CN110741012A - 硫糖铝的合成方法及其方法制得的硫糖铝 - Google Patents

Abstract

本发明涉及硫糖铝的合成方法及其方法制得的硫糖铝，更详细地说，通过第一步骤，将蔗糖硫酸化，制备蔗糖多硫酸盐的步骤；第二步骤，将上述蔗糖多硫酸盐利用碱金属水溶液中和，制备蔗糖多硫酸碱金属盐的步骤；第三步骤，在上述蔗糖多硫酸碱金属盐中将碱金属盐取代为铝盐，制备蔗糖多硫酸铝盐的步骤；以及，第四步骤，将上述蔗糖多硫酸铝盐进行中和的步骤，制得硫糖铝。

Description

硫糖铝的合成方法及其方法制得的硫糖铝

技术领域

本发明涉及硫糖铝的合成方法及其方法制得的硫糖铝。

背景技术

硫糖铝是碱性蔗糖硫酸铝盐。上述化合物用作消除胃和十二指肠溃疡的症状且促进溃疡治愈的人体药物。

硫糖铝的作用特征是显示胃蛋白酶结合和抑制酸效果。另外，硫糖铝具有非常好的耐性，在消化管的酸性介质、特别是pH4以下发挥作用，将胃和十二指肠的粘膜以保护涂层形成膜。与受损的粘膜部位结合的亲和性良好，从而加强保护溃疡，不仅促进溃疡的治愈和粘膜的再生，而且发挥这些作用效果。

韩国注册专利第10-0453179号记载了，上述硫糖铝在酸性胃液中变化为粘性物质后涂敷胃壁，从而保护胃壁免受胃酸等攻击因素对胃壁的攻击。另外，市售有含有雷尼替丁盐酸盐、柠檬酸铋钾、以及硫糖铝的复合片剂---阿尔比斯(Albis)片剂^TM。

【现有技术文献】

【专利文献】

(专利文献1)韩国注册专利第10-0453179号B1(2004.10.15)

发明内容

技术课题

提供满足USP的Sucralfate assay项目的硫糖铝的新型制备方法，并提供包含上述硫糖铝的制剂的硫糖铝溶出率具有与市售中的阿尔比斯(Albis)片剂^TM的硫糖铝溶出率相同水平的优异溶解度的硫糖铝。

本发明是为了提供硫糖铝的新型制备方法而提出的，

提供硫糖铝的制备方法，该方法包括：第一步骤，将蔗糖硫酸化，制备蔗糖多硫酸盐的步骤；第二步骤，将上述蔗糖多硫酸盐利用碱金属水溶液中和，制备蔗糖多硫酸碱金属盐的步骤；第三步骤，在上述蔗糖多硫酸碱金属盐中将碱金属盐取代为铝盐，制备蔗糖多硫酸铝盐的步骤；以及，第四步骤，将上述蔗糖多硫酸铝盐进行中和的步骤。

另外，本发明提供硫糖铝制备方法，其特征在于，上述第四步骤为利用当量浓度(normal concentration)为0.6至1.5的碱性氢氧化物水溶液，将蔗糖多硫酸铝盐进行中和。

此外，本发明提供硫糖铝制备方法，其特征在于，上述第四步骤为将碱性氢氧化物水溶液不是一次性加入，而是以小于20000ml/分的速度加入，将蔗糖多硫酸铝盐进行中和。

另外，本发明提供硫糖铝制备方法，其特征在于，上述第三步骤为在氯化铝存在的水溶液中进行，蔗糖多硫酸碱金属盐与上述氯化铝的摩尔比为1:15至18。

此外，本发明提供硫糖铝制备方法，其特征在于，上述第一步骤为在选自由吡啶、吡啶-三氧化硫的复合体、以及氯磺酸组成的群中一种以上的溶剂中进行。

另外，本发明提供硫糖铝制备方法，其特征在于，上述第二步骤为利用碱金属水溶液调节的pH浓度为5.6至6.8范围以内。

此外，本发明提供通过本发明的硫糖铝制备方法制备的硫糖铝。

根据本发明的制备方法，能够以高收率地获得满足USP的Sucralfate assay项目的硫糖铝，尽管由此得到的硫糖铝与市售中的阿尔比斯(Albis)片剂^TM的硫糖铝具有粒度大小差异，都显示优异溶解度，能够制剂化成满足相同溶出率。

