CN110753541A - 用于体内递送的药物组合物、基本上不溶于水的药理学活性剂的制备方法 - Google Patents

用于体内递送的药物组合物、基本上不溶于水的药理学活性剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请公开了用于体内递送的药物组合物。该药物组合物包括药理学活性剂和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括生物相容性聚合物。将生物相容性聚合物和药理学活性剂配制成颗粒。该药物组合物不含与水不混溶的溶剂。

Description

用于体内递送的药物组合物、基本上不溶于水的药理学活性 剂的制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年4月24日提交的美国临时专利申请号62/489,198的优先权，其内容通过引用整体并入作为参考。
技术领域
本发明涉及用于体内递送的药物组合物、用于体内递送的基本上不溶于水的药理学活性剂的制备方法和使用所述药物组合物治疗疾病的方法。
背景
水不溶性化合物的生物利用度差长期以来是制药和诊断行业中的问题。虽然预计水溶性不大于1％w/v的化合物不会出现与溶解有关的生物利用度和吸收问题，但许多新的化学实体表现出水溶性远低于此值。许多高度有用的化合物已从开发中删除或以不良水溶性导致的其他不期望的方式配制。
已经开发了基于白蛋白的纳米粒组合物作为用于递送基本上水不溶性药物例如紫杉烷的递药系统。参见，例如，美国专利5,916,596、6,506,405、6,749,868、6,537,579、7,820,788和7,923,536。白蛋白稳定的紫杉醇纳米粒制剂
Figure BDA0002319248420000011
于2005年在美国获批，随后在其他多个国家用于治疗转移性乳腺癌。它最近在美国被批准用于治疗非小细胞肺癌，并且在各种临床试验中也显示出治疗功效，可用于治疗难以治疗的癌症，例如胰腺癌和黑素瘤。源自人血的白蛋白已用于制造
Figure BDA0002319248420000012
以及其他各种基于白蛋白的纳米粒组合物。
概述
在一方面，本发明提供了一种制备用于体内递送的基本不溶于水的药理学活性剂的方法，该方法包含将包含分散在与水易混溶的溶剂中的药理学活性剂和生物相容性聚合物的混合物在水性介质中匀化。
任选地，包含与水易混溶的溶剂分散的药理学活性剂的混合物基本上不合与水不混溶的溶剂。
任选地，包含与水易混溶的溶剂分散的药理学活性剂的混合物基本上不合氯代溶剂。
任选地，包含与水易混溶的溶剂分散的药理学活性剂的混合物基本上不合氯仿和二氯甲烷。
任选地，匀化混合物包含使该混合物在高压方匀化器中在约2,000psi-约30,000psi压力下经受高剪切条件。
任选地，高剪切条件包含使该混合物在高压力匀化器中在约10,000psi-约30,000psi压力下经受高剪切条件。
任选地，匀化混合物还包含：在使混合物经受高剪切条件前，使该混合物在以约100rpm-约28,000rpm操作的匀化器中经受低剪切条件。
任选地，低剪切条件包含使混合物在以约1,000rpm-约15,000rpm操作的匀化器中经受低剪切条件。
任选地，该方法还包含将混合物维持在适合于稳定药理学活性剂的pH范围。
任选地，将该混合物维持在约5.0-约6.5的pH范围。
任选地，匀化混合物产生包含涂覆了生物相容性聚合物的药理学活性剂的颗粒。
任选地，所述颗粒具有小于220nm的平均直径。
任选地，随后匀化混合物还包含将该混合物进行无菌过滤。
任选地，随后匀化混合物还包含冻干该混合物，得到包含涂覆了生物相容性聚合物的药理学活性剂的颗粒。
任选地，冻干混合物包含在赋形剂存在下冻干该混合物。
任选地，赋形剂为选自山梨醇、蔗糖、海藻糖、甘露醇、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、甘油、葡聚糖(70K)、PVP(40K)、蔗聚糖、明胶、丙氨酸、组氨酸、柠檬酸钠、醋酸钠、磷酸一钠、氯化钠的化合物。
任选地，药理学活性剂在与水易混溶的溶剂中具有至少1mg/ml的溶解度。
任选地，与水易混溶的溶剂为选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、丙二醇、PEG300、PEG400、甘油、二甲基乙酰胺(DMA)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的溶剂。
任选地，与水易混溶的溶剂为乙醇。
任选地，生物相容性聚合物为白蛋白。
任选地，水性介质选自水、缓冲水性介质、生理盐水、缓冲盐水、氨基酸溶液、糖溶液、维生素溶液、碳水化合物溶液及其两种或多种的组合。
任选地，基本上不溶于水的药理学活性剂选自药物活性剂、诊断剂和具有营养价值的活性剂。
任选地，药物活性剂选自镇痛药/解热药、麻醉药、止喘药、抗生素、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、抗高血压药、抗炎药、抗肿瘤药、抗焦虑药、免疫抑制剂、抗偏头痛药、镇静剂/催眠药、抗心绞痛药、抗精神病药、抗躁狂药、抗心律不齐药、抗关节炎药、抗痛风药、抗凝药、血栓溶解剂、抗纤维蛋白溶解药、活血药、抗血小板剂、抗惊厥药、抗帕金森病药、抗组胺药/止痒药、钙调节剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗微生物剂、抗感染药、支气管扩张药、激素、降糖药、降血脂药、蛋白质、核酸、用于促红细胞生成的药物、抗溃疡/抗反流药、止恶心药/止吐药、油溶性维生素以及米托坦、visadine、卤代亚硝基脲、蒽环类和玫瑰树碱。
任选地，药物活性剂为抗肿瘤药，其选自阿霉素、环磷酰胺、放线菌素、博来霉素、duanorubicin、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、顺铂、依托泊苷、干扰素、喜树碱及其衍生物、胆甾醇对苯乙酸氮芥、紫杉醇及其衍生物、泰索帝及其衍生物、长春碱、长春新碱、他莫昔芬、依托泊苷或哌泊舒凡。
任选地，药物活性剂为免疫抑制剂，其选自环孢菌素、硫唑嘌呤、咪唑立宾或FK506(他克莫司)。
任选地，诊断剂选自超声造影剂、放射性造影剂或磁造影剂。
任选地，具有营养价值的活性剂选自氨基酸、糖、蛋白质、碳水化合物、脂溶性维生素或其任意两种或多种的组合。
任选地，生物相容性聚合物为天然存在的聚合物、合成聚合物或其组合。
任选地，天然存在的聚合物选自蛋白质、肽、多核酸、多糖、蛋白聚糖或脂蛋白。
任选地，合成聚合物选自包含半胱氨酸残基和/或二硫基的合成聚氨基酸；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚乙烯醇；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚羟乙基异丁烯酸酯；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚丙烯酸；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚乙基噁唑啉；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚丙烯酰胺；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚乙烯吡咯烷酮；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚亚烷基二醇；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己酸内酯或其共聚物；及其任意两种或多种的混合物。
