CN110746355B - 一种苯基吡唑类化合物、药物组合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯基吡唑类化合物、药物组合物、其制备方法及应用。本发明提供的式I或式II所示的苯基吡唑类化合物可制备用于治疗和/或预防与Bcl抗凋亡蛋白相关的疾病的药物或Bcl抗凋亡蛋白抑制剂，其呈现活性高、毒性低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯基吡唑类化合物、药物组合物、其制备方法及应用。
背景技术
细胞凋亡(也称为细胞程序性死亡)是一种去除衰老细胞或异常细胞的正常死亡机制。肿瘤的产生正是因细胞增殖与凋亡的失衡所致(Okada,H.；Mak,T.W.Nat.Rev.Cancer2004,4,592-603)。Bcl-2抗凋亡蛋白家族是细胞凋亡过程中的关键调控因子。通过小分子化合物拮抗Bcl-2抗凋亡蛋白的作用，可以恢复肿瘤细胞中的凋亡机制，从而达到消除肿瘤的目的。(Reed,J.C.Nat.Rev.Drug Discov.2002,1,111-121；Andersen,M.H.；Becker,J.C.；Straten,P.Nat.Rev.Drug Discov.2005,4,399-409；Belmar,J.；Fesik,S.W.Pharmacol.Therapeut.2015,145,76-84；Pelz,N.F.；Bian,Z.etal.J.Med.Chem.2016,59,2054-2066.)。
迄今为止，已在线虫、病毒和哺乳动物中发现了20多个Bcl-2家族成员。典型的抗凋亡成员如Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1和Bcl-W等。
目前，已经公开报道的靶向Bcl-2抗凋亡蛋白家族的小分子抑制剂有很多，例如Abbott公司发展的ABT系列化合物ABT-737、ABT-263等(Nature,2015,435,677-681.；Cancer Res.2008,68,3421-3428.；Nat.Med.2013,19,202-208.)。其他还有基于棉酚骨架的多羟基芳香环衍生物(J.Med.Chem.2006,49,6139-6142.；J.Med.Chem.2012,55,10735-10741.)，基于芳香杂环、并环及稠环骨架等发展的化合物(Nat.Chem.Biol.2013,9,390-397.；J.Med.Chem.2015,58,2180-2194.；J.Med.Chem.2016,59,2054-2066.；FEBSLett.2017,591,240-251.；J.Med.Chem.2018,58,2180-2194.)等。迄今为止，基于ABT系列化合物骨架发展的Venetoclax是唯一一个被FDA批准的抑制Bcl-2的药物分子。因此，开发具有新型骨架结构，具有高选择性、高抑制活性的Bcl-2小分子抑制剂仍然是这一领域的研究热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是具有高选择性、高抑制活性的Bcl-2小分子抑制剂缺乏的技术问题，而提供了一种苯基吡唑类化合物、药物组合物、其制备方法及应用。该类化合物能够在分子水平上有效地、选择性地抑制细胞凋亡过程中的关键蛋白Bcl-2家族中的Bcl-XL、Bcl-2或Mcl-1。同时，它们对癌细胞，尤其是人急性淋巴细胞白血病细胞株RS4；11和人原髓细胞白血病细胞株HL-60具有明显的杀伤作用和高选择性，具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力，具有较好的市场化前景。
本发明提供了如式I或II所示的苯基吡唑类化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，
其中，Ra为R1-(O)n-(CH2)m-；m＝0、1、2、3、4、5或6(例如0、1、2或3)；n＝0或1；
所述的R1为C6～C14芳基或R1-1取代的C6～C14芳基(其中，所述的R1-1的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R1-1时，R1-1相同或不同；所有的R1-1可独立地位于“芳基与其它基团连接位点”的邻位、间位或对位；所述的“C6～C14芳基”例如苯基或萘基<例如萘基-2-基、萘基-1-基>)；
所有的R1-1独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟或氯)、C1～C6烷基、R1-1-1取代的C1～C6烷基(所述的R1-1-1的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R1-1-1时，R1-1相同或不同)、苯基、或R1-1-2取代的苯基(所述的R1-1-2的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R1-1-2时，R1-1-2相同或不同；所有的R1-1-2可独立地位于“苯基与其他基团连接位点”的邻位、间位或对位)；
所述的R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟或氯)、C1～C6烷基、或卤素取代的C1～C6烷基(所述的“卤素”的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个“卤素”时，“卤素”相同或不同；所述的卤素取代的C1～C6烷基例如-CF3)；
R为H或C1～C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)；
Rb和Rc独立地为氢、C3～C8环烷基(例如环戊基或环己基)、C1～C6烷基、R2取代的C1～C6烷基(其中，所述的R2的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R2时，R2相同或不同)、(其中，X＝0、1、2或3<又例如0或1>；y＝0、1、2、3、4或5<又例如0、1或2>；当存在多个R3时，R3相同或不同；所有的R3可独立地位于“苯基与其它基团连接位点”的邻位、间位或对位)、苯基、R4取代的苯基(所述的R4的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R4时，R4相同或不同；所有的R4可独立地位于“苯基与其它基团连接位点”的邻位、间位或对位)、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”(例如“杂原子选自N，杂原子数为1～2个的C3～C9杂芳基”，又例如咪唑基<例如>、吲哚基<例如>或喹啉基<例如>)；
R2为-OH、-SH、-NO2、-COOH、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟或氯)、C1～C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、卤素取代的C1～C4烷基(所述“卤素”的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个“卤素”时，“卤素”相同或不同；所述的卤素取代的C1～C4烷基例如-CF3)、C1～C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、C1～C4烷基-S-(例如甲基-S-、乙基-S-、丙基-S-或丁基-S-)、苯基-氧基、苯基-硫基、C1～C4烷基-羰基(例如甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基或丁基羰基)、C1～C4烷氧基-羰基(例如甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、丙氧基-羰基或丁氧基羰基)、(其中，R2-1和R2-2独立地为H或C1～C4烷基<例如甲基、乙基、丙基或丁基>；所述的例如>)、(其中，R2 -3和R2-4独立地为H或C1～C4烷基<例如甲基、乙基、丙基或丁基>；所述的例如)、苯基、R2-5取代的苯基(所述的R2-5的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R2-5时，R2-5相同或不同；所有的R2-5可独立地位于“苯基与其它基团连接位点”的邻位、间位或对位，例如对位；所述的“R2-5”独立地为-OH、-SH、-NO2、-COOH、卤素<例如氟、氯、溴或碘，又例如氟或氯>、C1～C4烷基<例如甲基、乙基、丙基或丁基>、卤素取代的C1～C4烷基<所述“卤素”的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个“卤素”时，“卤素”相同或不同；所述的卤素取代的C1～C4烷基例如-CF3>、或C1～C4烷氧基<例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基>；所述的“R2-5取代的苯基”例如)、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”或R2-6取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”(其中，所述的R2-6的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R2-6时，R2-6相同或不同；所有的R2-6可独立地位于“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”与其它基团连接位点的邻位、间位或对位，例如邻位或对位；所述的“R2-6”独立地为-OH、-SH、-NO2、-COOH、卤素<例如氟、氯、溴或碘，又例如氟或氯>、C1～C4烷基<例如甲基、乙基、丙基或丁基>、卤素取代的C1～C4烷基(所述“卤素”的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个“卤素”时，“卤素”相同或不同；所述的卤素取代的C1～C4烷基例如-CF3)、或C1～C4烷氧基<例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基>；所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”例如“杂原子选自N，杂原子数为1～2个的C3～C9杂芳基”，又例如咪唑基<例如>、吲哚基<例如>或喹啉基<例如>)；
R3为-OH、-SH、-NO2、-COOH、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟或氯)、C1～C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、卤素取代的C1～C4烷基(所述的“卤素”的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个“卤素”时，“卤素”相同或不同；所述的卤素取代的C1～C4烷基例如-CF3)、C1～C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、C1～C4烷基-S-(例如甲基-S-、乙基-S-、丙基-S-或丁基-S-)、苯基-氧基、苯基-硫基、C1～C4烷基-羰基(例如甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基或丁基-羰基)、C1～C4烷氧基-羰基(例如甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、丙氧基-羰基或丁氧基羰基)、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”(例如“杂原子选自N和/或O，杂原子数为1～2个的5～6元杂环烷基”，又例如四氢呋喃基、四氢吡喃基<例如>或吗啉基<例如>)、或(其中，R3-1和R3-2独立地为H、C1～C4烷基、苯基-氧基取代的C1～C4烷基、或苯基-硫基取代的C1～C4烷基<其中，所述的“C1～C4烷基”例如甲基、乙基、丙基或丁基>；所述的例如)；
R4为-OH、-SH、-NO2、-COOH、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟或氯)、C1～C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、卤素取代的C1～C4烷基(所述的“卤素”的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个“卤素”时，“卤素”相同或不同；所述的卤素取代的C1～C4烷基例如-CF3)、C1～C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、C1～C4烷基-S-(例如甲基-S-、乙基-S-、丙基-S-或丁基-S-)、C1～C4烷基-羰基(例如甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基或丁基-羰基)、C1～C4烷氧基-羰基(例如甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、丙氧基-羰基或丁氧基羰基)、或(其中，w＝0、1、2、3、4或5<又例如0、1或2>；当存在多个R4-1时，R4-1相同或不同；所有的R4-1可独立地位于“苯基与其它基团连接位点”的邻位、间位或对位；所述的R4-1独立地为-OH、-SH、-NO2、-COOH、卤素<例如氟、氯、溴或碘，又例如氟或氯>、C1～C4烷基<例如甲基、乙基、丙基或丁基>、卤素取代的C1～C4烷基(所述的“卤素”的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个“卤素”时，“卤素”相同或不同；所述的卤素取代的C1～C4烷基例如-CF3)、或C1～C4烷氧基<例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基>；所述的例如 )；
且式I中，当R为H时，Ra不为苯基、联苯、卤素取代的苯基或C1～C6烷基取代的苯基；
且式II中，当Ra为C1～C6烷基取代的苯基或卤素取代的苯基、Rb和Rc中一个为H时，Rb和Rc中的另一个不为苯基、卤素取代的苯基或C1～C4烷氧基取代的苯基；
为Z构型烯烃和/或E构型烯烃
本发明中，术语“C1-C6烷基”较佳地各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；其中，丙基为C3烷基(包括同分异构体，例如正丙基或异丙基)；丁基为C4烷基(包括同分异构体，例如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；戊基为C5烷基(包括同分异构体，例如正戊基<例如>、异戊基<例如>或新戊基<例如>)；己基为C6烷基(包括同分异构体，例如正己基)；
本发明中，术语“C1-C4烷基”较佳地各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
本发明中，术语“C1-C4烷氧基”较佳地各自独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
本发明中，术语“C1～C4烷基-S-”中，较佳地所述的“C1～C4烷基”如上所述。
本发明中，术语“C1～C4烷基-羰基”中，较佳地所述的“C1～C4烷基”如上所述。
本发明中，术语“C1～C4烷氧基-羰基”中，较佳地所述的“C1～C4烷氧基”如上所述。
本发明中，术语“C3～C8环烷基”较佳地各自独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、或环辛烷基。
本发明中，术语“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”较佳地各自独立地为“杂原子选自N和/或O，杂原子数为1～2个的5～6元杂环烷基”，又例如四氢呋喃基、四氢吡喃基<例如>、或吗啉基<例如>。
本发明中，术语“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”较佳地各自独立地为“杂原子选自N，杂原子数为1～2个的C3～C9杂芳基”，又例如咪唑基<例如>、吡啶基<例如吡啶-2-基>、吲哚基<例如>或喹啉基<例如>。
本发明中，取代基较佳地各自独立地位于“芳基与其它基团连接位点”、或“苯基与其它基团连接位点”的邻位、间位或对位，以苯基为例，是指取代基位于中键的邻位、间位或对位。
本发明中，术语“卤”或“卤素”较佳地各自独立地为氟、氯、溴或碘(例如氟或氯)。
本发明中，术语“取代”的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个“取代”时，所述“取代”相同或不同。
本发明中，术语“取代”的位置，如未做特别说明，位置可为任意。
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
式I中，当R为H、m＝0、n＝0时，R1为C10～C14芳基(所述的“C10～C14芳基”例如萘基<例如萘基-2-基、萘基-1-基>)或R1-1取代的C6～C14芳基，所有的R1-1独立地为卤素、C1～C6烷基、R1-1-1取代的C1～C6烷基、或R1-1-2取代的苯基；且当R1-1独立地为卤素、C1～C6烷基时，R1-1的个数为多个(例如2个、3个、4个或5个)。
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
式II中，当Rb和Rc，当其中一个为H，另一个为独立地为苯基、卤素取代的苯基或C1～C4烷氧基取代的苯基、m＝0、n＝0时，R1为C6～C14芳基或R1-1取代的C6～C14芳基，且R1-1独立地为R1-1-1取代的C1～C6烷基、苯基、或R1-1-2取代的苯基。
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
R1-1-1独立地为卤素。
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
R1-1-2独立地为卤素。
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：所述的R1-1为-CF3、F、Cl、-CH3、
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的R1为
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的Ra为
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
当所述的Rb或Rc独立地为“R2取代的C1～C6烷基”时，所述的R2为-OH、-COOH、C1～C4烷基、C1～C4烷基-S-、C1～C4烷氧基-羰基、苯基、R2-5取代的苯基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”；较佳地，所述的“R2-5”为-OH。
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
当所述的Rb或Rc独立地为“R2取代的C1～C6烷基”时，所述的“R2取代的C1～C6烷基”为<例如>、<例如>、<例如>、<例如>、<例如>、<例如>、<例如>、<例如>、<例如 >、<例如>、<例如>、<例如 >、<例如>、<例如 >、<例如>、<例如 >、<例如>、<例如>或<例如>)；用*标注的碳为S构型手性碳、R构型手性碳或非手性碳。
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
当所述的Rb或Rc独立地为时，所述的R3独立地为-NO2、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、或较佳地，R3-1和R3-2独立地为H或苯基-硫基取代的C1～C4烷基。
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
当所述的Rb或Rc独立地为时，所述的为
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
当所述的Rb和Rc独立地为R4取代的苯基时，所述的R4为-COOH、C1～C4烷基-羰基、或较佳地，所述的R4-1独立地为-NO2、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基。
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
当所述的Rb和Rc独立地为R4取代的苯基时，所述的“R4取代的苯基”为
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
R为H。
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的Rb和Rc，当其中一个为H或C1～C4烷基，另一个为C3～C8环烷基、C1～C6烷基、R2取代的C1～C6烷基、苯基、R4取代的苯基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”。
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
m＝0、1、2或3；n＝0或1；
所述的R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素；
所述的Rb和Rc，当其中一个为H或C1～C4烷基，另一个为C3～C8环烷基、C1～C6烷基、R2取代的C1～C6烷基、苯基、R4取代的苯基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”；R为H；
当所述的Rb或Rc独立地为“R2取代的C1～C6烷基”时，所述的R2为-OH、-COOH、C1～C4烷基、C1～C4烷基-S-、C1～C4烷氧基-羰基、苯基、R2-5取代的苯基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”；
当所述的Rb或Rc独立地为时，所述的R3为-NO2、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”或
当所述的Rb和Rc独立地为R4取代的苯基时，所述的R4为-COOH、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基-羰基、或
所述的R2-5为-OH；所述的R3-1和R3-2独立地为H或苯基-硫基取代的C1～C4烷基；所述的R4-1独立地为-NO2、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基。
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Rb或Rc独立地为R2取代的C1～C6烷基、且至少含有一个-COOH。
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
为E构型烯烃。
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Ra为2-萘基，所述的Rb和Rc中一个为H或C1～C4烷基，另一个为R2取代的C1～C6烷基、且至少含有一个-COOH；为E构型烯烃。
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I或II的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Ra为2-萘基或3,4-二氯苯基，所述的Rb和Rc中一个为H或C1～C4烷基，另一个为
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物I可为如下任一化合物：
(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸(I-1)、
(Z)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸(I-2)、
(Z)-3-(3-(萘基-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸(I-4)、
(Z)-3-(3-苯乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸(I-5)、
(Z)-3-(3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸(I-6)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸(I-7)、
在某一方案中，所述的苯基吡唑类化合物II可为如下任一化合物：
(Z)-4-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(II-1)、
(Z)-4-(3-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(II-2)、
(Z)-4-(3-(3-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(II-3)、
(Z)-3-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(II-4)、