附图说明

图1是本申请发明涉及的硫糖铝的一个合成方法中溶剂为吡啶和吡啶-三氧化硫复合体时的实施情况的块图。

图2是本申请发明涉及的硫糖铝的一个合成方法中溶剂为2-甲基吡啶和氯磺酸时的实施情况的块图。

图3是本申请发明涉及的硫糖铝的一个合成方法中溶剂为吡啶和氯磺酸时的实施情况的块图。

图4是根据超声波冲击时间的硫糖铝的溶解速度相关照片(从左侧开始依次为对照群、实施例1至实施例6)。

图5是通过本申请发明实施例4得到的硫糖铝的粒度分布和平均粒度的测定结果。

图6是医药品同等性试验对照药选定公告(第2017-80号)中作为对照药的阿尔比斯(Albis)片剂^TM中包含的制备公司(BK Giulini公司，德国)的原料的硫糖铝的粒度分布和平均粒度的测定结果。

图7是包含通过本申请发明实施例得到的硫糖铝的薄膜包衣片在pH 1.2液体中的硫糖铝溶出率的比较结果。

图8和图10是包含通过本申请发明实施例得到的硫糖铝的薄膜包衣片在pH 6.8液体中的硫糖铝溶出率的比较图谱。

图9是包含通过本申请发明实施例得到的硫糖铝的薄膜包衣片在pH 6.8液体中的硫糖铝溶出率的比较图谱。

具体实施方式

下面更加具体地说明本发明。

本发明的一个方面是，

提供硫糖铝的制备方法，该方法包括：第一步骤，将蔗糖硫酸化，制备蔗糖多硫酸盐的步骤；第二步骤，将上述蔗糖多硫酸盐利用碱金属水溶液中和，制备蔗糖多硫酸碱金属盐的步骤；第三步骤，在上述蔗糖多硫酸碱金属盐中将碱金属盐取代为铝盐，制备蔗糖多硫酸铝盐的步骤；以及，第四步骤，将上述蔗糖多硫酸铝盐进行中和的步骤。

本发明涉及的硫糖铝制备中，通过第一步骤的蔗糖的硫酸化步骤、第二步骤的中和步骤、第三步骤的铝取代步骤、以及第四步骤的中和步骤来合成硫糖铝，图1至图3是根据本发明合成70kg的硫糖铝的示意例块图，可以参照其块图理解后述内容。

上述第一步骤为在选自由吡啶、吡啶-三氧化硫的复合体、以及氯磺酸组成的群中一种以上的溶剂中进行。例如，上述溶剂可以为吡啶、吡啶-三氧化硫的复合体、低温下由氯磺酸和吡啶生成的氯磺酸-吡啶的复合体、或低温下由氯磺酸和2-甲基吡啶生成的氯磺酸-2-甲基吡啶的复合体。上述吡啶-三氧化硫的复合体、低温下生成的氯磺酸-吡啶的复合体、以及氯磺酸-2-甲基吡啶的复合体是，吡啶和2-甲基吡啶中存在的氮的非共价电子对和硫酸物以复合体形成弱键，在蔗糖和三氧化硫的反应中起到一种催化剂的作用。

上述第二步骤中，碱金属水溶液可以使用该技术领域的普通技术人员使用的通常的碱金属水溶液，作为非限定性例子，上述碱金属水溶液可以使用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。

上述第二步骤中，将蔗糖多硫酸盐利用碱金属水溶液中和时，上述蔗糖多硫酸盐水溶液的pH浓度可以为5.6至6.8范围以内，优选为5.8至6.5范围以内。

上述第三步骤为在氯化铝存在的水溶液中进行，蔗糖多硫酸碱金属盐与上述氯化铝的摩尔比为1:15至18，优选为1:16。上述摩尔比的范围是对酸性范围的溶出或溶解度不产生很大影响，但是对pH 6.8等中性或碱性范围的溶出或溶解度产生很大影响。关于这些内容的更加详细的理解是可以通过后述的实施例和实验例进行。