在另一个方面，本发明提供用于体内递送的药物组合物，其包含药理学活性剂和药学上可接受的载体，药学上可接受的载体包含生物相容性聚合物，将生物相容性聚合物和药理学活性剂配制成颗粒；其中该药物组合物不合与水不混溶的溶剂。
任选地，药物组合物用于注射。
任选地，药物组合物不含氯代溶剂。
任选地，药物组合物不含氯仿和二氯甲烷。
任选地，生物相容性聚合物为白蛋白。
任选地，药理学活性剂选自药物活性剂、诊断剂和具有营养价值的活性剂。
任选地，药物活性剂选自镇痛药/解热药、麻醉药、止喘药、抗生素、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、抗高血压药、抗炎药、抗肿瘤药、抗焦虑药、免疫抑制剂、抗偏头痛药、镇静剂/催眠药、抗心绞痛药、抗精神病药、抗躁狂药、抗心律不齐药、抗关节炎药、抗痛风药、抗凝药、血栓溶解剂、抗纤维蛋白溶解药、活血药、抗血小板剂、抗惊厥药、抗帕金森病药、抗组胺药/止痒药、钙调节剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗微生物剂、抗感染药、支气管扩张药、激素、降糖药、降血脂药、蛋白质、核酸、用于促红细胞生成的药物、抗溃疡/抗反流药、止恶心药/止吐药、油溶性维生素以及米托坦、visadine、卤代亚硝基脲、蒽环类和玫瑰树碱。
任选地，药物活性剂为抗肿瘤药，其选自阿霉素、环磷酰胺、放线菌素、博来霉素、duanorubicin、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、顺铂、依托泊苷、干扰素、喜树碱及其衍生物、胆甾醇对苯乙酸氮芥、紫杉醇及其衍生物、泰索帝及其衍生物、长春碱、长春新碱、他莫昔芬、依托泊苷或哌泊舒凡。
任选地，药物活性剂为免疫抑制剂，其选自环孢菌素、硫唑嘌呤、咪唑立宾或FK506(他克莫司)。
任选地，诊断剂选自超声造影剂、放射性造影剂或磁造影剂。
任选地，具有营养价值的活性剂选自氨基酸、糖、蛋白质、碳水化合物、脂溶性维生素或脂肪或其任意两种或多种的组合。
任选地，生物相容性聚合物为天然存在的聚合物、合成聚合物或其组合。
任选地，天然存在的聚合物选自蛋白质、肽、多核酸、多糖、蛋白聚糖或脂蛋白。
任选地，合成聚合物选自包含半胱氨酸残基和/或二硫基的合成聚氨基酸；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚乙烯醇；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚羟乙基异丁烯酸酯；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚丙烯酸；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚乙基噁唑啉；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚丙烯酰胺；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚乙烯吡咯烷酮；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚亚烷基二醇；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己酸内酯或其共聚物；及其任意两种或多种的混合物。
任选地，药理学活性剂为紫杉醇，且生物相容性聚合物为白蛋白。
任选地，药物组合物中白蛋白与紫杉醇之比(w/w)为1∶1-9∶1。
在另一个方面，本发明提供治疗疾病的方法，包含施用有效量的本文所述的药物组合物，其中所述疾病为癌症、关节炎或再狭窄。
任选地，所述疾病为癌症。
任选地，将药物组合物通过静脉内、动脉内、肺内、口服、通过吸入、滤泡内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内或透皮施用。
任选地，通过静脉内施用药物组合物。
附图简述
本发明的新颖特征在所附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下阐述示例性实施方案的详细描述，可以更好地理解本发明的特征和优点，其中利用了本发明的原理及其附图，其中：
图1显示在pH 6.4下制备的纳米混悬液的动态光散射(DLS)结果。
图2显示标准溶液或制剂中紫杉醇的HPLC光谱。HPLC的分裂烽表示该过程中药物降解。
发明详述
用于配制含药物的纳米粒的常规方法典型地包括将药理学活性剂溶解在与水不混溶的溶剂中，将生物相容性聚合物溶解在水性介质中，匀化药理学活性剂溶液和生物相容性聚合物溶液以获得乳液并真空蒸发乳液。例如，纳米粒白蛋白结合(NAB)技术已被用于配制含紫杉醇的纳米粒，即注射用紫杉醇(Abraxane)。NAB技术或其他常规的含药物纳米粒的配制方法在很大程度上依赖于有机溶剂的使用，特别是氯代溶剂，例如氯仿和二氯甲烷。纳米粒中残留的氯代溶剂会引入毒性，对患者健康构成潜在风险。例如，某些批次的注射用紫杉醇制剂中残留的氯仿浓度可能高达118ppm至2962ppm(“Assessment report forAbraxane，European Medicines Agency，Doc.Ref.：EMEA/47053/2008)。医药产品中氯仿通常的可接受限量为60ppm。
已经进行了许多尝试来减轻基于毒性溶剂的配制方法的毒性，但是没有成功。美国专利号5,916,596和6,749,868描述了单独使用与水混溶的溶剂来配制含紫杉醇的纳米粒，并得出结论认为，单独的与水混溶的溶剂“[不]适合于发明方法”(参见，例如US 5,916,596的实施例11和12和US 6,749,868的实施例12和13)。美国专利号5,916,596和6,749,868的发明人发现，单独的与水混溶的溶剂的使用不能产生纳米粒，并且由他们的实验产生的颗粒“对于静脉内注射而言过大”并且具有“非常宽的粒度分布”。美国专利号5,916,596和6,749,868的发明人得出结论，NAB制造方法“需要……与水不混溶的溶剂才能形成……纳米粒。”因为在NAB制造中使用有机溶剂制备的含药物纳米粒会固有地包含残留的有机溶剂，即使残留的有机溶剂低于通常可接受的限值，这也可能导致慢性毒性。
因此，本公开特别地提供了一种用于体内递送的药物组合物，一种用于体内递送的基本上不溶于水的药理学活性剂的制备方法和一种治疗的方法，它们基本上消除了一种或多种由于相关技术的局限性和缺点而引起的问题。在一个方面，本公开提供了一种用于体内递送的基本上不溶于水的药理学活性剂的制备方法。在一些实施方案中，该方法包括匀化包含在水性介质中分散在与水混溶的溶剂中的药理学活性剂和生物相容性聚合物的混合物。与现有技术的教导相反，本发明人惊奇地发现，配制为用于体内递送的纳米粒的药物组合物可以仅使用与水混溶的溶剂来制备。在本方法中，用于制备药物组合物的混合物基本上不含与水不混溶的溶剂，例如氯代溶剂(例如氯仿和二氯甲烷)。作为结果，通过本方法制备的用于体内递送的药物组合物不含任何残留的与水不混溶的溶剂，从而避免了由与水不混溶的溶剂引入的毒性问题。
如本文所用，术语“与水混溶的溶剂”是指当与水合并时形成一相均匀溶液的溶剂。任选地，与水混溶的溶剂为在20摄氏度下可以与水混合、但没有相分离的溶剂，其浓度至少为2％v/v，例如至少5％v/v、至少10％v/v、至少20％v/v和至少50％v/v。