(Z)-4-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酰胺)苯甲酸(II-5)、
(Z)-4-(3-(3-(萘基-1基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酰胺)苯甲酸(II-6)、
(Z)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-7)、
(Z)-N,N-二乙基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-8)、
(Z)-N-(4-氟苯基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-9)、
(Z)-N-苄基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-10)、
(Z)-N-环己基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-11)、
(Z)-N-(3-乙酰苯基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-12)、
(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(II-13)、
(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-8-基)丙烯酰胺(II-14)、
(Z)-4-甲基苯磺酸-4-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰氨基)苯酯(II-15)、
(Z)-4-硝基苯磺酸-4-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰氨基)苯酯(II-16)、
(Z)-4-甲氧基苯磺酸-4-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰氨基)苯酯(II-17)、
(Z)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-((3,5-二氟苯基)磺酰基)丙烯酰胺(II-18)、
(Z)-3-(3-(萘基-2基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-((3-硝基-4-((2-苯硫基乙基)氨基)苯基)磺酰基)丙烯酰胺(II-19)、
(E)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-20)、
(E)-N-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-21)、
(E)-N-((4-甲苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-22)、
(E)-N-((4-叔丁基苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-23)、
(E)-N-((4-吗啡啉-3-硝基苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-24)、
(E)-N-卞磺酰基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-25)、
(E)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-26)、
(E)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-苯甲磺酰基丙烯酰胺(II-27)、
(E)-N-卞磺酰基-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-28)、
(E)-3-(3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-((3,5-二氟苯基)磺酰基)丙烯酰胺(II-29)、
(E)-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)丙烯酰胺(II-30)、
(E)-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-叔丁基苯磺酰基)丙烯酰胺(II-31)、
(E)-N-卞磺酰基-3-(3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-32)、
(E)-N-(3,5-二氯苯磺酰基)-3-(3-苯乙基-1苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-33)、
(E)-N-(4-叔丁基苯磺酰基)-3-(3-苯乙基-1苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-34)、
(E)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(3-苯乙基-1苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-35)、
(E)-N-卞磺酰基-3-(3-苯乙基-1苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(II-36)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-甘氨酸(II-37)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-缬氨酸(II-38)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-亮氨酸(II-39)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-异亮氨酸(II-40)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-丝氨酸(II-41)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苏氨酸(II-42)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-甲硫氨酸(II-43)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-天冬氨酸(II-44)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-谷氨酸(II-45)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-天冬酰胺(II-46)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-谷氨酰胺(II-47)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-赖氨酸(II-48)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-精氨酸(II-49)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-组氨酸(II-50)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸(II-52)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸(II-53)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸(II-54)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸甲酯(II-55)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸甲酯(II-56)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸甲酯(II-57)、
(Z)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸(II-58)、
(Z)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸(II-59)、
(Z)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸(II-60)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-苯丙氨酸(II-61)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-酪氨酸(II-62)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-色氨酸(II-63)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-苯丙氨酸甲酯(II-64)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-酪氨酸甲酯(II-65)、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-色氨酸甲酯(II-66)、
(E)-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸(II-67)、
(E)-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸(II-68)、
(E)-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸(II-69)、
(E)-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸(II-70)、
(E)-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸(II-71)、
(E)-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸(II-72)、
(E)-(3-(3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸(II-73)、
或(E)-(3-(3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸(II-74)。
本发明还提供了所述化合物I的制备方法，其包括方法1或方法2；
方法1包括如下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将化合物III与化合物IV或化合物V进行如下所示的加成消除反应，得到所述的化合物I，即可；
方法2包括如下述步骤：在有机溶剂中，将“R为C1～C4烷氧基”的所述化合物I进行如下所示的水解反应，得到“R为-OH”的所述化合物I即可；
其中，Ra的定义如上所述。
方法1中，当采用化合物V、且R为-OH时，所述的化合物I为E构型烯烃；当采用化合物IV时，所述的化合物I为Z构型烯烃。
方法1中，所述的加成消除反应的条件可为本领域该反应常规的条件，例如下述条件：
所述的有机溶剂可为本领域中该类反应中常规的有机溶剂，例如醚类溶剂(例如四氢呋喃)和/或吡啶类溶剂(例如吡啶)。所述的有机溶剂的用量可为本领域中常规的用量，以不影响反应即可。
所述的化合物III与所述化合物IV或化合物V的摩尔比值可为本领域中该类反应中常规的摩尔比，本发明中所述的化合物III与所述化合物IV或化合物V的摩尔比较佳地为1:2～1:2.5(例如1:2.1)。
所述的碱可为本领域中该类反应中常规的碱，例如碱金属氢化物(例如NaH)。
所述的化合物III与所述的碱的摩尔比值可为本领域中该类反应中常规的摩尔比，本发明中所述的化合物III与所述的碱的摩尔比较佳地为1:2～1:2.5(例如1:2.4)。
所述的加成消除反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物III不再反应时为反应终点，反应时间可为6h～12h。
方法2中，所述的水解反应的条件可为本领域该反应常规的条件，例如下述条件：
所述的有机溶剂可为本领域中该类反应中常规的有机溶剂，例如醚类溶剂(例如四氢呋喃)和/或吡啶类溶剂(例如吡啶)。所述的有机溶剂的用量可为本领域中常规的用量，以不影响反应即可。
所述的水解较佳地为在碱存在下进行，所述的碱可为本领域中该类反应中常规的碱，例如碱金属氢氧化物(例如NaOH)。
本发明还提供了所述化合物II的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在催化剂存在下，将“R为-OH”的所述化合物I与化合物VI进行如下所示的酰胺化反应，得到所述的化合物II，即可；
其中，Ra、Rb和Rc的定义如上所述。
所述的酰胺化反应的条件可为本领域该反应常规的条件，例如下述条件：
所述的有机溶剂可为本领域中该类反应中常规的有机溶剂，例如酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)。所述的有机溶剂的用量可为本领域中常规的用量，以不影响反应即可。
所述的催化剂可为本领域该反应常规的催化剂，例如N,N'-二异丙基乙胺(DIPEA)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的一种或多种。
所述的化合物I与所述的化合物VI的摩尔比值可为本领域中该类反应中常规的摩尔比，本发明中所述的化合物I与所述的化合物VI的摩尔比较佳地为1:1～1:2(例如1:1.2)。
所述的酰胺化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物I不再反应时为反应终点，反应时间可为6h～10h。
所述的化合物I的制备方法还可进一步包括下述步骤：在有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物VIII与二取代甲酰胺进行如下所示的维尔斯迈尔-哈克(Vilsmeier-Haack)甲酰化反应，得到所述的化合物III即可；
其中，Ra的定义如上所述。
所述的Vilsmeier-Haack甲酰化反应的条件可为本领域该反应常规的条件，例如下述条件：
所述的有机溶剂可为本领域中该类反应中常规的有机溶剂，例如甲酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)。所述的有机溶剂的用量可为本领域中常规的用量，以不影响反应即可。
所述的二取代甲酰胺可为本领域该类反应中常规的二取代甲酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺。
所述的化合物VIII与POCl3的摩尔比值可为领域中该类反应中常规的摩尔比，本发明中所述的化合物VIII与POCl3的摩尔比较佳地为1:3～1:4.5(例如1:4.1)。
所述的化合物VIII与所述的二取代甲酰胺的摩尔比值可为领域中该类反应中常规的摩尔比，本发明中所述的化合物VIII与所述的二取代甲酰胺的摩尔比较佳地为1:3～1:4.5(例如1:4.1)。
所述的Vilsmeier-Haack甲酰化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物VIII不再反应时为反应终点，反应时间可为10h～24h。
所述的化合物I的制备方法还可进一步包括下述步骤：在有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物VII与苯肼进行如下所示的缩合反应，得到所述的化合物VIII即可；
其中，Ra的定义如上所述。
所述的缩合反应的条件可为本领域该反应常规的条件，例如下述条件：
所述的有机溶剂可为本领域中该类反应中常规的有机溶剂，例如卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)。所述的有机溶剂的用量可为本领域中常规的用量，以不影响反应即可。
所述的催化剂可为本领域中该类反应中常规的催化剂，例如醋酸。
所述的化合物VII与苯肼的摩尔比值可为可为领域中该类反应中常规的摩尔比，本发明中所述的化合物VII与苯肼的摩尔比较佳地为1:1～1:1.5(例如1:1.1)。
所述的缩合反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物VII不再反应时为反应终点，反应时间可为2h～4h。
本发明还提供了一种如式所示的化合物，
其中，Ra的定义如上所述。
所述的化合物III可为下述任一化合物：
本发明还提供了一种如上所述的化合物III的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物VIII与二取代甲酰胺进行如下所示的维尔斯迈尔-哈克(Vilsmeier-Haack)甲酰化反应，得到所述的化合物III即可；
其中，Ra的定义如上所述。
所述的Vilsmeier-Haack甲酰化反应的条件可为本领域该反应常规的条件，例如下述条件：
所述的有机溶剂可为本领域中该类反应中常规的有机溶剂，例如甲酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)。所述的有机溶剂的用量可为本领域中常规的用量，以不影响反应即可。
所述的二取代甲酰胺可为本领域该类反应中常规的二取代甲酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺。
所述的化合物VIII与POCl3的摩尔比值可为领域中该类反应中常规的摩尔比，本发明中所述的化合物VIII与POCl3的摩尔比较佳地为1:3～1:4.5(例如1:4.1)。
所述的化合物VIII与所述的二取代甲酰胺的摩尔比值可为领域中该类反应中常规的摩尔比，本发明中所述的化合物VIII与所述的二取代甲酰胺的摩尔比较佳地为1:3～1:4.5(例如1:4.1)。
所述的Vilsmeier-Haack甲酰化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物VIII不再反应时为反应终点，反应时间可为10h～24h。
本发明还提供了一种如上所述的化合物III的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物VII与苯肼进行如下所示的缩合反应，得到所述的化合物VIII即可；
其中，Ra的定义如上所述。
所述的缩合反应的条件可为本领域该反应常规的条件，例如下述条件：
所述的有机溶剂可为本领域中该类反应中常规的有机溶剂，例如卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)。所述的有机溶剂的用量可为本领域中常规的用量，以不影响反应即可。
所述的催化剂可为本领域中该类反应中常规的催化剂，例如醋酸。
所述的化合物VII与苯肼的摩尔比值可为领域中该类反应中常规的摩尔比，本发明中所述的化合物VII与苯肼的摩尔比较佳地为1:1～1:1.5(例如1:1.1)。
所述的缩合反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物VII不再反应时为反应终点，反应时间可为2h～4h。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物I或化合物II中的其它片段、基团进行连接。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对化合物I或化合物II中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的化合物I或化合物II、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，包括但不限于本发明的实施例中所述的I-1～I-7和II-1～II-74。
本发明还提供了上述的化合物I或化合物II、其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备Bcl抗凋亡蛋白抑制剂中的应用。
本发明还提供了上述的化合物I或化合物II、其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与Bcl抗凋亡蛋白相关的疾病的药物中的应用。
所述的“Bcl抗凋亡蛋白”例如Bcl-XL、Bcl-2和Mcl-1蛋白中的一种或多种。
所述的“与Bcl抗凋亡蛋白相关的疾病”例如肿瘤；所述的肿瘤例如白血病；所述的白血病例如人急性淋巴细胞白血病或人原髓细胞白血病。
在所述的应用中，所述的Bcl抗凋亡蛋白抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为Bcl抗凋亡蛋白抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了上述的化合物I或化合物II、其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防白血病的药物中的应用。
所述的白血病的细胞例如人急性淋巴细胞白血病细胞RS4；11或人原髓细胞白血病细胞HL-60。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的化合物I或化合物II、其立体异构体、或其药学上可接受的盐以及药用辅料。
在所述的药物组合物中，所述的化合物I或化合物II、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
应该理解，上述的一般性说明和下面的详细说明仅是举例说明，对本发明并不受此限制。在本发明中使用的单数形式，如“一种”或“一个”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式。
除非另有说明，本发明采用质谱、NMR、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和药物递送以及患者的治疗。
在本发明中所使用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
本发明所述的小分子Bcl抗凋亡蛋白抑制剂可以用作单剂，或与其他治疗剂联用，以增强这些治疗剂的效果。
术语“活性成分”、“治疗剂”、或“活性物质”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的苯基吡唑类化合物I或II可制备用于治疗和/或预防与Bcl抗凋亡蛋白相关的疾病的药物或Bcl抗凋亡蛋白抑制剂，其呈现活性高、毒性低等优点。另外，该化合物制备方便、生产成本低。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
除非另有特别说明，以下所有实施例中的说明都是以质量(毫克)为单位，所提到的室温是指20℃～30℃。
实施例1 3-([1,1'-联苯基]-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛的制备
将化合物1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙酮(392.5mg,2mmol)和苯肼(0.2mL,2.1mmol)溶于5mL的二氯甲烷中，室温下加入2滴醋酸，反应4小时后，TLC监测原料消耗完全，加二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠中和，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析(EA/PE＝1:10)，得到黄色固体439mg，溶于5mL的DMF，零度下加入氧氯化磷(0.55mL,6mmol)，升至室温反应10小时，TLC监测原料消耗完全，加入乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠中和，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析(EA/PE＝1:3)，得到白色固体3-([1,1'-联苯基]-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(370mg,73％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.56(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(dd,J＝8.6,1.0Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(dd,J＝8.2,1.1Hz,2H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.43–7.37(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.14,154.41,142.22,140.56,139.14,131.42,130.41,129.82,129.46,129.01,128.11,127.79,127.57,127.27,122.75,119.87.MS(ESI-HRMS):325.1[M+H]+.
