CN110755405A - 具有靶向性的神经节苷脂gm3在制备治疗动脉粥样硬化疾病药物中的应用 - Google Patents

具有靶向性的神经节苷脂gm3在制备治疗动脉粥样硬化疾病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有靶向性的神经节苷脂GM3在制备治疗动脉粥样硬化疾病药物中的应用，属于心血管疾病药效学技术领域。具有靶向性的神经节苷脂GM3在制备治疗动脉粥样硬化疾病药物中的应用，具有靶向性的神经节苷脂GM3是指成分包含神经节苷脂GM3、载脂蛋白ApoA‑I及脂质的药物，并将该具有靶向性的神经节苷脂GM3作为制备治疗动脉粥样硬化疾病药物中的有效成分。本发明提供的GM3‑rHDL纳米药物，具有显著的抗动脉粥样硬化药效，可以作为抗动脉粥样硬化疾病的新型药物选择，同时，GM3‑rHDL纳米药物可以特异性识别SR‑B1受体，将药物靶向地传递至血管动脉粥样硬化斑块部位，降低GM3的药量，减少成本。

Description

具有靶向性的神经节苷脂GM3在制备治疗动脉粥样硬化疾病 药物中的应用
技术领域
本发明属于心血管疾病药效学技术领域，具体涉及具有靶向性的神经节苷脂GM3药物在延缓或治疗血管动脉粥样硬化疾病药物中的应用。
背景技术
近年来动脉硬化症(Arteriosclerosis)在我国逐渐增多，已成为老年人死亡的主要原因之一，且仍呈上升趋势。动脉粥样硬化(Atherosclerosis)是动脉硬化症中常见的最重要的一种，其形成和发展是一个缓慢、长期的过程，牵涉到多种血清脂蛋白、多种细胞(包括血管内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和淋巴细胞等)以及多种分子。动脉粥样硬化可导致多种疾病或临床症状，其中最为人所知、最普遍的是心肌梗塞、冠心病和中风等。可以说，动脉粥样硬化是许多重要常见疾病或死亡的根源。因此，找到预防、诊断和延缓或治疗动脉粥样硬化的有效方法和药物具有重大意义。
经发明人大量的体外细胞实验和动物体内实验研究发现，神经节苷脂GM3具有显著的抗动脉粥样硬化疗效，但是，由于神经节苷脂GM3作为药物并没有靶向性，达到显著性药效所需要的用药量较高(＞1mg/kg/3d剂量时才有显著性)，而神经节苷脂GM3制备成本较高。因而，本发明提出了制备具有一定靶向性的神经节苷脂GM3纳米药物用于治疗动脉粥样硬化，同时可以降低神经节苷脂GM3的用药量。
发明内容
本发明旨在提供一种用于治疗动脉粥样硬化疾病中的具有一定靶向性的神经节苷脂GM3药物，该药物具有靶向治疗动脉粥样硬化的作用，作用有效，同时，降低神经节苷脂GM3的用药量，降低了治疗成本。
本发明的技术方案如下：
具有靶向性的神经节苷脂GM3在制备治疗动脉粥样硬化疾病药物中的应用，具有靶向性的神经节苷脂GM3是指成分包含神经节苷脂GM3、载脂蛋白ApoA-I及脂质的药物，并将该具有靶向性的神经节苷脂GM3作为制备治疗动脉粥样硬化疾病药物中的有效成分。
所述具有靶向性的神经节苷脂GM3是指将神经节苷脂GM3与脂质材料通过常规方法制备脂质体，并将得到的脂质体与载脂蛋白ApoA-I共同孵育，通过自组装成具有靶向性的神经节苷脂GM3纳米药物(即GM3-rHDL)。
进一步地，所述具有靶向性的神经节苷脂GM3纳米药物的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)称取45mg卵磷脂、5mg硬脂胺、10mg胆固醇、20mg胆固醇油酸酯和0.9mg GM3，缓慢加入到容器中，之后，加入甲醇和氯仿的混合有机溶液到容器中，甲醇和氯仿的混合有机溶液中甲醇和氯仿的体积比为1∶1，总体积为6ml，轻轻的摇晃，使脂质成分完全溶解；
(2)将容器安放在45℃预热的旋转蒸发仪上，以60rpm旋转蒸发1小时，取下容器；
(3)另取一容器，放入10mg去氧胆酸钠，并加入pH＝8.0浓度为0.02M Tris-HCl缓冲液6ml进行溶解，将所得溶液缓慢加入步骤(2)的容器内，之后，再次将该容器安放在45℃预热的旋转蒸发仪上，以200rpm旋转蒸发1h；
(4)将旋蒸后的容器放在漩涡振荡混合器上振荡15min；在冰水浴的条件下通过超声波细胞粉碎机超声处，超声时每工作5s，休息5s，工作次数65次；
(5)将超声后的溶液通过0.22um的无菌滤膜过滤除菌，取2ml滤液，加入ApoA-I蛋白50ug，封口膜密封，放于37℃恒温摇床以100rpm摇晃48小时，在4℃环境下，使用pH＝8.0浓度为0.02M Tris-HCl的透析液48小时，即得到GM3-rHDL纳米药物。