如本文所用，如本领域技术人员所熟知的，术语“体内递送”是指通过多种施用途径递送药理学活性剂。因此，示例性施用途径包括局部、口服、关节内、脑池内、眼内、心室内、鞘内、静脉内、肌内、腹膜内、皮内/透皮/皮下、气管内/吸入、直肠(即通过栓剂)、阴道(即通过阴道栓剂)、颅内、尿道内、肝内、动脉内、瘤内、粘膜等，及其任意两种或多种的适合的组合。此外，预期用于本发明的药理学活性剂的施用可以是全身性的(即通过上述任何途径整体上施用于受试者)或局部的(即通过上述任何途径施用于受试者特定病症的特定位置)。
如本文所用，术语“生物相容性”是指不会以任何不良方式对所导入的生物系统产生略微改变或影响的物质。
在一些实施方案中，该方法包括制备第一溶液，其中药物理学活性剂分散在与水混溶的溶剂中。任选地，药理学活性剂溶解在与水混溶的溶剂中。任选地，第一溶液是药理学活性剂在与水混溶的溶剂中的过饱和溶液。任选地，第一溶液是药理学活性剂在与水混溶的溶剂中的饱和溶液。任选地，第一溶液是药理学活性剂在水混溶性溶剂中的不饱和溶液。任选地，第一溶液为透明溶液，其中不包含未溶解的药理学活性剂颗粒的混悬液。任选地，第一溶液还包括水。
可以使用各种适合的与水混溶的溶剂来制备具有分散在与水混溶的溶剂中的药理学活性剂的第一溶液。与水混溶的溶剂的实例包括、但不限于与水混溶的醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇)，与水混溶的二醇例如丙二醇，与水混溶的多元醇，例如聚乙二醇(例如聚乙二醇300、聚乙二醇400)，有机酸(例如乙酸、甲酸、三氯乙酸、三氟乙酸)，丙酮，乙腈，二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，四氢呋喃，1，4-二噁烷，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，甲基四氢呋喃及其两种或多种的组合。
任选地，与水混溶的溶剂为这样的与水混溶的溶剂，其中药理学活性剂具有至少1mg/ml、例如至少2mg/ml、至少5mg/ml和至少10mg/ml的溶解度。
与用于纳米粒配制的常规方法不同，本方法中的第一溶液基本上不含与水不混溶的溶剂。任选地，第一溶液基本上不含氯代溶剂，例如氯仿和二氯甲烷。
在一些实施方案中，该方法还包括制备第二溶液，其中将生物相容性聚合物溶于水性介质中。适合的水性介质的实例包括但不限于水、缓冲水性介质、盐水、缓冲盐水、氨基酸溶液、糖溶液、维生素溶液、碳水化合物溶液及其两种或更多种的组合。本方法中的第二溶液基本上不含与水不混溶的溶剂。任选地，第二溶液基本上不含氯代溶剂，例如氯仿和二氯甲烷。
在一些实施方案中，该方法还包括将通过本文所述方法制备的第一溶液和第二溶液的混合物匀化。任选地，将混合物匀化形成乳液。
在一些实施方案中，使混合物匀化的步骤包括使混合物经受高剪切条件。各种适当的高剪切匀化方法可用于匀化混合物。适当的匀化方法的实例包括但不限于高压匀化、高剪切混合器、超声处理，高剪切叶轮等。在一些实施方案中，高剪切匀化步骤使用高压匀化器进行。任选地，匀化步骤使用高压匀化器在约2,000psi-约30,000psi、例如约10,000psi-约30,000psi、约20,000psi-约30,000psi或约25,000psi-约30,000psi压力下进行。所得乳液包括溶解的药理活性剂的纳米滴和溶解的生物相容性聚合物的纳米滴。
在一些实施方案中，匀化混合物的步骤还包括在使混合物经受高剪切条件之前，使混合物经受低剪切条件。各种适合的低剪切匀化方法可用于匀化混合物。适当的匀化器的实例包括但不限于常规实验室匀化器和电磁搅拌器。在一些实施方案中，使用在约100rpm-约28,000rpm，例如约1,000rpm-约15,000rpm、约3,000rpm-约10,000rpm或约5,000rpm-约15,000rpm下操作的匀化器执行低剪切匀化步骤。
在一些实施方案中，该方法还包括将混合物维持在适合的pH范围内以稳定药理学活性剂。例如，该方法可以包括使用缓冲液制备第二溶液或第一溶液，使得可以将在匀化步骤期间第一溶液和第二溶液的混合物的pH维持在稳定药理学活性剂的范围内。在另一个实例中，该方法可包括在匀化步骤之前或期间调节混合物的pH，使得混合物的pH可维持在适合于稳定药理学活性剂的范围内。在又一个实例中，该方法还包括测量混合物的pH，并且如果混合物的pH超出适合于稳定药理学活性剂的范围，则在匀化步骤之前或期间调节混合物的pH值，使得可以将混合物的pH维持在适合于稳定药理学活性剂的范围内。
不同的药理学活性剂可能需要不同的pH范围，以避免在匀化过程中降解。如实施例中进一步详述，当将混合物的pH值维持在约7.0-约7.4(例如约7.2)的pH范围内时，紫杉醇可能在匀化过程中经历降解。如果将混合物的pH值维持在约5.0-约6.5、例如约5.0-约5.5、约5.5-约6.5和约6.0-约6.5的范围，则可以避免紫杉醇的降解。
在一些实施方案中，匀化混合物可以产生包括涂覆生物相容性聚合物的药理学活性剂的颗粒。任选地，通过本方法生产的颗粒具有小于1微米、例如小于220nm、小于200nm、小于180nm的平均直径。任选地，通过本方法生产的颗粒具有径约10nm-约220nm、例如约10nm-约200nm、约50nm-约180nm和约50nm-约170nm的范围内的平均直径。此类颗粒能够进行无菌过滤，然后以液体混悬液的形式使用。
在一些实施方案中，在匀化混合物之后，该方法进一步包括无菌过滤匀化的混合物。任选地，通过0.22微米过滤器无菌过滤具有包括涂覆了生物相容性聚合物的药理学活性剂的颗粒的溶液。
在一些实施方案中，该方法进一步包括将匀化的混合物冻干以获得包括涂覆有生物相容性聚合物的药理学活性剂的颗粒。任选地，将匀化的混合物冻干的步骤在无菌过滤该匀化的混合物的步骤之后进行。任选地，该方法还包括在将匀化混合物冻干和在赋形剂存在下将匀化混合物冻干的步骤之前，将赋形剂添加到匀化混合物中。可以使用各种适合的赋形剂，包括山梨醇、蔗糖、海藻糖、甘露醇、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、甘油、葡聚糖(70K)、PVP(40K)、蔗聚糖、明胶、甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸一钠、氯化钠或两种或多种的组合。
在一些实施方案中，药理学活性剂为基本上不溶于水的药理学活性剂。本方法可以适用于基本上不溶于水的药理学活性剂，在不预先改变基本上不溶于水的药理学活性剂的情况下增强基本上不溶于水的药理学活性剂的水溶性。例如，本方法可以适用于基本上不溶于水的药理学活性剂，在不对基本上不溶于水的药理学活性剂聚乙二醇化的情况下增强基本上不溶于水的药理学活性剂的溶解性。
在一些实施方案中，药理学活性剂为抗肿瘤药(例如抗癌药)。抗肿瘤药的实例包括烷化剂、抗代谢药、天然抗癌产品、激素、金属配合物及其混合物。任选地，抗肿瘤药为紫杉醇、多西他赛或多柔比星或其衍生物或类似物或其任意组合。
在一些实施方案中，药理学活性剂为紫杉烷。紫杉烷的实例包括紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉罗他赛、奥他赛、替司他赛、紫杉醇的10-脱乙酰基类似物及其衍生物和类似物。
在一些实施方案中，药理学活性剂为细胞毒性剂。细胞毒性剂的实例包括烷化剂(例如氯苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、环丙烷)、蒽环类抗生素抗肿瘤药(例如多柔比星、道诺霉素、阿霉素、丝裂霉素C、2-(羟甲基)蒽醌)、抗代谢药(例如甲氨蝶呤、二氯甲氨蝶呤)、顺铂、卡铂、包含铂、铜、钒、铁、钴、金、镉、锌和镍的金属肽、脱氧瓜蒌镰菌醇、胸腺嘧啶、五甲基蜜胺、环氧乳醇、5-甲基-THF、anguidine、美坦辛、新制癌菌素、氯脲菌素、AZQ、2′-喷司他丁、PALA、戊柔比星、m-AMSA和米索硝唑。