实施例2 3-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛的制备
将化合物1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙酮换成1-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)乙酮，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例1，得到产物3-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.11(s,1H),8.56(s,1H),7.96–7.90(m,2H),7.85–7.77(m,2H),7.73–7.66(m,2H),7.64–7.57(m,2H),7.53(dd,J＝10.7,5.2Hz,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.16(dd,J＝9.6,7.7Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.05,163.82,161.85,154.28,141.25,139.15,136.73,136.70,131.58,130.46,129.85,129.54,128.90,128.84,128.16,127.43,122.77,119.90,116.01,115.83.MS(ESI-HRMS,m/z):365.1[M+Na]+.
实施例3 3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛的制备
将化合物1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙酮换成1-(3,4-二氯苯基)乙酮，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例1，得到产物3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.53(s,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.81–7.76(m,3H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(t,J＝7.9Hz,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.00,151.76,138.90,133.65,133.05,132.91,131.48,130.72,130.69,129.91,128.39,128.24,122.71,119.87.MS(ESI-HRMS,m/z):339.0[M+Na]+.
实施例4 3-(萘基-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛的制备
将化合物1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙酮换成1-(萘基-1-基)乙酮，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例1，得到产物3-(萘基-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.71(s,1H),8.67(s,1H),8.16–8.08(m,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.87–7.82(m,2H),7.69(dd,J＝7.0,1.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.5,4.7,1.5Hz,4H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.75,154.43,139.13,133.87,132.26,129.88,129.78,129.39,129.02,128.50,128.47,128.07,127.01,126.35,125.60,125.23,124.09,119.84.MS(ESI-HRMS,m/z):299.1[M+H]+.
实施例5 3-苯乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛的制备
将化合物1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙酮换成苯乙基乙酮，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例1，得到产物3-苯乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),8.34(s,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,2H),7.49(t,J＝8.0Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.1,5.6Hz,4H),7.21(ddd,J＝8.6,6.1,2.9Hz,1H),3.28(dd,J＝9.3,6.7Hz,2H),3.09(dd,J＝9.4,6.7Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.19,155.24,141.46,139.19,132.17,129.74,128.70,128.50,128.43,127.75,126.19,122.87,119.72,119.65,35.22,29.77.MS(ESI-HRMS,m/z):299.1[M+Na]+.
实施例6(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸的制备(I-1)
零度下将化合物IV(705mg,2.2mmol)溶于8mL干燥的四氢呋喃中，加入60％NaH(92mg,2.3mmol)，反应五分钟后，加入化合物3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(298mg,1mmol)的8mL的四氢呋喃溶液，室温反应5小时，TLC原料消耗完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析(EA/PE＝1:4)，得到白色固体。将其(256mg,0.72mmol)溶于4mL的THF中，加入NaOH(144mg,3.6mmol)的甲醇溶液，50度加热反应6小时，TLC原料消耗完全。冷却后加1M盐酸中和，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析(acetone/PE＝1:6)，得到产物(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.08(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.95–7.88(m,2H),7.87–7.83(m,2H),7.80(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),7.51–7.45(m,2H),7.37–7.32(m,1H),7.11(d,J＝12.5Hz,1H),5.92(d,J＝12.6Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.96,155.67,139.80,137.16,133.39,133.38,131.78,129.69,129.63,128.94,128.53,128.48,127.92,127.35,127.05,126.72,126.61,119.85,116.10,114.09.MS(ESI-HRMS,m/z):341.1[M+H]+.
实施例7(Z)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸的制备(I-2)
将化合物3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛换为3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例6，得到产物(Z)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ9.34(s,1H),7.93–7.89(m,2H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.43–7.38(m,1H),6.99(dd,J＝12.5,0.5Hz,1H),5.99(d,J＝12.5Hz,1H).13C NMR(126MHz，acetone-d6)δ167.60，152.56，140.43，134.11，133.97，133.00，132.80，132.28,131.65,131.35,130.52,129.67,128.07,119.98,117.81,116.87.MS(ESI-HRMS,m/z):403.0[M-H+2Na]+.
实施例8(Z)-3-(3-(萘基-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸的制备(I-4)
将化合物3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛换为3-(萘基-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例6，得到产物(Z)-3-(3-(萘基-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸。1H NMR(500MHz,acetone)δ10.78(s,1H),9.60(s,2H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(dd,J＝8.6,0.9Hz,4H),7.68–7.63(m,2H),7.62–7.54(m,6H),7.52(ddd,J＝8.2,6.8,1.4Hz,2H),7.43–7.36(m,1H),6.52(d,J＝12.4Hz,2H),5.77(d,J＝12.6Hz,2H).13C NMR(126MHz,acetone)δ167.91,155.19,140.73,134.87,134.75,133.45,131.71,130.63,130.53,130.03,129.78,129.17,127.87,127.45,127.02,126.81,126.10,119.95,118.78,116.03.MS(ESI-HRMS,m/z):341.1[M+H]+.
实施例9(Z)-3-(3-苯乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸的制备(I-5)
将化合物3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛换为3-苯乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例6，得到产物(Z)-3-(3-苯乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ9.32(s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,2H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.32–7.25(m,4H),7.19(t,J＝6.9Hz,1H),6.93(d,J＝12.5Hz,1H),5.82(d,J＝12.5Hz,1H),3.13–3.02(m,4H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ167.90,155.94,142.55,140.75,134.29,131.49,130.40,129.36,129.17,127.38,126.81,119.58,117.20,115.18,36.11,28.95.MS(ESI-HRMS,m/z):341.1[M+Na]+.
实施例10(Z)-3-(3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸的制备(I-6)
将化合物3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛换为3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例6，得到产物(Z)-3-(3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸。1HNMR(500MHz,acetone-d6)δ9.32(s,1H),7.82–7.72(m,2H),7.57–7.45(m,2H),7.37–7.26(m,1H),6.97(d,J＝12.5Hz,1H),6.77(s,2H),5.83(d,J＝12.5Hz,1H),4.08(t,J＝6.2Hz,2H),2.98(t,J＝7.4Hz,2H),2.30(s,6H),2.24–2.14(m,2H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ167.91,158.12,155.94,140.69,137.64,134.21,131.56,130.38,127.38,126.27,119.57,117.22,115.64,115.30,67.83,29.46,23.09,20.86.MS(ESI-HRMS,m/z):433.1[M+Na]+.
实施例11(Z)-4-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸的制备(II-1)
将化合物(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸(70mg,0.2mmol)与对氨基苯甲酸甲酯(41mg,0.24mmol)溶于2mL的DMF中，加入HATU(117.3mg,0.3mmol)和DIPEA(50μL,0.3mmol)，室温搅拌8小时，TLC监测原料消耗完全，饱和氯化铵淬灭，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析(EA/PE＝1:4)，得到白色固体。再溶于2mL甲醇中，加入KOH(162mg,2.9mmol)的水溶液，室温反应过夜，TLC监测原料消耗完全。冷却后加1M盐酸中和，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析(acetone/PE＝1:3)，得到产物(Z)-4-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(31mg,80％)。1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ9.80(s,1H),9.65(s,1H),8.18(s,1H),8.04(t,J＝8.3Hz,4H),7.98(d,J＝7.7Hz,3H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.87(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.59(dd,J＝12.8,6.4Hz,4H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(d,J＝12.5Hz,1H),6.18(d,J＝12.5Hz,1H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ167.18,165.71,155.31,144.60,140.78,134.26,134.14,132.51,132.45,131.56,131.08,130.54,129.26,129.18,129.07,128.61,127.81,127.74,127.42,127.38,120.35,119.94,119.50,117.37.MS(ESI-HRMS,m/z):482.1[M+Na]+.
实施例12(Z)-4-(3-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸的制备(II-2)
将化合物(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸换为(Z)-3-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例12，得到产物(Z)-4-(3-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ9.62(s,1H),8.82(s,1H),8.04–7.98(m,4H),7.93–7.89(m,3H),7.85–7.82(m,2H),7.80–7.76(m,4H),7.58(dd,J＝7.9,4.3Hz,3H),7.51(dd,J＝7.6,4.9Hz,3H),7.42–7.39(m,3H),6.94(d,J＝12.4Hz,1H),6.78(d,J＝15.5Hz,1H),6.18(d,J＝12.5Hz,1H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ132.88,132.63,132.47,132.30,131.55,130.53,130.50,130.47,129.90,129.85,128.50,128.28,128.06,127.90,127.76,120.32,119.91,119.78,119.50.MS(ESI-HRMS,m/z):508.2[M+Na]+.
实施例13(Z)-4-(3-(3-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸的制备(II-3)
将化合物(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸换为(Z)-3-(3-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例12，得到产物(Z)-4-(3-(3-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),10.52(s,1H),9.41(s,1H),7.95–7.86(m,4H),7.86–7.76(m,7H),7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(t,J＝7.7Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.33(t,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝12.5Hz,1H),6.19(d,J＝12.5Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ166.94,164.49,161.05,153.24,143.30,139.13,139.10,135.97,131.32,131.08,130.80,130.38,129.76,129.33,128.72,128.65,127.03,126.89,125.16,120.32,118.97,118.57,115.95,115.90,115.73.MS(ESI-HRMS,m/z):504.2[M+H]+.
实施例14(Z)-3-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸的制备(II-4)
将对氨基苯甲酸甲酯换成间氨基苯甲酸甲酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例12，得到产物(Z)-3-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.011(br,1H),10.436(s,1H),9.433(s,1H),8.285(s,1H),8.177(s,1H),8.084-8.053(dd,2H),8.015-7.992(dd,2H),7.923-7.903(d,2H),7.847-7.822(dd,1H),7.662-7.642(d,1H),7.605-7.565(m,4H),7.485-7.388(m,2H),6.928-6.897(d,J＝12.4Hz,1H),6.197-6.165(d,J＝12.8Hz,1H).13CNMR(400MHz,DMSO-d6)δ167.214,164.383,153.551,139.479.139.193,132.834,132.663,131.365,130.515,129.826,129.552,129.058,128.337,128.260,127.981,127.652,127.065,126.684,126.603,126.576,124.137,123.488,120.615,120.055,119.034,116.162MS(ESI,m/z):458.10,[M-H]-.
实施例15(Z)-4-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酰胺)苯甲酸的制备(II-5)
将化合物(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸换为(Z)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例12，得到产物(Z)-4-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酰胺)苯甲酸。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.52(s,1H),9.33(s,1H),7.89(dt,J＝11.6,5.4Hz,5H),7.82–7.76(m,3H),7.64(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.60–7.55(m,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(d,J＝12.4Hz,1H),6.21(d,J＝12.5Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ166.93,164.33,150.92,143.22,138.97,132.75,131.49,131.42,131.25,130.90,130.36,130.11,129.76,128.77,127.22,125.18,121.28,119.06,118.57,116.11.MS(ESI,m/z):478.6([M+H]+).MS(ESI-HRMS,m/z):500.1[M+Na]+.
实施例16(Z)-4-(3-(3-(萘基-1基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酰胺)苯甲酸的制备(II-6)
将化合物(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸换为(Z)-3-(3-(萘基-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例12，得到产物(Z)-4-(3-(3-(萘基-1基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酰胺)苯甲酸。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ9.82(s,1H),9.74(s,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),8.05–8.01(m,3H),7.98(dd,J＝8.6,0.9Hz,2H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.68–7.64(m,1H),7.62(dd,J＝3.7,1.7Hz,1H),7.60(dd,J＝5.9,5.0Hz,2H),7.58–7.55(m,1H),7.52(ddd,J＝8.2,6.8,1.4Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),6.41(d,J＝12.5Hz,1H),5.95(d,J＝12.6Hz,1H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ167.23,165.75,155.17,144.63,140.81,134.74,133.51,132.30,132.11,131.54,130.86,130.56,129.97,129.76,129.16,127.80,127.43,127.01,126.90,126.12,126.05,119.94,119.53,119.47,119.39,119.10.MS(ESI-HRMS,m/z):460.2[M+H]+.