本发明原理是：GM3具有抗动脉粥样硬化作用，而ApoA-I能够被血管动脉粥样硬化斑块中细胞表面的清道夫受体SR-B1特异性识别，因而GM3与ApoA-I组装后的GM3-rHDL纳米药物，具有SR-B1受体靶向的抗动脉粥样硬化斑块作用。
本发明相较于现有技术，其具有以下有益效果：
(1)本发明通过GM3-rHDL纳米药物对高脂饮食造模动物实验证明，低剂量的具有靶向性的神经节苷脂GM3具有显著的抗动脉粥样硬化药效，可以作为抗动脉粥样硬化疾病的新型药物选择。
(2)GM3-rHDL纳米药物可以特异性识别SR-B1受体，将药物靶向地传递至血管动脉粥样硬化斑块部位，降低GM3的药量，减少成本。
附图说明
图1为小鼠胸主动脉的切片染色图。胸主动脉被纵向切开、暴露出血管内侧，斑块用油红O染色(红色)，对斑块进行定量分析(**，P＜0.01将Model组与Control组比较；##，P＜0.01将GM3-rHDL组与Model组比较)。
图2为小鼠主动脉根的切片染色图。使用油红O染色。(A-C)各组样本的展示图。(D)斑块的定量分析(**，p＜0.01，将GM3-rHDL组与Model组比较；***，P＜0.001将Model与Control组比较)。。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地说明。
实例1：GM3-rHDL纳米药物的制备及GM3包封率的检测。
使用薄膜分散法(旋转蒸发系统)制备GM3-rHDL纳米药物。
具体操作步骤如下：
(1)用电子天平准确称取45mg卵磷脂、5mg硬脂胺、10mg胆固醇、20mg胆固醇油酸酯和0.9mg GM3，小心且缓慢的加入到无杂质的茄型瓶中。加入甲醇和氯仿的混合有机溶液到茄型瓶中，轻轻的摇晃，使脂质成分完全溶解，其中，甲醇和氯仿的体积比为1∶1，总体积为6ml。
(2)将装有混合液的茄型瓶安放在45℃预热的旋转蒸发仪上，以60rpm旋转蒸发1小时，直至在瓶上形成均匀干燥的薄膜，取下茄型瓶。
(3)用电子天平准确称取10mg去氧胆酸钠，加入6ml的0.02M Tris-HCl缓冲液(pH＝8.0)在烧杯中进行溶解，将所得溶液沿茄型瓶口缓慢加入，并轻轻摇晃，使瓶壁能够充分水化。再次将茄型瓶安放在45℃预热的旋转蒸发仪上，以200rpm旋转蒸发1h，形成乳白色的溶液。
(4)取下茄型瓶，放在漩涡振荡混合器上振荡15min；在冰水浴的前提下，通过超声波细胞粉碎机(工作5s，休息5s，工作次数65次)超声处理。
(5)将超声所得溶液通过0.22um的无菌滤膜过滤除菌，取出2ml溶液；加入ApoA-I蛋白50ug，封口膜密封，放于37℃恒温摇床以100rpm摇晃48小时。之后，在4℃环境下，使用0.02M Tris-HCl的透析液(pH8.0)，通过透析法(10kDa透析袋)除去去氧胆酸钠等小分子(48小时)，即得到GM3-rHDL纳米药物。
上述纳米药物通过高效液相色谱法测量得到的包封率为77％。
实例2：GM3-rHDL纳米药物的抗动脉粥样硬化疗效。
使用高脂喂食的雄性ApoE-/-C57BL/6小鼠作为动脉粥样硬化模式小鼠。实验分成3个组，分别为：空白对照组(即Control组；未经高脂喂食的正常ApoE-/-小鼠)、造模组(即Model组；尾静脉注射生理盐水的经高脂喂食的ApoE-/-小鼠)、药物组(即GM3-rHDL组；尾静脉注射0.6mg/kg/3d GM3-rHDL的经高脂喂食的ApoE-/-小鼠)。在高脂喂食8周后再持续用药8周。
(1)血脂检测。在用药8周后取小鼠血液样本；离心获取血清样本；用全自动生化分析仪(Beckman Coulter AU480)测量血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的含量。结果如表1所示。
表1.GM3-rHDL尾静脉给药后小鼠血脂含量
Figure BDA0002248245460000041
TG：总甘油三酯；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇。显著性差异：*，p＜0.05，**，P＜0.01将GM3-rHDL与Model组比较；▲，p＜0.05，▲▲，P＜0.01将Model与Control组比较。