在一些实施方案中，药理学活性剂为疏水性药物。疏水性药物的实例包括糖皮质激素，细胞生长抑制剂，某些抗体，作用于亲免蛋白的药物，干扰素，阿片类药物，INF结合蛋白，麦考酚酯，FTY720，环孢素(包括环孢素A、环孢素B、环孢素C、环孢素D、环孢素E、环孢素F、环孢素G、环孢素H、环孢素I)，他克莫司(FK506、
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)，西罗莫司(雷帕霉素、
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)，依维莫司(RAD、
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)，紫杉烷例如紫杉醇，圆皮海绵内酯(discodermolide)，秋水仙碱，长春花碱生物碱，例如长春碱或长春新碱和任何所列活性剂的类似物或衍生物。
在一些实施方案中，药理学活性剂选自药理学活性剂、诊断剂和具有营养价值的活性剂。药理学活性剂的实例还包括：
镇痛药/解热药(例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生钠、盐酸丁丙诺啡、盐酸丙氧吩、萘磺酸丙氧芬、盐酸哌替啶、盐酸氢吗啡酮、硫酸吗啡、盐酸氧可酮、磷酸可待因、重酒石酸二氢可待因、盐酸喷他佐辛、重酒石酸二氢可待因酮、酒石酸羟甲左吗南、二氟尼柳、水杨酸三乙醇胺、盐酸纳布啡、甲芬那酸、酒石酸布托啡诺、水杨酸胆碱、布他比妥、枸橼酸苄苯醇胺、枸橼酸苯海拉明、左美丙嗪、盐酸桂美君、甲氨蝶呤等)；
麻醉药(例如环丙烷、恩氟烷、氟烷、异氟烷、甲氧氟烷、氧化亚氮、丙泊酚等)；
止喘药(例如氮卓斯汀、酮替芬、曲呫诺等)；
抗生素(例如新霉素、链霉素、氯霉素、头孢菌素、氨苄西林、青霉素、四环素等)；
抗抑郁药(例如奈福泮、奥昔哌汀、盐酸多塞平、阿莫沙平、盐酸曲唑酮、盐酸阿米替林、盐酸马普替林、硫酸苯乙肼、盐酸地昔帕明、盐酸去甲替林、硫酸反苯环丙胺、盐酸氟西汀、盐酸多塞平、盐酸丙米嗪、双羟萘酸丙咪嗪、去甲替林、盐酸阿米替林、异卡波肼、盐酸地昔帕明、马来酸曲米帕明、盐酸普洛替林等)；
抗糖尿病药(例如双胍类、激素类、磺酰脲衍生物等)；
抗真菌药(例如灰黄霉素、酮康唑(keloconazole)、两性霉素B、制霉菌素、克念菌素等)；
抗高血压药(如普萘洛尔、普罗帕酮、氧烯洛尔、硝苯地平、利血平、咪噻芬、盐酸酚苄明、盐酸帕吉林、地舍平、二氮嗪、一硫酸胍乙啶、米诺地尔、瑞西那明、硝普钠、蛇根萝芙木、阿舍西隆、甲基磺酸酚妥拉明、利血平等)；
抗炎药(例如(非类固醇)吲哚美辛、萘普生、布洛芬、雷米那酮、吡罗昔康、(类固醇)可的松、地塞米松、氟扎可特、氢化可的松、泼尼松龙、泼尼松等)；
抗肿瘤药(例如阿霉素、环磷酰胺、放线菌素、博来霉素、duanorubicin、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、顺铂、依托泊苷、干扰素、喜树碱及其衍生物、胆甾醇对苯乙酸氮芥、泰素及其衍生物、泰索帝及其衍生物、长春碱、长春新碱、他莫昔芬、依托泊苷、哌泊舒凡等)；
抗焦虑药(例如劳拉西泮、盐酸丁螺环酮、普拉西泮、盐酸氯氮卓、奥沙西泮、二钾氯氮卓、地西泮、双羟萘酸羟嗪、盐酸羟嗪、阿普唑仑、氟哌利多、哈拉西泮、氯美扎酮、氯美扎酮等)；
免疫抑制剂(例如环孢素、硫唑嘌呤、咪唑立宾、FK506(他克莫司)等)；抗偏头痛药(例如酒石酸麦角胺、盐酸普萘洛尔、半乳糖二酸甲异辛烯胺、氯醛比林等)；
镇静药/安眠药(例如巴比妥酸盐类(例如戊巴比妥、戊巴比妥钠、司可巴比妥钠)、苯二氮杂卓类(例如盐酸氟西泮、三唑仑、托马西泮(tomazeparm)、盐酸咪达唑等)；
抗心绞痛药(例如β-肾上腺素能阻滞剂，钙通道阻滞剂(例如硝苯地平、盐酸地尔硫卓等)，硝酸盐(例如硝酸甘油、硝酸异山梨酯、戊四硝酯、丁四硝酯等)；
抗精神病药(例如氟哌啶醇、洛沙平琥珀酸盐、盐酸洛沙平、硫利达嗪、盐酸硫利达嗪、替沃噻吨、盐酸氟奋乃静、癸氟奋乃静、氟奋乃静庚酸酯、盐酸三氟拉嗪、盐酸氯丙嗪、奋乃静、枸橼酸锂、丙氯拉嗪等)；
抗躁狂药(例如碳酸锂)；
抗心律不齐药(例如溴苄铵托西酸盐、盐酸艾司洛尔、盐酸维拉帕米、胺碘酮、盐酸恩卡尼、地高辛、洋地黄毒甙、盐酸美西律、磷酸丙吡胺、磷酸丙吡胺、盐酸普鲁卡因胺、硫酸奎尼丁、奎尼丁葡萄糖酸盐、奎尼丁聚半乳糖醛酸盐、氟卡胺乙酸盐、盐酸要卡尼、盐酸利多卡因等)；
抗关节炎药(例如保泰松、舒林酸、青霉胺、双水杨酯、吡罗昔康、硫唑嘌呤、吲哚美辛、甲氧胺苯酸钠、硫代苹果酸金钠、酮洛芬、金诺芬、金硫葡糖、托美汀钠等)；
抗痛风药(例如秋水仙碱、别嘌呤醇等)；
抗凝血药(例如肝素、肝素钠、华法林钠等)；
血栓溶解剂(例如尿激酶、链激酶、altoplase等)；
抗纤维蛋白溶解药(例如氨基己酸)；
活血药(例如，己酮可可碱)；
抗血小板药(例如阿司匹林、安匹林、ascriptin等)；
抗惊厥药(例如丙戊酸、二丙戊酸钠、苯妥英、苯妥英钠、氯硝西泮、扑米酮、苯巴比妥、苯巴比妥钠、卡马西平、异戊巴比妥钠、甲琥按、美沙比妥、甲苯比妥、美芬妥英、苯琥胺、甲乙双酮、乙苯妥英、苯乙酰脲、司可巴比妥钠(secobarbitol sodium)、二钾氯氮卓、三甲双酮等)；
抗帕金森病药(例如，乙琥胺等)；
抗组胺药/止痒药(例如盐酸羟嗪、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏、盐酸赛庚啶、特非那定、富马酸氯马斯汀、盐酸曲普利啶、马来酸卡比沙明、盐酸二苯拉林、酒石酸苯茚达明、阿扎他定马来酸盐、盐酸曲吡那敏、顺丁烯二酸右旋氯苯吡胺、盐酸甲地拉嗪、酒石酸异丁嗪(trimprazine tartrate)等)；
用于钙调节的活性剂(例如降钙素、甲状旁腺素等)；
抗菌剂(例如硫酸阿米卡星、氨曲南、氯霉素、棕榈氯霉素、丁二酸钠氯霉素、盐酸环丙沙星、盐酸克林霉素、棕榈酸克林霉素、克林霉素磷酸酯、甲硝唑、甲硝唑盐酸盐、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、硫酸妥布霉素、盐酸万古霉素、硫酸多粘菌素b、多粘菌素e甲磺酸钠、硫酸多粘菌素e等)；
抗病毒药(例如干扰素γ、齐多夫定、盐酸金刚烷胺、利巴韦林、阿昔洛韦等)；
抗微生物药(例如头孢菌素(例如头孢唑啉钠、头孢拉定、头孢克洛、头孢匹林钠、头孢唑肟钠、头孢哌酮钠、头孢替坦二钠、cefutoxime azotil、头孢噻肟钠、一水合头孢羟氨苄、头孢他啶、头孢氨苄、头孢噻吩钠、头孢氨苄盐酸盐一水合物、头孢孟多酯钠、头孢西丁钠、头孢尼西钠、头孢雷特、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛钠等)，青霉素(例如氨苄西林、阿莫西林、苄星青霉素G、环己西林、氨苄西林钠、青霉素G钾、青霉素v钾、哌拉西林钠、苯唑西林钠、盐酸巴氨西林、氯唑西林钠、替卡西林钠、阿洛西林钠、卡茚西林钠、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素g、甲氧苯青霉素钠、萘夫西林钠等)，红霉素(例如琥乙红霉素、红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素、硬脂酸红霉素(erythromycinsiearate)、琥乙红霉素等)，四环素(例如盐酸四环素、盐酸多西环素、盐酸米诺环素等)等)；