实施例17(Z)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-7)
将化合物(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸(34mg,0.1mmol)与N,N,N’-三甲基乙二胺(26μL,0.2mmol)溶于1mL的DMF，加入HATU(57mg,0.15mmol)和DIPEA(25μL,0.15mmol)，室温搅拌8小时后，TLC原料消耗完全，加饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析(acetone/PE＝1:2)，得到白色固体(Z)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺(35mg,83％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝20.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.92–7.87(m,2H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.85–7.80(m,2H),7.54–7.49(m,2H),7.47(t,J＝7.9Hz,2H),7.31(t,J＝7.3Hz,1H),6.78(dd,J＝12.1,11.0Hz,1H),6.12(dd,J＝24.9,12.5Hz,1H),3.61(t,J＝6.8Hz,1H),3.49(t,J＝7.2Hz,1H),3.08(d,J＝13.1Hz,3H),2.50(t,J＝6.8Hz,1H),2.43(t,J＝7.2Hz,1H),2.23(d,J＝20.0Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.50,168.35,153.41,153.29,139.95,139.89,133.38,133.18,130.28,129.48,129.47,129.26,129.14,128.37,128.34,128.32,128.12,128.06,127.84,126.86,126.83,126.78,126.75,126.72,126.41,126.13,120.57,119.98,119.61,119.50,116.69,57.69,56.76,49.13,45.89,45.78,45.21,36.34,33.60,29.79.MS(ESI-HRMS,m/z):425.2[M+H]+.
实施例18(Z)-N,N-二乙基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-8)
将化合物N,N,N’-三甲基乙二胺换为二乙基胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例18，得到产物(Z)-N,N-二乙基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.13(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.90–7.87(m,1H),7.86(d,J＝1.7Hz,1H),7.84(d,J＝1.7Hz,1H),7.84–7.81(m,2H),7.52(ddd,J＝4.7,2.2,0.7Hz,2H),7.49–7.44(m,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),6.80–6.73(m,1H),6.11(d,J＝12.5Hz,1H),3.51(q,J＝7.1Hz,2H),3.42(q,J＝7.1Hz,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.71,153.35,139.90,133.39,133.18,130.32,129.49,129.15,128.37,128.31,128.10,127.84,126.79,126.75,126.40,126.39,126.19,120.45,119.43,116.77,43.03,39.88,14.51,13.29.MS(ESI-HRMS,m/z):396.2[M+H]+.
实施例19(Z)-N-(4-氟苯基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-9)
将化合物N,N,N’-三甲基乙二胺换为4-氟苯胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例18，得到产物(Z)-N-(4-氟苯基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),8.07(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(dd,J＝9.0,5.0Hz,2H),7.82(d,J＝7.9Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.54–7.47(m,4H),7.44(t,J＝7.9Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(t,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝12.4Hz,1H),5.79(d,J＝12.4Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.71,155.00,139.75,133.32,133.26,132.07,131.73,129.88,129.50,128.69,128.38,128.37,127.87,127.10,127.01,126.58,126.51,122.24,122.18,119.77,118.53,116.22,115.88,115.71.MS(ESI-HRMS,m/z):434.2[M+H]+.
实施例20(Z)-N-苄基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-10)
将化合物N,N,N’-三甲基乙二胺换为苄胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例18，得到产物(Z)-N-苄基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.09(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(ddd,J＝9.8,6.2,3.5Hz,2H),7.82(dd,J＝11.6,4.6Hz,3H),7.52(dd,J＝6.2,3.3Hz,2H),7.46(t,J＝7.9Hz,2H),7.32(d,J＝6.3Hz,4H),7.30–7.27(m,1H),6.78(d,J＝12.5Hz,1H),6.12(t,J＝5.5Hz,1H),5.75(d,J＝12.5Hz,1H),4.53(d,J＝5.8Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.42,154.61,139.82,138.22,133.33,133.21,131.42,130.46,130.05,129.46,128.84,128.56,128.37,128.32,127.88,127.84,127.63,126.99,126.93,126.49,126.44,119.69,118.90,116.29,43.66.MS(ESI-HRMS,m/z):430.2[M+H]+.
实施例21(Z)-N-环己基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-11)
将化合物N,N,N’-三甲基乙二胺换为环己胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例18，得到产物(Z)-N-环己基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.09(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.92–7.84(m,4H),7.81(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.54–7.49(m,2H),7.46(t,J＝7.9Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),6.74(d,J＝12.5Hz,1H),5.71(d,J＝12.5Hz,1H),5.65(d,J＝8.1Hz,1H),3.97–3.83(m,1H),2.00–1.92(m,2H),1.76–1.67(m,2H),1.63(dd,J＝9.4,3.8Hz,1H),1.46–1.35(m,2H),1.19–1.09(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.67,154.53,139.88,133.34,133.19,131.45,130.14,129.82,129.43,128.53,128.36,128.29,127.83,127.02,126.88,126.44,126.41,119.71,119.68,116.36,48.26,33.31,25.62,25.00.MS(ESI-HRMS,m/z):422.2[M+H]+.
实施例22(Z)-N-(3-乙酰苯基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-12)
将化合物N,N,N’-三甲基乙二胺换为3-氨基乙酰苯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例18，得到产物(Z)-N-(3-乙酰苯基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),8.13(s,1H),8.08(d,J＝10.3Hz,2H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.85–7.81(m,2H),7.79(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.55–7.48(m,2H),7.47–7.39(m,3H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(d,J＝12.4Hz,1H),5.89(d,J＝12.5Hz,1H),2.58(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ198.30,139.76,138.81,137.80,133.31,133.24,132.45,131.79,129.87,129.50,129.42,128.72,128.37,127.85,127.09,127.02,126.57,126.49,124.91,124.32,119.77,119.63,118.46,116.24,26.88.MS(ESI-HRMS,m/z):458.2[M+H]+.
实施例23(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备(II-13)
将化合物N,N,N’-三甲基乙二胺换为3,4,5-三甲氧基苯胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例18，得到产物(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),8.08(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.85–7.78(m,3H),7.69(s,1H),7.51(dd,J＝6.2,3.2Hz,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),6.86(s,2H),5.85(d,J＝12.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.81(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.74,154.91,153.44,139.78,134.19,133.31,133.24,131.80,131.59,129.88,129.50,128.64,128.38,128.35,127.85,127.11,126.95,126.57,126.51,119.78,119.41,119.01,116.20,98.17,61.07,56.21.MS(ESI-HRMS,m/z):506.2[M+H]+.
实施例24(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-8-基)丙烯酰胺的制备(II-14)
将化合物N,N,N’-三甲基乙二胺换为喹啉-8-胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例18，得到产物(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-8-基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),9.50(s,1H),8.96(d,J＝7.4Hz,1H),8.77(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.18–8.11(m,2H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.96–7.93(m,1H),7.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.90–7.85(m,3H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.55–7.53(m,2H),7.52(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.50–7.46(m,2H),7.42(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝12.4Hz,1H),6.16(d,J＝12.5Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.85,154.94,148.26,139.95,138.57,136.45,134.91,133.39,133.28,131.86,131.82,130.10,129.48,128.71,128.44,128.36,128.12,127.87,127.52,127.11,126.96,126.51,126.46,121.74,121.65,119.78,116.48,116.41.MS(ESI-HRMS,m/z):467.2[M+H]+.
实施例25(Z)-4-甲基苯磺酸-4-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰氨基)苯酯的制备(II-15)
将化合物N,N,N’-三甲基乙二胺换为4-甲基苯磺酸-4-氨基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例18，得到产物(Z)-4-甲基苯磺酸-4-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰氨基)苯酯。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.07(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.92–7.86(m,2H),7.84(dd,J＝8.5,0.9Hz,2H),7.80(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.55–7.50(m,4H),7.47(dd,J＝14.8,6.4Hz,3H),7.32(dd,J＝15.3,7.8Hz,3H),6.96(d,J＝9.0Hz,2H),6.89(d,J＝12.4Hz,1H),5.82(d,J＝12.5Hz,1H),2.44(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.61,155.06,145.59,139.76,137.15,133.32,133.26,132.48,132.30,131.77,129.92,129.85,129.53,128.70,128.62,128.39,128.37,127.87,127.14,127.00,126.60,126.53,123.07,120.86,119.78,118.36,116.20,21.82.MS(ESI-HRMS,m/z):608.2[M+Na]+.
实施例26(Z)-4-硝基苯磺酸-4-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰氨基)苯酯的制备(II-16)
将化合物N,N,N’-三甲基乙二胺换为4-硝基苯磺酸-4-氨基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例18，得到产物(Z)-4-硝基苯磺酸-4-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰氨基)苯酯。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.37–8.29(m,2H),8.05(s,1H),8.01–7.98(m,2H),7.91(t,J＝6.8Hz,1H),7.90–7.85(m,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.54–7.50(m,4H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),6.96–6.91(m,2H),6.86(d,J＝12.4Hz,1H),5.78(d,J＝12.5Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.62,155.09,151.05,145.03,140.91,139.70,137.65,133.29,133.25,132.84,131.77,129.98,129.78,129.56,128.70,128.41,128.34,127.87,127.21,126.97,126.64,126.56,124.44,122.78,121.12,119.74,118.05,116.15.MS(ESI-HRMS,m/z):617.1[M+H]+.
实施例27(Z)-4-甲氧基苯磺酸-4-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰氨基)苯酯的制备(II-17)
将化合物N,N,N’-三甲基乙二胺换为4-甲氧基苯磺酸-4-氨基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例18，得到产物(Z)-4-甲氧基苯磺酸-4-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰氨基)苯酯。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.94(t,J＝7.3Hz,1H),7.90(ddd,J＝8.9,6.2,3.3Hz,2H),7.86–7.83(m,2H),7.80(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.76–7.73(m,2H),7.54–7.51(m,3H),7.48(dd,J＝10.8,5.2Hz,2H),7.34(dd,J＝13.3,5.9Hz,2H),6.99–6.94(m,4H),6.91(d,J＝12.4Hz,1H),5.82(d,J＝12.5Hz,1H),3.88(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.25,155.11,139.84,137.00,133.38,133.32,132.76,131.80,130.94,129.92,129.58,128.75,128.45,128.42,127.92,127.19,127.06,126.71,126.63,126.56,123.28,120.82,119.85,118.29,116.20,114.49,55.87.MS(ESI-HRMS,m/z):624.2[M+Na]+.
实施例28(Z)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-((3,5-二氟苯基)磺酰基)丙烯酰胺的制备(II-18)
将化合物(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸换为(Z)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸，N,N,N’-三甲基乙二胺换为3,5-二氟苯磺酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例18，得到产物(Z)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-((3,5-二氟苯基)磺酰基)丙烯酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.654(br 1H),9.101(s,1H),7.944-7.925(d,2H),7.888-7.883(1H),7.825-7.804(d,1H),7.764-7.718(m,1H),7.648-7.532(m,6H),7.429-7.392(t,1H),6.451-6.412(d,J＝15.6Hz,1H).13CNMR(400MHz,DMSO-d6)δ164.424,163.661,163.538,161.157,161.034,150.297,139.134,134.682,132.934,132.115,131.987,131.604,130.395,130.246,130.140,130.013,129.065,127.889,119.652,119.431,117.371,111.986,111.701.MS(ESI-HRMS,m/z)532.0[M-H]-.
实施例29(Z)-3-(3-(萘基-2基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-((3-硝基-4-((2-苯硫基乙基)氨基)苯基)磺酰基)丙烯酰胺的制备(II-19)
将化合物N,N,N’-三甲基乙二胺换为3-硝基-4-((2-苯硫基乙基)氨基)苯磺酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例18，得到产物(Z)-3-(3-(萘基-2基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-((3-硝基-4-((2-苯硫基乙基)氨基)苯基)磺酰基)丙烯酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.302(br,1H),9.093(s,1H),8.744-8.715(t,1H),8.518-8.513(d,1H),8.138(s,1H),8.070-7.959(m,5H),7.864-7.836(dd,1H),7.768-7.743(dd,1H),7.610-7.532(m,3H),7.413-7.358(m,3H),7.290-7.252(t,2H),7.188-7.133(dd,2H),6.467-6.427(d,J＝16Hz,1H),3.672-3.623(dd,2H),3.291-3.258(t,2H).13CNMR(400MHz,DMSO-d6)δ152.126,146.648,138.982,134.985,134.152,132.865,132,696,129.720,129.674,129.546,129.042,128.642,128.389,128.275,127.681,127.450,127.273,127.100,126.717,126.652,126.165,126.037,118.816,117.436,114.861,41.917,31.052.MS(ESI-HRMS,m/z):674.1[M-H]-.
实施例30(E)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-20)
将化合物(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸(0.1mmol)，4-氯苯磺酰胺(0.11mmol)，EDCI(0.2mmol)，DIPEA(0.3mmol)和DMAP(0.3mmol)溶于2mL的DCM中，室温反应6小时，TLC监测原料消耗完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析(MeOH/DCM＝1:50)，得到产物(E)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.05(s,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(t,J＝8.9Hz,2H),7.82(d,J＝15.5Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.51(m,2H),7.50(s,1H),7.49–7.44(m,3H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),6.21(d,J＝15.5Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.75,139.36,137.34,133.45,130.03,129.78,129.45,128.75,128.57,128.27,127.91,127.82,127.67,126.85,126.68,126.34,119.62,117.38,115.96.MS(ESI-HRMS,m/z):536.1[M+Na]+.
实施例31(E)-N-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-21)
将化合物4-氯苯磺酰胺换为3,5-二氟苯磺酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例31，得到产物(E)-N-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ8.88(s,1H),8.20(s,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(ddd,J＝14.1,6.1,3.1Hz,2H),7.98–7.95(m,2H),7.87–7.81(m,2H),7.69–7.63(m,2H),7.61–7.53(m,4H),7.44(dt,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),6.59(d,J＝15.7Hz,1H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ164.46,153.75,140.39,136.33,134.33,134.24,130.92,130.48,129.40,129.28,129.25,128.72,128.64,128.08,127.54,127.45,127.19,119.89,118.63,118.29,112.71,112.48,109.95.MS(ESI-HRMS,m/z):514.10[M-H]-.