上述第四步骤为利用当量浓度为0.6至1.5、优选0.7至1.2的碱性氢氧化物水溶液，将蔗糖多硫酸铝盐进行中和。具体地说，上述中和反应是通过铝盐的氢氧化铝化反应来实现。

上述碱性氢氧化物水溶液可以使用该技术领域的普通技术人员使用的通常的碱性氢氧化物水溶液，作为非限定性例子，上述碱性氢氧化物水溶液可以使用氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、或氢氧化钙水溶液。

特别是，上述第四步骤为将碱性氢氧化物水溶液不是一次性冲击式加入(例如，以约20000ml/分以上的非常快的速度加入)，而是优选以800ml/分以下、更优选500ml/分以下的速度较缓慢地加入，将蔗糖多硫酸铝盐进行中和。

本发明的另一方面涉及利用本发明的硫糖铝制备方法制备的硫糖铝，其特征在于，

由下述数学式1定义的蔗糖八硫酸盐的含量至少为30％以上，

平均粒度为30～300μm范围以内，

在pH6.8中，由下述数学式2定义的蔗糖八硫酸盐的溶解度为5～15％。

【数学式1】

式中，C是标准液内蔗糖八硫酸无水钾盐的mg/ml浓度，R_u是从检测液求出的蔗糖八硫酸盐的峰值响应(peak response)，R_s是从标准液求出的蔗糖八硫酸盐的峰值响应(peak response)。

【数学式2】

式中，标准品是根据USP定义的蔗糖八硫酸钾盐，标准液是精密称取11.4mg的标准品，加入到10ml容量烧瓶中，加入水并标定，得到的标准原液取1ml，加入到10ml容量烧瓶中，加入水得到的；检测液是精密称取33.4mg的测定对象硫糖铝，加入到100ml容量烧瓶中，以稀释液标定为100ml，在38℃搅拌30分钟后，取上层液得到的。

上述硫糖铝是平均粒度可以为30至300μm，例如50至250μm，100至200μm，或者110至170μm等。

本说明书中，平均粒度是指以各自分布的重量中心得出的体积或质量的平均的体积加权平均值(Volume weighted Mean)D[4,3]值。

硫糖铝粒子的平均粒度和粒度分布的测定是，根据由Mie理论的激光折射分散法，利用市售的设备进行。例如，Malvern Instruments公司的Mastersizer激光折射设备等的市售的设备进行测定。该设备是，将氦-氖激光束和蓝色发光二极管照射到粒子时，产生分散，检测器中出现光分散图案，将该光分散图案由Mie理论进行解释，得出粒径分布。测定法可以为干式和湿式法中任意一个。

另外，使用本发明的硫糖铝，可制备满足与阿尔比斯(Albis)片剂^TM的硫糖铝溶出率相同水平且溶解度优异的片剂。特别是，本发明的硫糖铝尽管平均粒度较大，都显示不低于平均粒度更小的阿尔比斯(Albis)片剂^TM的原料的硫糖铝的溶出，溶解度也很优异。溶解度优选为5～15％范围以内，在脱离该范围时，在pH6.8时的溶出率难以调节到相同水平。对此的更详细内容通过后述的实施例和实验例可以理解。

下面举出实施例进一步详细说明本发明。明确说明，如下的实施例只是为了详细说明本发明，并不是为了限定其权利范围。

实施例

实施例1

将33.6L的吡啶加入到反应槽中，并加入42.7kg的吡啶-三氧化硫复合体，进行搅拌。在这里，加入11.5kg的白糖，充分搅拌后，在65～70℃反应6小时。在上述反应物中加入将101.8L的精制水和10.7kg的氢氧化钠搅拌制备的氢氧化钠水溶液进行搅拌、中和。发生层分离后，回收下层，用101.8L的精制水进行稀释。在上述稀释的中和物中加入将712.7L的精制水和71.6kg的氯化铝搅拌制备的氯化铝水溶液进行反应，调节到相对于蔗糖八硫酸盐的氯化铝的摩尔比为1:8。一边搅拌上述反应物---蔗糖八硫酸铝盐，一边将0.7N氢氧化钠水溶液以500ml/分的速度加入并中和，使pH调节到4.5后，将反应物用水洗涤，减压过滤后，干燥，获得硫糖铝。