抗感染药(例如GM-CSF)；
支气管扩张药(例如拟交感神经药(例如盐酸肾上腺素、硫酸间羟异丙肾上腺素、硫酸特布他林、异他林、甲磺酸乙基异丙肾上腺素、盐酸乙基异丙肾上腺素、硫酸沙丁胺醇、沙丁胺醇、比托特罗、甲磺酸盐酸异丙肾上腺素、硫酸特布他林、重酒石酸肾上腺素、硫酸间羟异丙肾上腺素、肾上腺素、重酒石酸肾上腺素)，抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)，黄嘌呤类(例如氨茶碱、二羟丙茶碱、硫酸间羟异丙肾上腺素、氨茶碱)，肥大细胞稳定剂(例如色甘酸钠)，吸入皮质类固醇(例如flurisolidebeclomethasone dipropionate、丙酸倍氯米松一水合物)、沙丁胺醇、丙酸倍氯米松(BDP)、异丙托铵、布地奈德、酮替芬、沙美特罗、昔萘酸盐、硫酸特布他林、曲安西龙、茶碱、奈多罗米钠、硫酸间羟异丙肾上腺素、沙丁胺醇、氟尼缩松等)；
激素(例如雄激素(例如达那唑、环戊丙酸睾酮、氟甲睾酮、ethyltostosterone、庚酸睾酮(testosterone enanihate)、甲睾酮、氟甲睾酮、环戊丙酸睾酮)，雌激素(例如雌二醇、硫酸雌酮哌嗪、共轭雌激素)，孕激素(乙酸甲氧基孕酮、醋酸炔诺酮)，皮质类固醇(例如曲安西龙、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸甲泼尼龙混悬液、曲安奈德、甲泼尼龙、强的松龙磷酸钠琥珀酸钠甲基强的松龙、氢化可的松琥珀酸钠、琥珀酸钠甲基强的松龙、triamcinolone hexacatonide、氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、泼尼松龙、醋酸氟可的松、醋酸对氟米松、prednisolone tebulate、醋酸泼尼松龙、强的松龙磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠等)，甲状腺激素(例如左甲状腺素钠)等)等；
降糖药(例如人胰岛素、精制牛胰岛素、纯化的猪胰岛素、格列本脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、甲苯磺丁胺、妥拉磺脲等)；
降血脂药(例如氯贝丁酯、右甲状腺素钠、普罗布考、洛伐他汀、烟酸等)；
蛋白质(例如DNA酶、藻酸酶、超氧化物歧化酶、脂肪酶等)；
核酸(例如编码任意治疗上有用的蛋白质、包括本文所述的任意蛋白质的有义或反义核酸等)；
用于红细胞生成刺激的活性剂(例如红细胞生成素)；
抗溃疡/抗反流药(例如法莫替丁、西咪替丁、盐酸雷尼替丁等)；
止恶心药/止吐药(例如盐酸氯苯苄嗪、大麻隆、丙氯拉嗪、茶苯海明、盐酸异丙嗪、硫乙拉嗪、东莨菪碱等)；
油溶性维生素(例如维生素A、D、E、K等)；
及其他药物，例如米托坦、visadine、卤代亚硝基脲、蒽环类、玫瑰树碱等。
预期用于实施本发明的诊断剂的实例包括超声造影剂、放射性造影剂(例如碘辛烷、卤代烃、泛影葡胺钠等)、磁造影剂(例如碳氟化合物、脂溶性顺磁性化合物等)及其他诊断剂，如果不进行一些物理和/或化学修饰以适应其基本上不溶于水的性质，则无法轻易将其递送。
预期用于实施本公开的具有营养价值的活性剂包括氨基酸、糖、蛋白质、碳水化合物、脂溶性维生素(例如维生素A、D、E、K等)或脂肪或其任意两种或多种的组合。
任选地，药理学活性剂为紫杉醇。
在一些实施方案中，生物相容性聚合物为天然存在的聚合物、合成聚合物或其组合。天然存在的聚合物的实例包括、但不限于蛋白质、肽、多核酸、多糖(例如淀粉、纤维素、葡聚糖、藻酸盐、壳聚糖、果胶、透明质酸等)、蛋白聚糖和脂蛋白。用作本公开的稳定剂的蛋白质的实例包括、但不限于白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、胰岛素、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、纤维蛋白原、脂肪酶等。蛋白质、肽、酶、抗体及其组合是预期用于本公开的稳定剂的一般类别。任选地，生物相容性聚合物为白蛋白，例如人血清白蛋白。
用作本公开的稳定剂的合成聚合物的实例包括、但不限于包含半胱氨酸残基和/或二硫基的合成聚氨基酸；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚乙烯醇；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚羟乙基异丁烯酸酯；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚丙烯酸；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚乙基噁唑啉；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚丙烯酰胺；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚乙烯吡咯烷酮；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚亚烷基二醇；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己酸内酯或其共聚物；及其任意两种或多种的混合物。
在另一个方面，本公开提供了用于体内递送的药物组合物，包括药物理学活性剂和药学上接受的载体。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括生物相容性聚合物，将该生物相容性聚合物和药理学活性剂配制成颗粒，例如纳米粒。任选地，该药物组合物用于注射。
用于体内递送的本发明药物组合物不合任何可检测到的与水不混溶的溶剂。任选地，用于体内递送的药物组合物不含任何氯代溶剂。任选地，用于体内递送的药物组合物不合氯仿和二氯甲烷。任选地，用于体内递送的药物组合物也不合克列莫佛。
在一些实施方案中，药物组合物为纳米粒结合蛋白质的药物组合物。任选地，药物组合物为纳米粒蛋白结合的癌症药物组合物。任选地，药物组合物为纳米粒蛋白质结合的紫杉烷药物组合物。任选地，药学活性剂为紫杉烷，且生物相容性聚合物为蛋白质。
在一些实施方案中，药物组合物为纳米粒白蛋白结合药物组合物。任选地，药物组合物为纳米粒白蛋白结合癌症药物组合物。任选地，药物组合物为纳米粒白蛋白结合紫杉烷药物组合物。任选地，药学活性剂为紫杉烷，且生物相容性聚合物为白蛋白，例如人血清白蛋白。
任选地，药学活性剂为紫杉醇，且生物相容性聚合物为白蛋白，例如人血清白蛋白。任选地，药学活性剂为紫杉醇，且生物相容性聚合物为白蛋白。任选地，药物组合物中白蛋白与紫杉醇之比(w/w)为1∶1-9∶1。任选地，药物组合物中白蛋白与紫杉醇之比(w/w)为1∶1-5∶1。任选地，药物组合物中白蛋白与紫杉醇之比(w/w)约为9∶1。
在另一个方面，本公开提供了一种治疗疾病的方法。在一些实施方案中，该方法包括施用有效量的本文所述的药物组合物。任选地，所述疾病为癌症、关节炎或再狭窄。任选地，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、慢性白血病、肉瘤、卵巢癌、直肠癌、喉癌、黑素瘤、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、胃肠癌、胃癌、前列腺癌或卡波西肉瘤。