结果显示(表1)：与未经高脂喂食的正常ApoE-/-小鼠比较，高脂喂食的ApoE-/-小鼠的TC、TG、LDL-C与HDL-C水平均升高，表明经过高脂喂食后小鼠血脂升高，预示造模初步成功。经GM3-rHDL用药后，TC、TG、LDL-C与HDL-C水平均下降(与高脂喂食的ApoE-/-小鼠相比)。这个结果反映了GM3-rHDL纳米药物具有抑制血脂升高的功效，间接反映其抗动脉粥样硬化的潜能。
(2)全长主动脉的动脉粥样硬化斑块的定量。用药8周后，取小鼠的全长主动脉(从主动脉跟部至腹主动脉，至分髂出)，用4％多聚甲醛固定3小时；小心剔除周边的脂肪组织，纵向剖开；用油红O在异丙醇中室温下染色0.4小时；用60％的异丙醇清洗2-3次后，将剖开的动脉血管内侧朝上地铺在载玻片上，覆盖上盖玻片使血管充分展开、拍照，斑块呈鲜红色，之后进行定量分析。结果如图1所示。
结果显示(图1)：未经高脂喂食的正常ApoE-/-小鼠的主动脉弓部(图A)几乎没有动脉粥样硬化斑，而高脂喂食的ApoE-/-小鼠的主动脉弓(图B)上有大量的红色斑块(即油红O着色的动脉粥样硬化斑块)，定量比较呈显著性差异，说明小鼠的动脉粥样硬化模型成功构建。经GM3-rHDL给药后，红色斑块面积显著减小(图C)，证明0.6mg/kg/3d GM3-rHDL具有非常显著的抗动脉粥样硬化药效。
(3)主动脉根部的动脉粥样硬化斑块的成像与定量。用药8周后，取小鼠的连接着主动脉弓的心脏；快速冰冻，用OCT组织冰冻剂包埋；使用冷冻切片机(Leica CM1520)切取8μm厚度的连续切片；用95％乙醇固定15分钟；用油红O按常规方法染色后拍照和分析。结果如图2所示。
结果显示(图2)：未经高脂喂食的正常ApoE-/-小鼠的主动脉根的血管内侧(图A)只有非常小的动脉粥样硬化斑块，而高脂喂食的ApoE-/-小鼠的主动脉根的血管内侧(图B)有很厚的红色斑块(即油红O着色的动脉粥样硬化斑块)，定量比较呈现显著性差异，再次说明小鼠的动脉粥样硬化模型成功构建。经GM3-rHDL给药后，红色斑块厚度和面积均减小(图C)，与Model组相比呈现显著性差异，进一步证明0.6mg/kg/3d GM3-rHDL具有非常显著的抗动脉粥样硬化药效。
以上所述仅表达了本发明的优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形、改进及替代，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (3)

1.具有靶向性的神经节苷脂GM3在制备治疗动脉粥样硬化疾病药物中的应用，其特征在于，具有靶向性的神经节苷脂GM3是指成分包含神经节苷脂GM3、载脂蛋白ApoA-I及脂质的药物，并将该具有靶向性的神经节苷脂GM3作为制备治疗动脉粥样硬化疾病药物中的有效成分。
2.根据权利要求1所述的具有靶向性的神经节苷脂GM3在制备治疗动脉粥样硬化疾病药物中的应用，其特征在于，所述具有靶向性的神经节苷脂GM3是指将神经节苷脂GM3与脂质材料通过常规方法制备脂质体，并将得到的脂质体与载脂蛋白ApoA-I共同孵育，通过自组装成具有靶向性的神经节苷脂GM3纳米药物。
3.根据权利要求1或2所述的具有靶向性的神经节苷脂GM3在制备治疗动脉粥样硬化疾病药物中的应用，其特征在于，所述具有靶向性的神经节苷脂GM3的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)称取45mg卵磷脂、5mg硬脂胺、10mg胆固醇、20mg胆固醇油酸酯和0.9mg GM3，缓慢加入到容器中，之后，加入甲醇和氯仿的混合有机溶液到容器中，甲醇和氯仿的混合有机溶液中甲醇和氯仿的体积比为1∶1，总体积为6ml，轻轻的摇晃，使脂质成分完全溶解；
(2)将容器安放在45℃预热的旋转蒸发仪上，以60rpm旋转蒸发1小时，取下容器；
(3)另取一容器，放入10mg去氧胆酸钠，并加入pH＝8.0浓度为0.02M Tris-HCl缓冲液6m1进行溶解，将所得溶液缓慢加入步骤(2)的容器内，之后，再次将该容器安放在45℃预热的旋转蒸发仪上，以200rpm旋转蒸发1h；
(4)将旋蒸后的容器放在漩涡振荡混合器上振荡15min；在冰水浴的条件下通过超声波细胞粉碎机超声处，超声时每工作5s，休息5s，工作次数65次；
(5)将超声后的溶液通过0.22um的无菌滤膜过滤除菌，取2ml滤液，加入ApoA-I蛋白50ug，封口膜密封，放于37℃恒温摇床以100rpm摇晃48小时，在4℃环境下，使用pH＝8.0浓度为0.02M Tris-HCl的透析液48小时，即得到GM3-rHDL纳米药物。
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