实施例2

除了一边搅拌蔗糖八硫酸铝盐、一边将2N氢氧化钠水溶液加入并中和之外，其他与实施例1相同条件下，获得硫糖铝。

实施例3

将33.6L的吡啶加入到反应槽中，并加入42.7kg的吡啶-三氧化硫复合体，进行搅拌。在这里，加入11.5kg的白糖，充分搅拌后，在65～70℃反应6小时。在上述反应物---蔗糖八硫酸盐中加入将101.8L的精制水和10.7kg的氢氧化钠搅拌制备的氢氧化钠水溶液进行搅拌、中和至pH浓度6.2。发生层分离后，回收下层，用101.8L的精制水进行稀释。在上述稀释的中和物中加入将712.7L的精制水和71.6kg的氯化铝搅拌制备的氯化铝水溶液进行反应，调节到相对于蔗糖八硫酸盐的氯化铝的摩尔比为1:16。一边搅拌上述反应物---蔗糖八硫酸铝盐，一边将0.5N氢氧化钠水溶液以500ml/分的速度加入并中和，使pH调节到4.5后，将反应物用水洗涤，减压过滤后，干燥，获得硫糖铝。

实施例4

除了一边搅拌蔗糖八硫酸铝盐、一边将0.7N氢氧化钠水溶液加入并中和之外，其他与实施例3相同条件下，获得硫糖铝。

实施例5

除了一边搅拌蔗糖八硫酸铝盐、一边将1N氢氧化钠水溶液加入并中和之外，其他与实施例3相同条件下，获得硫糖铝。

实施例6

除了一边搅拌蔗糖八硫酸铝盐、一边将2N氢氧化钠水溶液加入并中和之外，其他与实施例3相同条件下，获得硫糖铝。

实施例7

除了一边搅拌蔗糖八硫酸铝盐、一边将0.7N氢氧化钠水溶液以一次性冲击式加入中和(速度约20000ml/分)方式加入并中和之外，其他与实施例4相同条件下，获得硫糖铝。

实施例8

将108.5L的2-甲基吡啶加入到反应槽中，一边保持10～20℃的温度，一边缓缓加入19.1L的氯磺酸。在这里，加入11.6kg的白糖，在60～65℃搅拌3小时。反应结束后，放置室温冷却后，除去上层液。在这里，加入4.0M氢氧化钠水溶液(约150L)中和，使pH调节到6.2。在这里，加入95.2kg的活性炭(Charcoal activated)，一边保持80℃的温度，一边搅拌1小时进行漂白。在室温冷却，减压过滤后，用1021L精制水稀释。在这里，加入氯化铝水溶液(72.5kg的氯化铝、721L的精制水)搅拌1小时，调节到相对于蔗糖八硫酸盐的氯化铝的摩尔比为1:16，然后将0.7N氢氧化钠水溶液(约2600L)以500ml/分的速度加入，使pH调节到4.5。接着，将反应物用水洗涤，减压过滤后，干燥，获得硫糖铝。

实施例9

将68.0L的吡啶加入到反应槽中，一边保持5～10℃的温度，一边缓缓加入19.1L的氯磺酸。在这里，加入11.6kg的白糖，在65～70℃搅拌3小时。反应结束后，放置室温冷却。在这里，加入4.0M氢氧化钠水溶液(约150L)中和，使pH调节到6.2。发生层分离时，回收下层，用1020L精制水稀释。在这里，加入氯化铝水溶液(72.5kg的氯化铝、721L的精制水)搅拌1小时，调节到相对于蔗糖八硫酸盐的氯化铝的摩尔比为1:16，然后将0.7N氢氧化钠水溶液(约2000L)以500ml/分的速度加入，使pH调节到4.5。接着，将反应物用水洗涤，减压过滤后，干燥，获得硫糖铝。