任选地，药物组合物通过静脉内、动脉内、肺内、口服、通过吸入、囊泡内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内或透皮施用。任选地，药物组合物通过局部、肠/胃肠道、肠胃外、硬膜外、脑内、脑室内、皮内、皮下、鼻腔、骨内输注、玻璃体内、膀胱内或经粘膜途径施用。
全身性施用药理学活性剂的示例性方式是本领域技术人员众所周知的，包括口服(例如，使用药理学活性剂的缓释制剂)、连续IV输注、通过快速浓注输注、通过留置导管输注和任何其他可将药理学活性剂全身性递送至有需要的患者的方式，及其中任意两种或多种的适宜的组合。
用于局部施用药理活性剂的示例性装置包括导管、可植入或便携式输注装置、缓释递送载体和任何其他可将药理学活性剂递送至待治疗的病灶局部区域的装置及其适合的任意两种或更多种的组合。
预期用于本发明的可植入或便携式输注装置是本领域技术人员众所周知的，并且包括能够在延长的时期内递送精确和受控量的药理学活性剂的装置。典型地，这些由电磁力和/或渗透力和/或流体静压力和/或气压和/或机械力驱动。通常，可植入输注装置能够定期重新装满，并且能够接收固体或液体形式的药理学活性剂。
示例性的缓释递送载体包括，例如，包封在胶体分散系统或聚合物稳定系统中的药理学活性剂。有用的胶体分散系统包括纳米胶囊，微球，珠，基于脂质的系统(包括水包油型乳液、微粒、混合微粒、脂质体等)等。胶体系统目前优选为脂质体或微球。脂质体是人工膜囊泡，当注射或植入时，其可用作缓释递送载体。美国专利5,631,018公开了一些脂质-聚合物缀合物和脂质体的实例，其通过引用整体并入本文作为参考。其他的缓释递送载体的实例是可生物降解的水凝胶基质(美国专利5,041,292)、树突状聚合物缀合物(美国专利5,714,166)和多泡脂质体(Depotech，San Diego，Calif.)(美国专利5,723,147和5,766.627)。如D.Fletcher，Anesth.Analg.84：90-94，1997所述，适合于封装应用局部注射(例如皮下组织)的治疗剂的一种类型的微球是聚(D，L)丙交酯微球。
除了向身体病症部位提供有效的治疗剂量并减少全身毒性的机会外，局部施用还可以减少药物理学活性剂暴露于降解过程，例如蛋白水解性降解以及通过抗原和免疫原性反应的免疫干预以及全身清除过程，例如隔离在肝脏中。
应当理解，本公开的临床应用不限于癌症或肿瘤病或病症。相反，任何疾病或病症都可以受益于本文公开的微粒和组合物的应用，条件是存在可以包埋在微粒中的适合的活性剂、适合的施用途径、受试者的适合的目标人群和监测受试者对使用微粒递送的活性剂的反应的适合方法。在特定实例中，可受益于使用微粒和组合物的疾病或病症包括、但不限于病毒感染，例如HIV感染或AIDS或HBV或HCV感染；自身免疫性疾病，例如狼疮或类风湿性关节炎；神经变性疾病，例如帕金森病或阿尔茨海默病。
下列实施例旨在进一步描述和示例本发明的各个方面，但不以任何方式、形状或形式(无论是明确的还是隐含的)限制本公开的范围。
实施例1：通过高压匀浆器制备具有高收率的pH为6.4的纳米混悬液
将287mg的人血清白蛋白(HSA)溶于28.7ml的去离子水中，制成澄清溶液。用0.22μm的膜过滤聚合物溶液，并且测得滤液的pH值为7.2。在HSA溶液中添加20.0μl乙酸(1.0M)溶液，以将pH值调节至6.4。将30mg紫杉醇溶于1.3ml乙醇。将HSA和紫杉醇溶液通过匀化分散机(AngNi Instruments，型号AD500S-H)以8,000rpm预混合1分钟。将该混合物倾入高剪切匀化器(Microfluidics Inc，MA，型号LM-20)中并在30,000psi的压力下匀化10分钟。所得分散体为半透明，平均粒径为110nm，多分散指数(PDI)为0.133。(使用Malvern Zetasizer仪器进行分析)。
将制剂通过0.22μm的膜过滤以灭菌。典型的动态光散射(DLS)结果如图1所示。过滤前后的紫杉醇含量通过HPLC测定。表1中的结果表明收率几乎为100％，并且在过滤步骤期间产物没有损失。
表1.当将HAS溶液的pH保持在6.4时过滤前后纳米混悬液中的紫杉醇浓度。
实施例2：通过高压匀浆器制备具有高收率的pH为5.8的纳米混悬液
将287mg的人血清白蛋白(HSA)溶于28.7ml的去离子水中，制成澄清溶液。用0.22μm的膜过滤聚合物溶液，并且测得滤液的pH值为7.2。向HSA溶液中添加30.0μl乙酸(1.0M)溶液，以将pH值调节至5.8。将30mg紫杉醇溶于1.3ml乙醇。将HSA和紫杉醇溶液通过匀化分散机(AngNi Instruments，型号AD500S-H)以8,000rpm预混合1分钟。将该混合物倾入高剪切匀化器(Microfluidics Inc，MA，型号LM-20)中并在30,000psi的压力下匀化10分钟。所得分散体为半透明，平均粒径为130nm，PDI为0.114。(使用Malvern Zetasizer仪器进行分析)。
将该制剂通过0.22μm的膜过滤以进行灭菌。通过HPLC测量过滤前后的紫杉醇含量。结果表明在过滤步骤期间回收了95％的药物产品。
实施例3：通过高压匀浆器制备具有低收率的pH为5.5的纳米混悬液
将287mg的人血清白蛋白(HSA)溶于28.7ml的去离子水中，制成澄清溶液。用0.22μm的膜过滤聚合物溶液，并且测得滤液的pH值为7.2。向HSA溶液中添加40.0μl乙酸(1.0M)溶液，以将pH值调节至5.5。将30mg紫杉醇溶于1.3ml乙醇。将HSA和紫杉醇溶液通过匀化分散机(AngNi Instruments，型号AD500S-H)以8,000rpm预混合1分钟。将该混合物倾入高剪切匀化器(Microfluidics Inc，MA，型号LM-20)中并在30,000psi的压力下匀化10分钟。所得分散体为半透明，平均粒径为154nm，PDI为0.102(使用Malvern Zetasizer仪器进行分析)。
将该制剂通过0.22μm的膜过滤以进行灭菌。通过HPLC测量过滤前后的紫杉醇含量。表2中的结果表明，在过滤步骤期间收率为68％。因此，HSA溶液的pH值是在过滤步骤期间得到高收率的关键因素。
表2.当将HAS溶液的pH保持在5.5时过滤前后纳米混悬液中的紫杉醇浓度。
Figure BDA0002319248420000211
Figure BDA0002319248420000221
实施例4：用高压匀浆器在pH4.8制备的纳米混悬液的不稳定性
将287mg的人血清白蛋白(HSA)溶于28.7ml的去离子水中，制成澄清溶液。用0.22μm的膜过滤聚合物溶液，并且测得滤液的pH值为7.2。向HSA溶液中添加80.0μl乙酸(1.0M)溶液，以将pH值调节至4.8。将30mg紫杉醇溶于1.3ml乙醇。将HSA和紫杉醇溶液通过匀化分散机(AngNi Instruments，型号AD500S-H)以8,000rpm预混合1分钟。将该混合物倾入高剪切匀化器(Microfluidics Inc，MA，型号LM-20)中并在30,000psi的压力下匀化10分钟。所得分散体为半透明，平均粒径为127nm，PDI为0.138(使用Malvern Zetasizer仪器进行分析)。
将该制剂通过0.22μm的膜过滤以进行灭菌。通过HPLC测量过滤前后的紫杉醇含量。结果表明，在过滤步骤期间收率为64％。同时，观察到该制剂产生沉淀，这启示即使在4℃的降低温度下，4小时后颗粒也会聚集。
实施例5：用高压匀浆器在pH4.0或以下的过滤步骤制备纳米混悬液