实施例32(E)-N-((4-甲苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-22)
将化合物4-氯苯磺酰胺换为4-甲基苯磺酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例31，得到产物(E)-N-((4-甲苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ8.84(s,1H),8.19(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),8.02–7.97(m,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.79(d,J＝15.7Hz,1H),7.61–7.53(m,1H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),6.59(d,J＝15.7Hz,1H),2.42(s,1H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ164.19,153.64,145.33,140.42,138.13,135.52,134.33,134.21,130.98,130.46,130.21,129.25,129.14,129.08,128.67,128.63,128.00,127.50,127.42,127.20,119.86,119.15,118.40,21.49.MS(ESI-HRMS,m/z):516.1[M+Na]+.
实施例33(E)-N-((4-叔丁基苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-23)
将化合物4-氯苯磺酰胺换为4-叔丁基苯磺酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例31，得到产物(E)-N-((4-叔丁基苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ8.84(s,1H),8.19(s,1H),8.05–8.00(m,2H),7.97(ddd,J＝11.4,8.3,6.4Hz,5H),7.84(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.80(d,J＝15.7Hz,1H),7.67–7.63(m,2H),7.57(ddd,J＝15.9,8.6,5.8Hz,4H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),6.59(d,J＝15.7Hz,1H),1.34(s,9H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ164.14,158.04,153.66,140.41,138.05,135.65,134.33,134.21,130.97,130.55,130.46,129.24,129.17,128.94,128.89,128.68,128.63,128.02,127.50,127.42,127.20,126.79,126.70,120.09,119.86,119.02,118.38,35.80,31.26.MS(ESI-HRMS,m/z):534.2[M-H]-.
实施例34(E)-N-((4-吗啡啉-3-硝基苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-24)
将化合物4-氯苯磺酰胺换为3-硝基-4-吗啡啉苯磺酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例31，得到产物(E)-N-((4-吗啡啉-3-硝基苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),8.45(d,J＝2.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.08(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.86–7.76(m,4H),7.72(d,J＝7.7Hz,2H),7.66(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.49–7.44(m,2H),7.44–7.38(m,2H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝9.0Hz,1H),6.38(d,J＝15.5Hz,1H),3.79–3.68(m,4H),3.13–3.00(m,4H).MS(ESI-HRMS,m/z):632.2[M+Na]+.
实施例35(E)-N-卞磺酰基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-25)
将化合物4-氯苯磺酰胺换为卞磺酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例31，得到产物(E)-N-卞磺酰基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1HNMR(500MHz,acetone-d6)δ8.90(s,1H),8.23(s,1H),8.05(dd,J＝12.4,7.1Hz,2H),7.99(t,J＝6.9Hz,3H),7.95(d,J＝15.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.63–7.54(m,4H),7.45–7.34(m,7H),6.59(d,J＝15.7Hz,1H),4.74(s,2H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ153.67,140.46,135.77,134.35,134.23,131.72,131.03,130.48,129.42,129.28,128.72,128.64,128.02,127.52,127.44,127.23,119.89,119.30,118.45,58.99.MS(ESI-HRMS,m/z):492.1[M-H]-.
实施例36(E)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-26)
将化合物(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸换成(Z)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例31，得到产物(E)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ8.82(s,1H),8.09–8.04(m,2H),7.91(d,J＝7.7Hz,2H),7.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.70–7.65(m,3H),7.63(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),6.56(d,J＝15.7Hz,1H).13CNMR(126MHz,acetone-d6)δ164.10,151.09,140.26,140.16,139.53,135.18,133.93,133.16,132.97,131.85,130.97,130.96,130.48,129.98,129.47,129.30,128.27,119.95,119.33,118.18.MS(ESI-HRMS,m/z):554.0[M+Na]+.
实施例37(E)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-苯甲磺酰基丙烯酰胺的制备(II-27)
将化合物4-氯苯磺酰胺换为对甲基苯磺酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例37，得到产物(E)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-苯甲磺酰基丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ8.82(s,1H),7.95–7.91(m,4H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),7.58–7.53(m,2H),7.41(dd,J＝15.6,8.0Hz,3H),6.56(d,J＝15.7Hz,1H),2.44(s,3H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ163.88,151.07,145.47,140.22,134.80,134.02,131.89,131.00,130.51,130.26,129.44,129.34,129.13,128.27,119.97,119.64,118.28,21.51.MS(ESI-HRMS,m/z):534.0[M+Na]+.
实施例38(E)-N-卞磺酰基-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-28)
将化合物4-氯苯磺酰胺换为卞磺酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例37，得到产物(E)-N-卞磺酰基-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1HNMR(500MHz,acetone-d6)δ8.86(s,1H),7.97–7.92(m,2H),7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.83(d,J＝15.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝10.8,5.2Hz,2H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,5H),6.57(d,J＝15.7Hz,1H),4.77(s,2H).1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ8.86,7.95,7.95,7.93,7.92,7.91,7.84,7.81,7.75,7.73,7.70,7.69,7.68,7.68,7.58,7.57,7.56,7.54,7.42,7.41,7.39,7.38,6.58,6.55,4.77.MS(ESI-HRMS,m/z):510.0[M-H]-.
实施例39(E)-3-(3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-((3,5-二氟苯基)磺酰基)丙烯酰胺的制备(II-29)
将化合物(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸换成(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例32，得到产物(E)-3-(3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-((3,5-二氟苯基)磺酰基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ8.66(s,1H),7.81(dd,J＝8.6,0.9Hz,2H),7.74–7.67(m,3H),7.53–7.43(m,3H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),6.76(s,2H),6.52(d,J＝15.8Hz,1H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),2.29(s,6H),2.25–2.18(m,2H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ164.48,158.10,154.24,140.37,137.66,136.25,130.37,129.56,127.59,126.28,119.50,118.34,116.97,115.63,112.77,112.53,109.98,67.84,28.68,24.25,20.85.MS(ESI-HRMS,m/z):608.1[M+Na]+.
实施例40(E)-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)丙烯酰胺的制备(II-30)
将化合物3,5-二氟苯磺酰胺换为4-甲氧基苯磺酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例40，得到产物(E)-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ8.62(d,J＝1.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,2H),7.86–7.76(m,2H),7.65(d,J＝15.8Hz,1H),7.49(dd,J＝11.8,4.2Hz,2H),7.37–7.28(m,1H),7.15–7.08(m,2H),6.76(s,2H),6.51(d,J＝15.8Hz,1H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),3.91(s,3H),2.99(t,J＝7.4Hz,2H),2.29(s,6H),2.25–2.15(m,2H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ164.60,158.11,154.08,140.41,137.66,135.31,132.45,131.40,130.35,129.32,127.50,126.27,119.45,118.43,117.60,115.64,114.80,67.86,56.20,28.68,24.28,20.87.MS(ESI-HRMS,m/z):602.1[M+Na]+.
实施例41(E)-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-叔丁基苯磺酰基)丙烯酰胺的制备(II-31)
将化合物3,5-二氟苯磺酰胺换为4-叔丁基苯磺酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例40，得到产物(E)-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-叔丁基苯磺酰基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ8.62(s,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H),7.80(d,J＝7.9Hz,2H),7.69–7.62(m,3H),7.49(t,J＝7.9Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),6.76(s,2H),6.55(d,J＝15.8Hz,1H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),2.99(t,J＝7.4Hz,2H),2.29(s,6H),2.24–2.17(m,2H),1.35(s,9H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ164.31,158.11,157.99,154.10,140.40,138.16,137.65,135.44,130.34,129.36,128.94,127.50,126.70,126.26,119.45,118.43,117.57,115.64,67.86,35.80,31.28,28.69,24.27,20.87.MS(ESI-HRMS,m/z):628.2[M+Na]+.
实施例42(E)-N-卞磺酰基-3-(3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-32)
将化合物3,5-二氟苯磺酰胺换为卞磺酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例40，得到产物(E)-N-卞磺酰基-3-(3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ8.69(s,1H),7.83(dd,J＝8.3,7.6Hz,3H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H),7.46–7.28(m,6H),6.78(s,2H),6.52(d,J＝15.8Hz,1H),4.78(s,2H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),3.01(t,J＝7.4Hz,2H),2.30(s,6H),2.27–2.20(m,2H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ165.67,158.12,154.16,140.43,137.66,135.89,131.73,130.37,130.35,129.57,129.49,129.45,127.55,126.29,119.50,118.43,117.38,115.64,67.85,59.01,28.68,24.34,20.88.MS(ESI-HRMS,m/z):586.2[M+Na]+.
实施例43(E)-N-(3,5-二氯苯磺酰基)-3-(3-苯乙基-1苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-33)
将化合物(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸换成(Z)-3-(3-苯乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例32，得到产物(E)-N-(3,5-二氯苯磺酰基)-3-(3-苯乙基-1苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ8.64(s,1H),7.83(dd,J＝8.6,0.9Hz,2H),7.72–7.66(m,2H),7.63(d,J＝15.8Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.45(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.31–7.24(m,4H),7.18–7.14(m,1H),6.46(d,J＝15.8Hz,1H),3.14–3.06(m,4H).13CNMR(126MHz,acetone-d6)δ164.42,162.41,154.14,142.46,140.41,136.24,130.37,129.56,129.42,129.17,127.56,126.81,119.48,118.35,116.89,112.75,112.69,112.58,112.52,110.17,109.96,109.76,35.13,30.07.MS(ESI-HRMS,m/z):516.1[M+Na]+.
实施例44(E)-N-(4-叔丁基苯磺酰基)-3-(3-苯乙基-1苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-34)
将化合物3,5-二氯苯磺酰胺换为4-叔丁基苯磺酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例44，得到产物(E)-N-(4-叔丁基苯磺酰基)-3-(3-苯乙基-1苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ8.59(s,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.60(dd,J＝8.6,3.5Hz,2H),7.54(d,J＝15.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.30–7.27(m,2H),7.25(t,J＝7.6Hz,2H),7.14(t,J＝7.1Hz,1H),6.48(d,J＝15.8Hz,1H),3.06(s,3H),1.33(s,6H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ157.15,153.88,142.52,140.51,133.97,130.32,129.38,129.15,128.79,128.57,127.31,126.79,126.77,126.62,126.45,119.34,118.72,35.70,35.25,31.36,31.32.MS(ESI-HRMS,m/z):512.2[M-H]-.
实施例45(E)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(3-苯乙基-1苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-35)
将化合物3,5-二氯苯磺酰胺换为4-甲氧基苯磺酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例44，得到产物(E)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(3-苯乙基-1苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ8.61(s,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.58(d,J＝15.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,7.6Hz,1H),7.33(dd,J＝10.6,4.2Hz,1H),7.31–7.24(m,1H),7.18–7.14(m,1H),7.14–7.09(m,1H),6.46(d,J＝15.8Hz,1H),3.91(s,1H),3.11–3.07(m,1H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ164.59,164.18,154.00,142.49,140.46,135.24,132.49,131.39,130.36,129.40,129.31,129.17,127.47,126.81,119.44,118.44,117.58,114.78,56.19,35.16,30.07.MS(ESI-HRMS,m/z):510.1[M+Na]+.
实施例46(E)-N-卞磺酰基-3-(3-苯乙基-1苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺的制备(II-36)
将化合物3,5-二氯苯磺酰胺换为卞磺酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例44，得到产物(E)-N-卞磺酰基-3-(3-苯乙基-1苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺。1HNMR(500MHz,acetone-d6)δ8.67(s,1H),7.86(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.77(d,J＝15.8Hz,1H),7.55–7.48(m,1H),7.40–7.36(m,1H),7.36(t,J＝4.3Hz,1H),7.34–7.26(m,1H),7.22–7.15(m,1H),6.48(d,J＝15.8Hz,1H),4.77(s,1H),3.17–3.05(m,1H).13C NMR(126MHz,acetone-d6)δ165.67,154.08,142.48,140.45,135.87,131.72,130.37,129.58,129.49,129.44,129.40,129.18,127.52,126.83,119.48,118.40,117.35,58.98,35.16,30.13.MS(ESI-HRMS,m/z):470.2[M-H]-.
实施例47(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸的制备(I-7)
将3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(3g,10.06mmol)和丙二酸(2.05g,20.11mmol)溶于20mL吡啶，并向反应瓶中加入0.2mL哌啶，于90℃搅拌反应过夜。待反应完成，将反应液倒入2N的冰盐酸水溶液中，并用盐酸调节反应液PH至酸性，析出固体，抽滤得粗产物，并将所得粗产物用乙酸乙酯打浆，抽滤后得到(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸纯品(2g,产率58％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),9.28(s,1H),8.18(s,1H),8.15–7.92(m,5H),7.82–7.75(m,1H),7.62–7.57(m,5H),7.48–7.35(m,1H),6.48(d,J＝15.9,1H).MS(ESI-HRMS,m/z):339.1[M-H]-
实施例48(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-甘氨酸的制备(II-37)
将(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸(1g,2.94mmol)溶于20mL无水DCM中，依次DIPEA(971μL,5.88mmol)，EDCI(732mg,3.82mmol)，N-羟基丁二酰亚胺(440mg,3.82mmol)并于室温下反应12小时。待反应完全，加水淬灭反应并用二氯甲烷萃取，浓缩后得到1.2g粗产物直接用于下一步反应。将所得中间体(200mg,0.46mmol)溶于8mLDMF中，并加入少量水，依次加入三乙胺(317μL,2.29mmol)，甘氨酸(103mg,1.38mmol)并于室温过夜反应。待反应完全，将反应液倒入水中，并用1N HCl调节PH至酸性，析出固体产物，抽滤。将滤饼制砂后，柱层析(MeOH/EA＝1:10)，得到产物63mg,产率35％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),9.09(s,1H),8.43(s,1H),8.18(s,1H),8.12–7.95(m,5H),7.81(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.64–7.48(m,4H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),6.58(d,J＝15.7Hz,1H),3.85(d,J＝5.9Hz,2H).MS(ESI,m/z):396.0[M-H]-.
实施例49(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-缬氨酸的制备(II-38)
将化合物甘氨酸换为L-缬氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-缬氨酸。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.74(s,1H),8.18(s,1H),8.07–7.98(m,2H),7.92(d,J＝7.8Hz,3H),7.87(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.75(d,J＝15.6Hz,1H),7.66–7.51(m,4H),7.42(s,1H),6.70(d,J＝15.7Hz,1H),4.31(t,J＝6.6Hz,1H),2.24(q,J＝6.6Hz,2H),1.80–1.67(m,1H),1.11–0.93(m,5H).MS(ESI,m/z):438.0[M-H]-.
