在由中国女医师协会肾脏病与血液净化专委会于2015年制定的《中国女性尿路感染诊疗专家共识》中明确指出了服用避孕药、妊娠期、绝经等是引发女性尿路感染的易感因素。因此处于妊娠期高血压、绝经后的女性患者，应谨慎服用此类药物。此外培哚普利还挖掘出了乳酸性酸中毒、低血糖症等高危ADR信号。临床上首次给予ACEI类降压药容易造成低血压，老年人、血容量不足以及心力衰竭的患者最为常见。另外乳酸性酸中毒作为糖尿病患者急性并发症之一，其发病急，病情严重，死亡率高。糖尿病乳酸性酸中毒通常无特异性症状及体征，且容易被原发性疾病的体征覆盖，从而导致诊断相对困难，容易引起误诊和漏诊，因此在对高血压合并糖尿病患者用药时一定要遵循说明书谨慎用药。卡托普利挖掘出的虚弱，培哚普利挖掘出的低钠血症，赖诺普利挖掘出的脱发等ADR信号未有文献报道。

受限于研究对象、方法以及伦理等客观因素影响，通过病例对照、队列研究难以获取各药物的完整信息，对大型ADE数据库进行信号挖掘成为目前药物上市后安全性再评价的研究热点。本申请通过对美国FAERS数据库中ACEI类药物不良反应事件进行信号挖掘，为基于“真实世界数据”药物警戒监测工作奠定基础。用ROR检测到的ADR性别差异性信号是基于ADR上报数量的统计学关联，药物ADR与患者性别之间的联系需进一步的研究和评估加以确定，从而为临床合理用药提供参考依据。

Claims

1.一种药物性别差异性不良反应信号的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、数据预处理：从已知的药物不良事件报告数据库中获取目标药物的药物不良事件报告；

S2、根据S1得到的原始数据采用ROR算法提取男性和女性患者的ADR信号，绘制热点图对挖掘出的ADR信号分类进行可视化展示，并绘制“火山图”对ADR信号进行可视化展示，得到性别差异ADR信号；所述“火山图”以log₂ROR值为横坐标，-lgPadjusted值为纵坐标；

计算该目标药物女性患者中目标不良事件与其他不良反应事件比值(a/b)除以该目标药物男性患者中目标不良事件与其他不良反应事件比值(c/d)，来评估不同性别发生该目标药物不良事件的相对危险度；当ROR值>1，说明女性发生目标不良事件的风险更大；相反当0<ROR<1则说明男性发生目标不良事件的风险更大；

信号判断标准：女性目标药物-不良事件数a>5、男性目标药物-不良事件数c>5、a+c>50；log₂ROR>1或者log₂ROR<-1。

2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述S1步骤中，药物不良事件报告数据库为FDA，采用OpenVigilFDA分析工具获取和处理药物不良事件报告。

3.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述S1数据预处理包括对从数据库得到的原始数据利用正则表达式对得到的药品文本数据进行规范化，正则表达式包括；/""。

4.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述步骤S2还包括以Bonferroni校正法对P值校正，以校正后的P<0.05为差异有统计学意义。

5.如权利要求1至4任一项所述的检测方法，其特征在于：所述目标药物为降压药物。

6.如权利要求5所述的检测方法，其特征在于：所述目标药物为ACEI类药物。