将287mg的人血清白蛋白(HSA)溶于28.7ml的去离子水中，制成澄清溶液。用0.22μm的膜过滤聚合物溶液，并且测得滤液的pH值为7.2。向HSA溶液中添加65.0μl乙酸(5.0M)溶液，以将pH值调节至4.0。将30mg紫杉醇溶于1.3ml乙醇。将HSA和紫杉醇溶液通过匀化分散机(AngNi Instruments，型号AD500S-H)以8,000rpm预混合1分钟。将该混合物倾入高剪切匀化器(Microfluidics Inc，MA，型号LM-20)中并在30,000psi的压力下匀化10分钟。所得分散体为半透明，平均粒径为128nm，PDI为0.103(Malvern Zetasizer)。
将该制剂通过0.22μm的膜过滤以进行灭菌。通过HPLC测量过滤前后的紫杉醇含量。结果表明，当pH为4.0或更低时，在过滤步骤期间收率为86％。
实施例6：用高压匀浆器在pH 7.2制备的纳米混悬液的冻干剂型的制备和随后的重构和稳定性研究
将360mg的人血清白蛋白(HSA)溶于30ml的去离子水中，制成澄清的溶液。用0.22μm的膜过滤聚合物溶液，测得滤液的pH值为7.2。将40mg紫杉醇溶于1.0ml乙醇。将HSA和紫杉醇溶液通过匀化分散机(AngNi Instruments，型号AD500S-H)以8,000rpm预混合1分钟。将混合物倾入高剪切匀化器(Microfluidics Inc，MA，型号LM-20)中并在30,000psi的压力下匀化10分钟。所得的分散体为半透明，平均粒径为111nm且PDI为0.112(使用MalvernZetasizer仪器分析)。
将该制剂通过0.22μm膜过滤以进行灭菌，得到纳米混悬液，其具有ζ平均值为106nm(PDI＝0.086)。通过HPLC测量过滤前后的紫杉醇含量。结果表明，在过滤步骤期间收率为92％。
为了获得冻干剂型，将5％的甘露醇、蔗糖、海藻糖或山梨醇分别添加到分散溶液的不同样品中，然后冷冻干燥至少48小时。所得的饼状物为白色粉末。
为了重构混悬液，将DI水添加至冻干的粉末中，并将混合物适度摇动直至形成均匀的混悬液。然后如下测试重构的混悬液。表3列出了重构前后的粒径。在没有赋形剂的情况下，重构溶液呈乳白色，即使在4度下储存也很容易聚集，并且显示出较大的粒径。使用赋形剂，例如蔗糖、山梨醇和海藻糖，可以易于将饼状物重构为原始混悬液，可以将最终制剂储存在4℃下，而粒径至少2小时没有任何显著变化。
表3.在不同赋形剂存在下冻干前后的纳米混悬液的粒径。在4℃下进行了短期稳定性研究(至多2h)。
Figure BDA0002319248420000241
实施例7：用高压匀浆器在pH 7.2或以上制备的纳米混悬液中不稳定的药物物质
将287mg人血清白蛋白(HSA)溶于28.7ml的去离子水中，制成澄清的溶液。用0.22μm的膜过滤聚合物溶液，测得滤液的pH值为7.2。将30mg紫杉醇溶于1.3ml乙醇。将HSA和紫杉醇溶液通过匀化分散机(AngNi Instruments，型号AD500S-H)以8,000rpm预混合1分钟。将混合物倾入高剪切匀化器(Microfluidics Inc，MA，型号LM-20)中并在30,000psi的压力下匀化10分钟。所得的分散体为半透明，平均粒径为123nm且PDI为0.118(使用MalvernZetasizer仪器分析)。
将该制剂通过0.22μm的膜过滤以进行灭菌。通过HPLC测量过滤前后的紫杉醇含量。结果表明，在过滤步骤期间收率为95％。但是，在某些情况下，观察到在此过程中药物物质(紫杉醇)不稳定，从而在HPLC光谱中产生了另一个峰(图2)。
出于所有目的，以上引用的所有专利文件、其他出版物、保藏号等均通过引用整体并入本文作为参考，其程度与具体地和个别地指出每个单独的项目以引用方式并入本文的程度相同。如果序列的不同变体在不同时间与保藏号相关联，则意味着在本申请的提交日期与保藏号相关联的版本。除非另外明确指出，否则本发明的任何特征、步骤、要素、实施方式或方面可以与任何其他组合使用。尽管出于清楚和理解的目的，已经通过示例和实施例的方式对本发明进行了详细描述，但是显然，可以在所附权利要求的范围内进行某些改变和变型。

Claims (50)

1.用于制备体内递送的基本上不溶于水的药理学活性剂的方法，包含：
将包含分散在与水易混溶的溶剂中的药理学活性剂和生物相容性聚合物的混合物在水性介质中匀化。
2.权利要求1的方法，其中包含分散在与水易混溶的溶剂中的药理学活性剂的混合物基本上不含与水不混溶的溶剂。
3.权利要求2的方法，其中包含分散在与水易混溶的溶剂中的药理学活性剂的混合物基本上不合氯代溶剂。
4.权利要求2的方法，其中包含分散在与水易混溶的溶剂中的药理学活性剂的混合物基本上不含氯仿和二氯甲烷。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中匀化混合物包含使该混合物在以约2,000psi-约30,000psi下在高压匀化器中经受高剪切条件。
6.权利要求5的方法，其中高剪切条件包含使该混合物在约10,000psi-约30,000psi下在高压匀化器中经受高剪切条件。
7.权利要求5的方法，匀化混合物还包含在使该混合物经受高剪切条件前，使该混合物在以约100rpm-约28,000rpm操作的匀化器中经受低剪切条件。
8.权利要求7的方法，其中低剪切条件包含使混合物在以约1,000rpm-约15,000rpm操作的匀化器中经受低剪切条件。
9.权利要求1-8任一项的方法，还包含将所述混合物维持在适合于稳定药理学活性剂的pH范围。
10.权利要求9的方法，其中将所述混合物维持在约5.0-约6.5范围的pH。
11.权利要求1-10任一项的方法，其中匀化混合物产生包含涂覆了生物相容性聚合物的药理学活性剂的颗粒。
12.权利要求11的方法，其中所述颗粒具有小于220nm的平均直径。
13.权利要求12的方法，匀化混合物后还包含无菌过滤该混合物。
14.权利要求1-13任一项的方法，匀化混合物后还包含冻干该混合物，得到包含涂覆了生物相容性聚合物的药理学活性剂的颗粒。
15.权利要求14的方法，其中冻干混合物包含在赋形剂存在下冻干混合物。
16.权利要求15的方法，其中所述赋形剂为选自如下的化合物：山梨醇、蔗糖、海藻糖、甘露醇、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、甘油、葡聚糖(70K)、PVP(40K)、蔗聚糖、明胶、甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸一钠、氯化钠。
17.权利要求1-16任一项的方法，其中药理学活性剂在与水混溶的溶剂中具有至少1mg/ml的溶解度。
18.权利要求1-17任一项的方法，其中与水混溶的溶剂为选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、丙二醇、PEG 300、PEG 400、甘油、二甲基乙酰胺(DMA)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的溶剂。
19.权利要求17的方法，其中与水混溶的溶剂为乙醇。
20.权利要求1-19任一项的方法，其中生物相容性聚合物为白蛋白。
21.权利要求1-20任一项的方法，其中水性介质选自水、缓冲水性介质、盐水、缓冲盐水、氨基酸溶液、糖溶液、维生素溶液、碳水化合物溶液及其两种或多种的组合。
22.权利要求1-21任一项的方法，其中基本上不溶于水的药理学活性剂选自药物活性剂、诊断剂和具有营养价值的活性剂。