实施例50(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-亮氨酸的制备(II-39)
将化合物甘氨酸换为L-亮氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-亮氨酸。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.71(s,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),8.02–7.96(m,2H),7.95–7.87(m,3H),7.84(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.77–7.67(m,1H),7.60–7.50(m,4H),7.45–7.36(m,1H),6.61(d,J＝15.4Hz,1H),4.66–4.49(m,1H),1.81–1.64(m,2H),1.35–1.26(m,1H),0.99(dd,J＝9.4,5.5Hz,6H).MS(ESI,m/z):452.1[M-H]-.
实施例51(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-异亮氨酸的制备(II-40)
将化合物甘氨酸换为L-异亮氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-异亮氨酸。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.70(s,1H),8.19–8.11(m,1H),8.01–7.95(m,2H),7.94–7.87(m,3H),7.83(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.71(d,J＝15.6Hz,1H),7.59–7.50(m,4H),7.44–7.34(m,1H),6.67(d,J＝15.6Hz,1H),4.55–4.44(m,1H),2.00–1.87(m,1H),1.62–1.51(m,1H),1.33–1.29(m,1H),1.02–0.92(m,6H).MS(ESI,m/z):452.1[M-H]-.
实施例52(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-丝氨酸的制备(II-41)
将化合物甘氨酸换为L-丝氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-丝氨酸。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.74(s,1H),8.15(d,J＝1.7Hz,1H),8.02–7.96(m,2H),7.94–7.88(m,3H),7.84(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.73(d,J＝15.7Hz,1H),7.61–7.48(m,4H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),6.67(d,J＝15.7Hz,1H),4.63(t,J＝4.4Hz,1H),3.99–3.83(m,2H).MS(ESI,m/z):426.1[M-H]-.
实施例53(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苏氨酸的制备(II-42)
将化合物甘氨酸换为L-苏氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苏氨酸。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.82(s,1H),8.19–8.15(m,1H),8.05–7.98(m,2H),7.98–7.91(m,3H),7.87(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.74(d,J＝15.6Hz,1H),7.60–7.51(m,4H),7.44–7.38(m,1H),6.76(d,J＝15.6Hz,1H),4.54(s,1H),4.36(s,1H),1.23(d,J＝5.7Hz,3H).MS(ESI,m/z):440.1[M-H]-.
实施例54(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-甲硫氨酸的制备(II-43)
将化合物甘氨酸换为L-甲硫氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-甲硫氨酸。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.71(s,1H),8.18–8.11(m,1H),8.02–7.95(m,2H),7.95–7.87(m,3H),7.84(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.72(d,J＝15.7Hz,1H),7.62–7.49(m,4H),7.42–7.34(m,1H),6.59(d,J＝15.6Hz,1H),4.68(dd,J＝9.1,4.6Hz,1H),2.69–2.50(m,2H),2.24–2.12(m,1H),2.10(s,3H),2.03–1.91(m,1H).MS(ESI,m/z):470.0[M-H]-.
实施例55(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-天冬氨酸的制备(II-44)
将化合物甘氨酸换为L-天冬氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-天冬氨酸。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.72(s,1H),8.14(s,1H),8.03–7.95(m,2H),7.94–7.86(m,3H),7.83(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.72(d,J＝15.7Hz,1H),7.59–7.50(m,4H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),6.60(d,J＝15.7Hz,1H),4.88–4.86(s,1H),2.89(t,J＝5.6Hz,2H).MS(ESI,m/z):454.0[M-H]-.
实施例56(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-谷氨酸的制备(II-45)
将化合物甘氨酸换为L-谷氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-谷氨酸。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.73(s,1H),8.15(d,J＝1.6Hz,1H),8.02–7.96(m,2H),7.94–7.87(m,3H),7.84(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.72(d,J＝15.7Hz,1H),7.58–7.51(m,4H),7.43–7.37(m,1H),6.60(d,J＝15.6Hz,1H),4.57(dd,J＝9.1,5.1Hz,1H),2.47–2.40(m,2H),2.29–2.19(m,1H),2.06–1.95(m,1H).MS(ESI,m/z):492.1[M+Na]+.
实施例57(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-天冬酰胺的制备(II-46)
将化合物甘氨酸换为L-天冬酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-天冬酰胺。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.72(s,1H),8.13(s,1H),8.01–7.94(m,2H),7.98–7.85(m,3H),7.82(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.71(d,J＝15.7Hz,1H),7.59–7.49(m,4H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),6.60(d,J＝15.7Hz,1H),4.87–4.83(m,1H),2.83(d,J＝5.9Hz,2H).MS(ESI,m/z):453.0[M-H]-.
实施例58(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-谷氨酰胺的制备(II-47)
将化合物甘氨酸换为L-谷氨酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-谷氨酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.40(d,J＝7.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.11–7.95(m,5H),7.80(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.63–7.47(m,5H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(s,1H),6.78(s,1H),6.59(d,J＝15.7Hz,1H),4.32–4.23(m,1H),2.15(t,J＝7.8Hz,2H),2.04–1.94(m,1H),1.87–1.73(m,1H).MS(ESI,m/z):467.0[M-H]-.
实施例59(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-赖氨酸的制备(II-48)
将化合物甘氨酸换为N6-Boc-L-赖氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-N6-Boc-L-赖氨酸。将所得产物溶于10mL二氯甲烷：三氟乙酸(4:1,v/v)混合溶剂中，搅拌过夜，反应毕，浓缩反应液并调节PH,经柱层析(MeOH/EA＝1:8)，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-赖氨酸15mg,产率18％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.75(s,1H),8.15(d,J＝1.7Hz,1H),8.03–7.89(m,5H),7.84(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝15.7Hz,1H),7.61–7.51(m,4H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),6.62(d,J＝15.7Hz,1H),4.56(dd,J＝9.1,5.0Hz,1H),2.99–2.85(m,2H),2.03–1.62(m,4H),1.59–1.43(m,2H).MS(ESI,m/z):491.9[M+Na]+.
实施例60(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-精氨酸的制备(II-49)
将化合物甘氨酸换为L-精氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-精氨酸。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.71(s,1H),8.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.99–7.83(m,5H),7.80(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.70(d,J＝15.6Hz,1H),7.58–7.48(m,4H),7.39–7.33(m,1H),6.63(d,J＝15.7Hz,1H),4.58–4.43(m,1H),3.26–3.19(m,2H),2.00–1.94(m,1H),1.87–1.65(m,3H).MS(ESI,m/z):495.1[M-H]-.
实施例61(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-组氨酸的制备(II-50)
将化合物N6-Boc-L-赖氨酸换为1-三苯甲基-L-组氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例60，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-组氨酸。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.77(d,J＝1.3Hz,1H),8.72(s,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),8.02–7.86(m,5H),7.81(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.69(d,J＝15.7Hz,1H),7.59–7.51(m,4H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.32(s,1H),6.55(d,J＝15.7Hz,1H),4.88–4.86(m,1H),3.37(dd,J＝15.3,5.2Hz,1H),3.16(dd,J＝15.3,8.7Hz,1H).MS(ESI,m/z):476.0[M-H]-.
实施例62(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸的制备(II-52)
将化合物甘氨酸换为L-苯丙氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.68(s,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),8.01–7.85(m,6H),7.81(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.64(d,J＝15.7Hz,1H),7.57–7.51(m,4H),7.41–7.35(m,1H),7.29–7.21(m,4H),6.53(d,J＝15.7Hz,1H),4.84–4.70(m,1H),3.26(dd,J＝14.1,4.6Hz,1H),3.08–3.01(m,1H).MS(ESI,m/z):486.1[M-H]-.
实施例63(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸的制备(II-53)
将化合物甘氨酸换为L-酪氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.71–8.62(m,1H),8.12(s,1H),8.00–7.80(m,6H),7.65(d,J＝15.8Hz,1H),7.57–7.47(m,4H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,2H),6.70(d,J＝8.1Hz,2H),6.54(d,J＝15.7Hz,1H),4.79–4.65(m,1H),3.23–3.10(m,1H),2.97–2.88(m,1H).MS(ESI,m/z):502.0[M-H]-.
实施例64(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸的制备(II-54)
将化合物甘氨酸换为L-色氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.68(s,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.03–7.86(m,6H),7.83(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.68(d,J＝15.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.58–7.53(m,4H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(s,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),7.04–6.95(m,1H),6.55(d,J＝15.7Hz,1H),4.87–4.83(m,4H),3.44(dd,J＝14.8,4.5Hz,1H),3.26(dd,J＝14.7,7.3Hz,1H).MS(ESI,m/z):525.0[M-H]-.
实施例65(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸甲酯的制备(II-55)
将化合物甘氨酸换为L-苯丙氨酸甲酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.60(d,J＝7.8Hz,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),8.10–7.95(m,5H),7.78(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.62–7.52(m,4H),7.46(d,J＝15.8Hz,1H),7.43–7.36(m,1H),7.29–7.17(m,5H),6.53(d,J＝15.7Hz,1H),4.61–4.50(m,1H),3.62(s,3H),3.08(dd,J＝13.8,5.3Hz,1H),2.96(dd,J＝13.8,9.8Hz,1H).MS(ESI,m/z):502.2[M+H]+.
实施例66(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸甲酯的制备(II-56)
将化合物甘氨酸换为L-酪氨酸甲酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),9.05(s,1H),8.53(d,J＝7.7Hz,1H),8.17(d,J＝1.6Hz,1H),8.09–7.97(m,5H),7.79(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.62–7.54(m,4H),7.47(d,J＝15.8Hz,1H),7.42–7.33(m,1H),7.05–7.01(m,2H),6.68–6.60(m,2H),6.54(d,J＝15.7Hz,1H),4.59–4.39(m,1H),3.61(s,3H),2.95(dd,J＝13.8,5.4Hz,1H),2.83(dd,J＝13.8,9.5Hz,1H).MS(ESI,m/z):518.2[M+H]+.
实施例67(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸甲酯的制备(II-57)
将化合物甘氨酸换为L-色氨酸甲酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(d,J＝2.4Hz,1H),9.03(s,1H),8.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(d,J＝1.6Hz,1H),8.12–7.93(m,5H),7.79(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.65–7.45(m,6H),7.42–7.37(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.11–7.04(m,1H),7.01–6.94(m,1H),6.57(d,J＝15.8Hz,1H),4.68–4.57(m,1H),3.61(s,3H),3.21(dd,J＝14.6,5.5Hz,1H),3.15–3.03(m,1H).MS(ESI,m/z):541.2[M+H]+.
实施例68(Z)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸的制备(II-58)
将化合物(E)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸换为(Z)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(Z)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸甲酯。所得产物(200mg,0.4mmol)溶于MeOH:H2O(3:1,v/v)10mL，加入一水合氢氧化锂(84mg,1.99mmol)，于室温下搅拌反应，待反应完全，用稀盐酸调节PH至酸性，产物析出，将滤饼制砂后，柱层析(MeOH/EA＝1:10)，得到产物(Z)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸45mg,产率23％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.43(d,J＝8.1Hz,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),8.05–7.96(m,3H),7.93–7.88(m,2H),7.84(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.63–7.54(m,4H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.33–7.26(m,4H),7.21–7.15(m,1H),6.78(d,J＝12.5Hz,1H),6.00(d,J＝12.5Hz,1H),4.84–4.80(m,1H),3.30–3.24(m,1H),3.03(dd,J＝13.9,9.3Hz,1H).MS(ESI,m/z):488.2[M+H]+.
实施例69(Z)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸的制备(II-59)
将化合物L-苯丙氨酸甲酯换为L-酪氨酸甲酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例70，得到产物(Z)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),9.20(s,1H),8.47(d,J＝7.8Hz,1H),8.13(d,J＝1.7Hz,1H),8.08–8.03(m,2H),7.99(dd,J＝6.2,3.4Hz,1H),7.87–7.83(m,2H),7.79(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.61–7.55(m,4H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.12–7.02(m,2H),6.74–6.59(m,3H),6.02(d,J＝12.6Hz,1H),4.52–4.39(m,1H),3.01(dd,J＝14.1,4.8Hz,1H),2.80(dd,J＝13.9,9.6Hz,1H).MS(ESI,m/z):504.2[M+H]+.
实施例70(Z)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸的制备(II-60)
将化合物L-苯丙氨酸甲酯换为L-色氨酸甲酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例70，得到产物(Z)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.44(s,1H),8.12(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,2H),8.00–7.97(m,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.79(dd,J＝8.5,1.8Hz,2H),7.59–7.52(m,6H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),7.10(s,1H),6.99(dd,J＝8.1,6.9Hz,1H),6.88(t,J＝7.4Hz,1H),6.57(d,J＝12.5Hz,1H),6.00(d,J＝12.6Hz,1H),4.34–4.27(m,1H),3.16(d,J＝4.7Hz,1H),3.02(dd,J＝14.7,7.4Hz,1H).MS(ESI,m/z):527.2[M+H]+.
实施例71(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-苯丙氨酸的制备(II-61)
将化合物甘氨酸换为D-苯丙氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-苯丙氨酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),9.04(s,1H),8.45(d,J＝8.1Hz,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),8.09–7.95(m,5H),7.78(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.62–7.53(m,4H),7.50–7.36(m,2H),7.29–7.17(m,5H),6.54(d,J＝15.7Hz,1H),4.52(ddd,J＝10.0,8.0,4.6Hz,1H),3.11(dd,J＝13.8,4.6Hz,1H),2.92(dd,J＝13.8,10.0Hz,1H).MS(ESI,m/z):488.2[M+H]+.
实施例72(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-酪氨酸的制备(II-62)
将化合物甘氨酸换为D-酪氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-酪氨酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),9.03(s,1H),8.17(s,1H),8.09–7.95(m,6H),7.79(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.63–7.55(m,4H),7.47–7.34(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.66–6.55(m,3H),4.42–4.31(m,1H),3.05–2.95(m,1H),2.81(dd,J＝13.9,9.1Hz,1H).MS(ESI,m/z):504.2[M+H]+.