23.权利要求22的方法，其中药物活性剂选自选自镇痛药/解热药、麻醉药、止喘药、抗生素、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、抗高血压药、抗炎药、抗肿瘤药、抗焦虑药、免疫抑制剂、抗偏头痛药、镇静剂/催眠药、抗心绞痛药、抗精神病药、抗躁狂药、抗心律不齐药、抗关节炎药、抗痛风药、抗凝药、血栓溶解剂、抗纤维蛋白溶解药、活血药、抗血小板剂、抗惊厥药、抗帕金森病药、抗组胺药/止痒药、钙调节剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗微生物剂、抗感染药、支气管扩张药、激素、降糖药、降血脂药、蛋白质、核酸、用于促红细胞生成的药物、抗溃疡/抗反流药、止恶心药/止吐药、油溶性维生素以及米托坦、visadine、卤代亚硝基脲、蒽环类和玫瑰树碱。
24.权利要求22的方法，其中药物活性剂为抗肿瘤药，其选自阿霉素、环磷酰胺、放线菌素、博来霉素、duanorubicin、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、顺铂、依托泊苷、干扰素、喜树碱及其衍生物、胆甾醇对苯乙酸氮芥、紫杉醇及其衍生物、泰索帝及其衍生物、长春碱、长春新碱、他莫昔芬、依托泊苷或哌泊舒凡。
25.权利要求22的方法，其中药物活性剂为免疫抑制剂，其选自环孢菌素、硫唑嘌呤、咪唑立宾或FK506(他克莫司)。
26.权利要求22的方法，其中诊断剂选自超声造影剂、放射性造影剂或磁造影剂。
27.权利要求22的方法，其中具有营养价值的活性剂选自氨基酸、糖、蛋白质、碳水化合物、脂溶性维生素或脂肪或其任意两种或多种的组合。
28.权利要求1-27任一项的方法，其中生物相容性聚合物为天然存在的聚合物、合成聚合物或其组合。
29.权利要求28的方法，其中天然存在的聚合物选自蛋白质、肽、多核酸、多糖、蛋白聚糖或脂蛋白。
30.权利要求28的方法，其中合成聚合物选自包含半胱氨酸残基和/或二硫基的合成聚氨基酸；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚乙烯醇；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚羟乙基异丁烯酸酯；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚丙烯酸；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚乙基噁唑啉；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚丙烯酰胺；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚乙烯吡咯烷酮；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚亚烷基二醇；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己酸内酯或其共聚物；及其任意两种或多种的混合物。
31.用于体内递送的药物组合物，包含药理学活性剂和药学上可接受的载体，药学上可接受的载体包含生物相容性聚合物，将生物相容性聚合物和药理学活性剂配制成颗粒；
其中该药物组合物不合与水不混溶的溶剂。
32.权利要求31的药物组合物，其中该药物组合物用于注射。
33.权利要求31-32任一项的药物组合物，其中该药物组合物不含氯代溶剂。
34.权利要求33的药物组合物，其中该药物组合物不含氯仿和二氯甲烷。
35.权利要求31-34任一项的药物组合物，其中生物相容性聚合物为白蛋白。
36.权利要求31-35任一项的药物组合物，其中药理学活性剂选自药物活性剂、诊断剂和具有营养价值的活性剂。
37.权利要求36的药物组合物，其中药物活性剂选自镇痛药/解热药、麻醉药、止喘药、抗生素、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、抗高血压药、抗炎药、抗肿瘤药、抗焦虑药、免疫抑制剂、抗偏头痛药、镇静剂/催眠药、抗心绞痛药、抗精神病药、抗躁狂药、抗心律不齐药、抗关节炎药、抗痛风药、抗凝药、血栓溶解剂、抗纤维蛋白溶解药、活血药、抗血小板剂、抗惊厥药、抗帕金森病药、抗组胺药/止痒药、钙调节剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗微生物剂、抗感染药、支气管扩张药、激素、降糖药、降血脂药、蛋白质、核酸、用于促红细胞生成的药物、抗溃疡/抗反流药、止恶心药/止吐药、油溶性维生素以及米托坦、visadine、卤代亚硝基脲、蒽环类和玫瑰树碱。
38.权利要求36的药物组合物，其中药物活性剂为抗肿瘤药，其选自阿霉素、环磷酰胺、放线菌素、博来霉素、duanorubicin、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、顺铂、依托泊苷、干扰素、喜树碱及其衍生物、胆甾醇对苯乙酸氮芥、紫杉醇及其衍生物、泰索帝及其衍生物、长春碱、长春新碱、他莫昔芬、依托泊苷或哌泊舒凡。
39.权利要求36的药物组合物，其中药物活性剂为免疫抑制剂，其选自环孢菌素、硫唑嘌呤、咪唑立宾或FK506(他克莫司)。
40.权利要求36的药物组合物，其中诊断剂选自超声造影剂、放射性造影剂或磁造影剂。
41.权利要求36的药物组合物，其中具有营养价值的活性剂选自氨基酸、糖、蛋白质、碳水化合物、脂溶性维生素或脂肪或其任意两种或多种的组合。
42.权利要求31-41任一项的药物组合物，其中生物相容性聚合物为天然存在的聚合物、合成聚合物或其组合。
43.权利要求42的药物组合物，其中天然存在的聚合物选自蛋白质、肽、多核酸、多糖、蛋白聚糖或脂蛋白。
44.权利要求42的药物组合物，其中合成聚合物选自包含半胱氨酸残基和/或二硫基的合成聚氨基酸；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚乙烯醇；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚羟乙基异丁烯酸酯；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚丙烯酸；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚乙基噁唑啉；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚丙烯酰胺；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚乙烯吡咯烷酮；修饰以包含游离硫氢基和成二硫基的聚亚烷基二醇；修饰以包含游离硫氢基和/或二硫基的聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己酸内酯或其共聚物；及其任意两种或多种的混合物。
45.权利要求31-44任一项的药物组合物，其中药理学活性剂为紫杉醇且生物相容性聚合物为白蛋白。
46.权利要求45的药物组合物，其中该药物组合物中白蛋白与紫杉醇之比(w/w)为1∶1-9∶1。
47.治疗疾病的方法，包括施用有效量的权利要求31-46任一项的药物组合物，其中所述疾病为癌症、关节炎或再狭窄。
48.权利要求47的方法，其中所述疾病为癌症。
49.权利要求47-48任一项的方法，其中将所述药物组合物通过静脉内、动脉内、肺内、口服、通过吸入、滤泡内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内或透皮施用。
50.权利要求47-49任一项的方法，其中通过静脉内施用所述药物组合物。
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