实施例73(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-色氨酸的制备(II-63)
将化合物甘氨酸换为D-色氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-色氨酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),10.84(d,J＝2.4Hz,1H),9.00(s,1H),8.40(d,J＝7.9Hz,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),8.09–7.93(m,5H),7.78(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.61–7.53(m,5H),7.47(d,J＝15.7Hz,1H),7.41–7.36(m,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),6.97(ddd,J＝8.0,7.0,1.1Hz,1H),6.58(d,J＝15.7Hz,1H),4.70–4.51(m,1H),3.23(dd,J＝14.6,4.8Hz,1H),3.07(dd,J＝14.7,9.2Hz,1H).MS(ESI,m/z):527.2[M+H]+.
实施例74(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-苯丙氨酸甲酯的制备(II-64)
将化合物甘氨酸换为D-苯丙氨酸甲酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-苯丙氨酸甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.60(d,J＝7.8Hz,1H),8.19–8.14(m,1H),8.09–7.96(m,5H),7.78(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.63–7.54(m,4H),7.46(d,J＝15.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.27–7.17(m,5H),6.53(d,J＝15.7Hz,1H),4.62–4.52(m,1H),3.62(s,3H),3.12–3.05(m,1H),3.01–2.92(m,1H).MS(ESI,m/z):500.0[M-H]-.
实施例75(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-酪氨酸甲酯的制备(II-65)
将化合物甘氨酸换为D-酪氨酸甲酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-酪氨酸甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),9.05(s,1H),8.53(d,J＝7.7Hz,1H),8.17(d,J＝1.6Hz,1H),8.12–7.95(m,5H),7.79(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.64–7.54(m,4H),7.46(d,J＝15.7Hz,1H),7.39(td,J＝7.2,1.1Hz,1H),7.06–6.98(m,2H),6.68–6.60(m,2H),6.54(d,J＝15.8Hz,1H),4.52–4.42(m,1H),2.98–2.91(m,1H),2.89–2.79(m,1H).MS(ESI,m/z):518.2[M+H]+.
实施例76(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-色氨酸甲酯的制备(II-66)
将化合物甘氨酸换为D-色氨酸甲酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-色氨酸甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(d,J＝2.5Hz,1H),9.02(s,1H),8.56(d,J＝7.6Hz,1H),8.18–8.13(m,1H),8.09–7.96(m,4H),7.78(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.61–7.45(m,5H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝2.3Hz,1H),7.11–7.03(m,1H),7.03–6.94(m,1H),6.57(d,J＝15.7Hz,1H),4.67–4.58(m,1H),3.61(s,1H),3.24–3.16(m,2H),3.14–3.04(m,1H).MS(ESI,m/z):563.2[M+Na]+.
实施例77(E)-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸的制备(II-67)
将化合物3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛换为3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例65，得到产物(E)-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.99(s,1H),7.97–7.77(m,5H),7.64–7.48(m,3H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝15.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.64–6.55(m,3H),4.29–4.17(m,1H),3.05–2.96(m,1H),2.88–2.79(m,1H).MS(ESI,m/z):519.8[M-H]-.
实施例78(E)-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸的制备(II-68)
将化合物L-酪氨酸换为L-苯丙氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例79，得到产物(E)-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.26(s,1H),8.05–7.72(m,4H),7.67–7.45(m,3H),7.42–7.11(m,6H),6.55(d,J＝15.7Hz,1H),4.51–4.39(m,1H),3.19–3.09(m,1H),3.00–2.90(m,1H).MS(ESI,m/z):503.7[M-H]-.
实施例79(E)-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸的制备(II-69)
将化合物L-酪氨酸换为L-色氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例79，得到产物(E)-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.96(s,1H),8.36–8.16(m,1H),7.97–7.72(m,4H),7.67–7.47(m,4H),7.46–7.24(m,3H),7.15(s,1H),6.99(dt,J＝35.5,7.2Hz,2H),6.58(d,J＝15.6Hz,1H),4.64–4.45(m,1H),3.31–3.22(m,2H),3.14–3.03(m,1H).MS(ESI,m/z):543.9[M-H]-.
实施例80(E)-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸的制备(II-70)
将化合物3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛换为3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例65，得到产物(E)-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),9.00(s,1H),8.05(s,1H),7.95–7.86(m,5H),7.54(t,J＝7.8Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝15.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.70–6.54(m,3H),4.33–4.22(m,1H),3.08–2.96(m,1H),2.87–2.77(m,1H).MS(ESI,m/z):553.7[M-H]-.
实施例81(E)-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸的制备(II-71)
将化合物L-酪氨酸换为L-苯丙氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例82，得到产物(E)-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.32–8.16(m,1H),8.05(s,1H),8.00–7.84(m,4H),7.55(t,J＝7.9Hz,2H),7.45–7.07(m,7H),6.56(d,J＝15.7Hz,1H),4.54–4.37(m,1H),3.18–3.10(m,1H),2.99–2.90(m,1H).MS(ESI,m/z):538.1[M-H]-.
实施例82(E)-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸的制备(II-72)
将化合物L-酪氨酸换为L-色氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例82，得到产物(E)-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.99(s,1H),8.24–8.11(m,1H),8.06(s,1H),8.02–7.82(m,4H),7.66–7.47(m,3H),7.46–7.26(m,3H),7.14(s,1H),6.99(dt,J＝36.7,7.2Hz,2H),6.60(d,J＝15.6Hz,1H),4.61–4.44(m,1H),3.30–3.22(m,1H),3.13–3.01(m,1H).MS(ESI,m/z):577.1[M-H]-.
实施例83(E)-(3-(3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸(II-73)
将化合物3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛换为3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例64，得到产物(E)-(3-(3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),9.07(s,1H),8.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.95–7.83(m,2H),7.65–7.51(m,4H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.29–7.17(m,5H),7.05(d,J＝15.8Hz,1H),6.32(d,J＝15.7Hz,1H),4.53–4.43(m,1H),3.13–3.03(m,1H),2.94–2.86(m,1H).MS(ESI,m/z):506.0[M-H]-.
实施例84(E)-(3-(3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸的制备(II-74)
将化合物L-苯丙氨酸换为L-色氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例85，得到产物(E)-(3-(3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(d,J＝2.4Hz,1H),9.04(s,1H),8.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.94–7.85(m,2H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.58–7.52(m,3H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.12–7.02(m,3H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),6.34(d,J＝15.8Hz,1H),4.61–4.50(m,1H),3.28–3.13(m,1H),3.08–2.96(m,1H).MS(ESI,m/z):544.8[M-H]-.
对比实施例1
将化合物甘氨酸换为L-脯氨酸，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例49，得到产物(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-脯氨酸。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.92–8.76(m,1H),8.14(s,1H),8.01–7.71(m,7H),7.59–7.50(m,4H),7.43–7.35(m,1H),6.96–6.70(m,1H),4.66–4.45(m,1H),3.81–3.62(m,2H),2.30–2.17(m,1H),2.09–1.90(m,3H).MS(ESI,m/z):436.1[M-H]-.
对比实施例2
将化合物N,N,N’-三甲基乙二胺换吗啉，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例18，得到产物(Z)-1-吗啉基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酮。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.11(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(dd,J＝5.2,4.3Hz,1H),7.90–7.87(m,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.84–7.79(m,2H),7.54–7.50(m,2H),7.48(dd,J＝8.3,7.6Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(d,J＝12.2Hz,1H),6.06(d,J＝12.4Hz,1H),3.71(dd,J＝19.0,4.6Hz,4H),3.57(s,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.07,153.25,139.79,133.37,133.20,130.14,129.57,129.03,128.39,128.35,127.97,127.86,127.42,126.99,126.58,126.50,126.48,119.47,119.30,116.56,66.89,46.81,41.86,38.70.(ESI-HRMS,m/z):410.2,[M+H]+.
对比实施例3
将化合物3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(298mg,1mmol)溶于8mL的二氯甲烷中，加入CBr4(928mg,2.8mmol)，零度下向其中加入PPh3(1.57g,6mmol)，保持零度反应2小时，TLC原料消耗完全，直接浓缩柱层析(EA/PE＝1:15)，得到白色固体4-(2,2-二溴乙烯基)-3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑(433mg,95％)。MS(ESI-HRMS,m/z):453.0[M+H]+。
将化合物4-(2,2-二溴乙烯基)-3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑(227mg,0.5mmol)溶于5mL干燥的THF，冷却至零下78度，加入2.5M正丁基锂溶液(0.5mL,1.25mmol)，保持温度反应4小时，TLC监测原料消耗完全，在此温度下加入饱和氯化铵淬灭，加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析(EA/PE＝1:30)，得到白色固体4-乙炔基-3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑(128mg,产率91％)。MS(ESI-HRMS,m/z):2[M+H]+。
将4-乙炔基-3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑(125mg,0.42mmol)溶于4mL干燥的THF中，零下78度加入2.5M正丁基锂溶液(0.218mL,0.544mmol)，5分钟后升至零度，搅拌30分钟，溶液变微黄色，再冷却至零下78度，加入氯甲酸甲酯(50μL,0.63mmol)，恢复至室温反应6小时，TLC监测原料消耗完全，冷却至零下78度，加入饱和氯化铵淬灭，加水溶解，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析(EA/PE＝1:20)，得到白色固体3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙炔酸甲酯(115mg，产率78％)。MS(ESI-HRMS,m/z):375.1[M+Na]+。
将3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙炔酸甲酯(0.3mmol)溶于3mL甲醇中，加入KOH(246mg,4.4mmol)的水溶液，室温反应过夜，TLC监测原料消耗完全。冷却后加1M盐酸中和，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析(acetone/PE＝1:3)，得到产物3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸(91mg,产率90％)。3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸。MS(ESI,m/z):337.2[M-H]-。
对比实施例4
将化合物3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙炔酸甲酯(115mg,0.326mmol)溶于2mL的四氢呋喃中，加入Lindlar催化剂(34.7mg,0.326mmol)和喹啉(2.7mL,23mmol)，常压氢化，反应6小时后TLC监测原料消耗完全，加入乙酸乙酯超声溶解，硅藻土抽滤，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析(EA/PE＝1:5)，得到产物3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯(52.3mg,产率45％)。MS(ESI-HRMS,m/z):357.3[M+H]+。
对比实施例5
将4-氯苯甲酰乙腈(1mmol，179mg)，苯肼(1mmol，108mg)和2mL水加入圆底反应瓶，搅拌，加热至100℃回流2小时，得到3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-5胺。
3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-5胺(1.08g，4mmol)溶于DMF(1.5mL，20mmol)，POCl3(1.9mL，12mmol)，搅拌，之后在65-70℃回流3.5小时。反应产物倒入40mL冰水中。抽滤后用水洗获得产物N'-[3-(4-氯苯基)-4-甲醛基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基亚胺代甲酰胺(无色晶体，1.06g，产率75％)。
将N'-[3-(4-氯苯基)-4-甲醛基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基亚胺代甲酰胺(0.7g，2mmol)溶于5.5mL乙醇，加入0.55mLNaOH溶液(40％)，加热回流2小时。将产物加入20mL水中，抽滤干燥，获得产物5-氨基-3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(黄色晶体，417mg，产率70％)。MS(ESI-HRMS):298.1[M+H]+。
效果实施例1通过荧光偏振分子法检测化合物的竞争性抑制常数Ki
合成一个带有26个氨基酸残基的Bid BH3多肽(氨基酸79-104：QEDIIRNIARHLAQVGDSMDRSIPPG)，并在N端标记上6-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(FAM)作为荧光标签(FAM-Bid)。将His-Bcl-xL蛋白或His-Bcl-2蛋白或His-Mcl-1蛋白和待测小分子化合物溶于磷酸缓冲盐溶液中，在37度避光孵育30分钟，然后再加入FAM-Bid多肽，混匀后37度避光孵育20分钟。His-Bcl-XL蛋白，His-Bcl-2蛋白，His-Mcl-1蛋白和FAM-Bid多肽的终浓度分别为230nM，425nM，200nM和10nM。化合物在体系中的终浓度分别为1nM，10nM，100nM，1μM，10μM，50μM和100μM。将以上反应液各取60μl加入到384孔板中(平行三组)，立即在酶标仪上进行荧光偏振的检测。荧光极化值(mP)在由485nm波长激发产生的535nm发射波长下测量。同时设立两个对照组，一个对照组为反应体系中只含有Bcl-xL或Bcl-2或Mcl-1和FAM-Bid(相当于0％抑制率)，另一对照组为反应体系中只含有FAM-Bid多肽。根据对照组以及受测化合物极化值的测定结果计算蛋白抑制率。以蛋白抑制率对化合物浓度的对数作图求出IC50值。根据公式Ki＝[I]50/([L]50/Kd+[P]0/Kd+1)推导计算得出化合物与蛋白的竞争抑制常数Ki值。公式中[I]50为蛋白抑制率为50％时的化合物浓度，[L]50为蛋白抑制率为50％时的游离FAM-Bid浓度，Kd为靶蛋白与FAM-Bid多肽的解离常数，[P]0为蛋白抑制率为0％时的游离蛋白浓度。
按照上述相同的实验方法检测其他化合物与三个蛋白的竞争抑制率及常数，具体结果如表1和表2所示。
表1本发明部分化合物对Bcl-XL，Bcl-2和Mcl-1蛋白的竞争抑制
“/”表示：基本没有活性。
表2本发明化合物对Bcl-XL，Bcl-2和Mcl-1蛋白的竞争抑制常数Ki
b：由于高浓度聚集造成FP值偏大，从而影响实际的浓度曲线，曲线无法拟合。
表1和表2结果显示，本发明中所有化合物表现出对至少一种Bcl抗凋亡蛋白具有微摩尔至亚微摩尔的亲合力；抑制常数Ki<50μM。
表1结果显示，本发明中所有化合物表现出对至少一种Bcl抗凋亡蛋白在50μM抑制率可达50％以上(其中，如化合物II-20，II-26，II-27，II-52，II-53和II-62表现出对Mcl-1蛋白的选择性；化合物II-1和II-25表现出对Bcl-2蛋白的选择性)；其中，部分化合物可对两种Bcl抗凋亡蛋白在50μM抑制率可达50％以上(其中，化合物II-3、II-18、II-21、II-24、II-28、II-68、II-69、II-71可达80％以上)，主要是对Bcl-2和Mcl-1蛋白具有选择性的亲和力，显示双靶点抑制特性；特别是化合物II-18、II-68和II-69对上述三种Bcl抗凋亡蛋白50μM抑制率均可达50％以上。
表2结果显示，本发明中大部分化合物抑制常数Ki<12μM，并且部分化合物，例如II-3、II-20、II-54、II-69和II-72抑制常数Ki<1.0μM。
效果实施例2利用MTT实验检测化合物对多个细胞系的细胞毒性
将要检测的人急性淋巴细胞白血病细胞RS4；11和人原髓细胞白血病细胞HL-60用含10％胎牛血清的RPMI1640培养液培养，人胚肾细胞293T细胞用含10％胎牛血清的DMEM培养液培养。在96孔培养板中种细胞，RS4；11和HL-60的细胞浓度为16000个/50μL，293T细胞浓度为8000个/100μL；调零组只加培养基。在96孔板中分别加入化合物(设定五个不同浓度40μM，20μM，10μM，5μM和2.5μM，每个浓度下平行三组)，然后在37℃下放在CO2培养箱中孵育48小时。向每孔加入10μLCCK-8溶液并在37℃下孵育2小时，使用酶标仪在450nm波长处测定各孔光吸收值。计算细胞存活率＝(实验组光吸收值-调零组光吸收值)/(对照组光吸收值-调零组光吸收值)。用细胞存活率对化合物浓度对数作图求出IC50值。
表2本发明化合物在RS4；11，HL-60和293T细胞系上的细胞毒性测试结果
a，抑制率很低，曲线无法拟合。
表2结果表明，本发明的大部分化合物对正常细胞293T表现为>40μM的IC50值，基本没有杀伤力。证实本发明涉及的化合物能够特异性地杀伤肿瘤细胞。
我们的实验结果表明该类化合物能够抑制抗凋亡蛋白Bcl-XL、Bcl-2和Mcl-1中的一种或多种，并且对人急性淋巴细胞白血病细胞株RS4；11以及人原髓细胞白血病细胞株HL-60具有明显的杀伤作用，具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力。
Claims (15)
1.一种如式I所示的或式II所示的苯基吡唑类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
在式I中：
其中，Ra为R1-(O)n-(CH2)m-；
m＝0、1、2或3；n＝0或1；
所述的R1为R1-1取代的苯基或R1-1取代的萘基；
所述的R1-1独立地为卤素或C1～C6烷基；
R为H；
为Z构型烯烃和/或E构型烯烃；
且式I中，Ra不为苯基、联苯、卤素取代的苯基或C1～C6烷基取代的苯基；
在式II中：
其中，Ra为R1-(O)n-(CH2)m-；
m＝0、1、2或3；n＝0或1；
所述的R1为萘基、R1-1取代的苯基或R1-1取代的萘基；
所有的R1-1独立地为卤素、C1～C6烷基、R1-1-1取代的C1～C6烷基、苯基或R1-1-2取代的苯基；
所述的R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素；
Rb和Rc其中一个为H或C1～C4烷基，另一个为R2取代的甲基或乙基、
x＝0、1、2或3；y＝0、1、2、3、4或5；
R2为-COOH、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、C1～C4烷基-S-、C1～C4烷氧基-羰基、苯基、R2-5取代的苯基或吲哚基；
所述的R2的个数为2个、3个、4个或5个；
R3为-NO2、卤素、C1～C4烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”或
R2-5为-OH或-SH；
R3-1和R3-2独立地为H、苯基-氧基取代的C1～C4烷基或苯基-硫基取代的C1～C4烷基；
为Z构型烯烃和/或E构型烯烃；
所述的式I或式II化合物不为以下任一化合物：
2.如权利要求1所述的式I或式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为R1-1取代的苯基或R1-1取代的萘基时，所述的R1-1的个数为一个或多个，当存在多个R1-1时，R1-1相同或不同；
和/或，当R1为R1-1取代的苯基或R1-1取代的萘基时，所述的R1-1独立地位于“芳基与其它基团连接位点”的邻位、间位或对位；
和/或，当R1-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1-1为R1-1-1取代的C1～C6的烷基时，所述的R1-1-1的个数为一个或多个，当存在多个R1-1-1时，R1-1-1相同或不同；
和/或，当R1-1为C1～C6烷基时，所述的“C1～C6的烷基”为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；
和/或，当R1-1为R1-1-2取代的苯基时，所述的R1-1-2的个数为一个或多个，当存在多个R1 -1-2时，R1-1-2相同或不同；
和/或，当R1-1为R1-1-2取代的苯基时，所有的R1-1-2独立地位于“苯基与其他基团连接位点”的邻位、间位或对位；
和/或，当R1-1-1或R1-1-2为卤素时，所述“卤素”为氟、氯、溴或碘；
和/或，当Rb或Rc为R2取代的甲基或乙基时，R2相同或不同；
和/或，当Rb或Rc为时，所述的x＝0或1；
和/或，当Rb或Rc为时，所述的y＝0、1或2；
和/或，当Rb或Rc为且存在多个R3时，R3相同或不同；
和/或，当Rb或Rc为时，所有的R3独立地位于“苯基与其它基团连接位点”的邻位、间位或对位；
和/或，当R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R3为C1～C4烷基时，所述的“C1～C4烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R2为C1～C4烷基-S-时，所述的“C1～C4烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R2为C1～C4烷氧基-羰基时，所述的“C1～C4烷氧基”为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当R2为R2-5取代的苯基时，所述的R2-5的个数为一个或多个，当存在多个R2-5时，所述的R2-5相同或不同；
和/或，当R2为R2-5取代的苯基时，所有的R2-5独立地位于“苯基与其它基团连接位点”的邻位、间位或对位；
和/或，当R3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”为“杂原子选自N和/或O，杂原子数为1～2个的5～6元杂环烷基”；
和/或，当R3为R3-1或R3-2为苯基-氧基取代的C1～C4烷基或苯基-硫基取代的C1～C4烷基时，所述的“C1～C4烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，式I中，当R为H、m＝0、n＝0时，R1为R1-1取代的苯基或萘基，所有的R1-1独立地为卤素或C1～C6烷基；且当R1-1独立地为卤素或C1～C6烷基时，R1-1的个数为多个。
3.如权利要求2所述的式I或式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R1-1为-CF3、F、Cl、-CH3、
和/或，当R2为R2-5取代的苯基时，所述的“R2-5取代的苯基”为
和/或，当R3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”为四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基；
和/或，当R3为时，所述的为
4.如权利要求3所述的式I或式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I中，所述的Ra为
和/或，式II中，所述的Ra为
和/或，当Rb或Rc独立地为R2取代的甲基或乙基时，所述的“R2取代的甲基或乙基”为 用*标注的碳为S构型手性碳、R构型手性碳或非手性碳；
和/或，当Rb或Rc为时，所述的为
5.如权利要求1所述的式I或式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的Rb或Rc独立地为“R2取代的甲基或乙基”时，所述的R2为-COOH、C1～C4烷基、C1～C4烷基-S-、C1～C4烷氧基-羰基、苯基或R2-5取代的苯基；
和/或，所述的R2-5为-OH；
和/或，所述的R3-1和R3-2独立地为H或苯基-硫基取代的C1～C4烷基。
6.如权利要求1所述的式I或式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的Rb或Rc独立地为“R2取代的甲基或乙基”时，所述的R2为-COOH、C1～C4烷基-S-、C1～C4烷氧基-羰基、苯基、R2-5取代的苯基或吲哚基。
7.如权利要求1所述的式I或式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
式II中，Ra为2-萘基，所述的Rb和Rc中一个为H或C1～C4烷基，另一个为R2取代的甲基或乙基、且至少含有一个-COOH；为E构型烯烃；
和/或，式II中，Ra为2-萘基或3,4-二氯苯基，所述的Rb和Rc中一个为H或C1～C4烷基，另一个为
8.一种苯基吡唑类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I化合物为如下任一化合物：
(Z)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸、
(Z)-3-(3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸、
所述的式II化合物为如下任一化合物：
(Z)-4-(3-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸
(Z)-4-(3-(3-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸
(Z)-4-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酰胺)苯甲酸、
(Z)-4-(3-(3-(萘基-1基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酰胺)苯甲酸、
(Z)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-((3,5-二氟苯基)磺酰基)丙烯酰胺、
(Z)-3-(3-(萘基-2基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-((3-硝基-4-((2-苯硫基乙基)氨基)苯基)磺酰基)丙烯酰胺、
(E)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺、
(E)-N-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺、
(E)-N-((4-吗啡啉-3-硝基苯基)磺酰基)-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺、
(E)-N-卞磺酰基-3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺、
(E)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺、
(E)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-苯甲磺酰基丙烯酰胺、
(E)-N-卞磺酰基-3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺、
(E)-3-(3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-((3,5-二氟苯基)磺酰基)丙烯酰胺、
(E)-N-卞磺酰基-3-(3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-亮氨酸、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-异亮氨酸、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-甲硫氨酸、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸甲酯、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸甲酯、
(Z)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-苯丙氨酸、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-酪氨酸、
(E)-(3-(3-(萘基-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-D-色氨酸、
(E)-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸、
(E)-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸、
(E)-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸、
(E)-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-酪氨酸、
(E)-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-苯丙氨酸、
(E)-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸、
或(E)-(3-(3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰基)-L-色氨酸。
9.如权利要求1～8任一项所述的式I或式II化合物的制备方法，其特征在于，
其中，所述化合物I的制备方法，其包括方法1或方法2；
方法1包括如下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将化合物III与化合物IV或化合物V进行如下所示的加成消除反应，得到所述的化合物I，即可；
方法2包括如下述步骤：在有机溶剂中，将“R为C1～C4烷基”的所述化合物I进行如下所示的水解反应，得到“R为H”的所述化合物I即可；
所述化合物II的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在催化剂存在下，将“R为H”的所述化合物I与化合物VI进行如下所示的酰胺化反应，得到所述的化合物II，即可；
10.如权利要求9所述的式I或式II化合物的制备方法，其特征在于，方法1中，当采用化合物V、且R为H时，所述的化合物I为E构型烯烃；当采用化合物IV时，所述的化合物I为Z构型烯烃；
和/或，方法1中，所述的有机溶剂为醚类溶剂和/或吡啶类溶剂；
和/或，方法1中，所述的化合物III与所述化合物IV或化合物V的摩尔比为1:2～1:2.5；
和/或，方法1中，所述的碱为碱金属氢化物；
和/或，方法1中，所述的化合物III与所述的碱的摩尔比为1:2～1:2.5；
和/或，方法2中，所述的有机溶剂为醚类溶剂和/或吡啶类溶剂；
和/或，方法2中，所述的水解为在碱存在下进行；
和/或，所述化合物II的制备方法中，所述的有机溶剂为酰胺类溶剂；
和/或，所述化合物II的制备方法中，所述的催化剂为N,N'-二异丙基乙胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种或多种；
和/或，所述化合物II的制备方法中，所述的化合物I与所述的化合物VI的摩尔比为1:1～1:2。
11.如权利要求9所述的式I或式II化合物的制备方法，其特征在于，方法1中，进一步包括下述步骤：在有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物VIII与二取代甲酰胺进行如下所示的维尔斯迈尔-哈克甲酰化反应，得到所述的化合物III即可；
12.如权利要求11所述的式I或式II化合物的制备方法，其特征在于，方法1中，进一步包括下述步骤：在有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物VII与苯肼进行如下所示的缩合反应，得到所述的化合物VIII即可；
13.一种如式I所示的或式II所示的苯基吡唑类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备Bcl抗凋亡蛋白抑制剂或制备用于治疗和/或预防与Bcl抗凋亡蛋白相关的疾病的药物中的应用；
所述与Bcl抗凋亡蛋白相关的疾病为白血病；
所述式I所示的或式II所示的苯基吡唑类化合物如权利要求1-8任一项所述或如下所述：
在式I中：
其中，Ra为R1-(O)n-(CH2)m-；
m＝0、1、2或3；n＝0或1；
所述的R1为C6～C14芳基或R1-1取代的C6～C14芳基；
所述的R1-1独立地为卤素或C1～C6烷基；
R为H；
为Z构型烯烃和/或E构型烯烃；
且式I中，Ra不为苯基、联苯、卤素取代的苯基或C1～C6烷基取代的苯基；
在式II中：
其中，Ra为R1-(O)n-(CH2)m-；
m＝0、1、2或3；n＝0或1；
所述的R1为C6～C14芳基或R1-1取代的C6～C14芳基；
所有的R1-1独立地为卤素、C1～C6烷基、R1-1-1取代的C1～C6烷基、苯基或R1-1-2取代的苯基；
所述的R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素；
Rb和Rc独立地为氢、C3～C8环烷基、C1～C6烷基、R2取代的C1～C6烷基、苯基或R4取代的苯基；
X＝0、1、2或3；y＝0、1、2、3、4或5；
R2为-COOH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基-S-、C1～C4烷氧基-羰基、苯基、R2-5取代的苯基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”；
R3为-NO2、卤素、C1～C4烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”或
R4为-COOH；
R2-5为-OH或-SH；
R3-1和R3-2独立地为H、苯基-氧基取代的C1～C4烷基或苯基-硫基取代的C1～C4烷基；
为Z构型烯烃和/或E构型烯烃；
且式II中，当Ra为C1～C6烷基取代的苯基或卤素取代的苯基、Rb和Rc中一个为H时，Rb和Rc中的另一个不为苯基、卤素取代的苯基或C1～C4烷氧基取代的苯基。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述的“Bcl抗凋亡蛋白”为Bcl-XL、Bcl-2和Mcl-1蛋白中的一种或多种；
和/或，所述的白血病为人急性淋巴细胞白血病或人原髓细胞白血病。
15.一种药物组合物，其包括如权利要求1～8任一项所述的式I或式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及药用辅料。
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