实施例10

除了将氢氧化钠水溶液加入到蔗糖八硫酸盐进行搅拌中和、使pH浓度调节到5.2之外，其他与实施例4相同条件下，获得硫糖铝。

实施例11

除了将氢氧化钠水溶液加入到蔗糖八硫酸盐进行搅拌中和、使pH浓度调节到5.8之外，其他与实施例4相同条件下，获得硫糖铝。

实施例12

除了将氢氧化钠水溶液加入到蔗糖八硫酸盐进行搅拌中和、使pH浓度调节到6.5之外，其他与实施例4相同条件下，获得硫糖铝。

实施例13

除了将氢氧化钠水溶液加入到蔗糖八硫酸盐进行搅拌中和、使pH浓度调节到7.0之外，其他与实施例4相同条件下，获得硫糖铝。

实施例14

作为有效成分，在300mg的实施例1中获得的硫糖铝、100mg的柠檬酸铋钾、84mg的雷尼替丁盐酸盐中，加入97mg微晶纤维素、45mg的交联羧甲基纤维素钠、以及润滑剂(15mg的胶质二氧化硅、25mg的硬脂酸镁)，进行混合并直接压片制备素片，并在此上面用涂敷基剂(32mg的欧巴代88A610005)进行涂敷，制备薄膜包衣片剂。

实施例15

除了制备包含实施例3中获得的硫糖铝的薄膜包衣片剂之外，其他与实施例14相同条件下，制备薄膜包衣片剂。

实施例16

除了制备包含实施例4中获得的硫糖铝的薄膜包衣片剂之外，其他与实施例14相同条件下，制备薄膜包衣片剂。

实施例17

除了制备包含实施例5中获得的硫糖铝的薄膜包衣片剂之外，其他与实施例14相同条件下，制备薄膜包衣片剂。

实施例18

除了制备包含实施例8中获得的硫糖铝的薄膜包衣片剂之外，其他与实施例14相同条件下，制备薄膜包衣片剂。

实施例19

除了制备包含实施例9中获得的硫糖铝的薄膜包衣片剂之外，其他与实施例14相同条件下，制备薄膜包衣片剂。

实施例20

除了制备包含实施例7中获得的硫糖铝的薄膜包衣片剂之外，其他与实施例14相同条件下，制备薄膜包衣片剂。

对比例

对比例1

医药品同等性试验对照药选定公告(第2017-80号)中作为对照药的阿尔比斯(Albis)片剂^TM中包含的制备公司(BK Giulini公司，德国)的原料的硫糖铝

对比例2

阿尔比斯(Albis)片剂^TM(制备、销售：大雄制药)

实验例

实验例1：蔗糖八硫酸盐的含量试验

为了确认通过实施例1至实施例9获得的硫糖铝是否满足USP的Sucralfate assay项目的蔗糖八硫酸盐含量(30～38％)，进行如下实验。

移动相：将132g的硫酸铵溶解在900ml的水中，用水稀释至1000ml后混合。然后，用磷酸调整为pH3.5±0.1后，进行真空过滤。

标准液：称取蔗糖八硫酸酯钾盐标准品，溶解在移动相中，制得10mg/ml浓度。

检测液：称取450mg的通过上述实施例1至实施例9获得的硫糖铝和对比例1(对照群)，加入到35ml离心分离管，加入10ml的将4N的硫酸和2.2N的氢氧化钠以相同比例混合的溶液，搅拌1分钟。搅拌后，将溶液保持在30℃以下且超声波处理5分钟。一边搅拌溶液，一边加入0.1N的氢氧化钠，使pH调节到2。此时加入的量称为V(ml)，该溶液用(15.0-V)ml的水进行稀释。混合1分钟，离心分离5分钟。在室温竖立，测定清澈的上层液的pH。如果pH不在2.3～3.5之间时，用0.1N的氢氧化钠进行调整。

HPLC操作条件

–柱：Aminopropylsilyl silica gel(4.6x250mm，5μm)

–柱温：30℃

–流速：1ml/min

–检测器：示差折光仪(RID)

–注入量：50μl

通过下述数学式1(a)和(b)，算出蔗糖八硫酸盐的含量(％)，其结果如下述表1所示(在下述数学式1中，974.75是蔗糖八硫酸盐的分子量，1287.53是蔗糖八硫酸无水钾盐的分子量，C是标准液中蔗糖八硫酸无水钾盐的mg/ml浓度，R_u是从检测液求出的蔗糖八硫酸盐的峰值响应(peak response)，R_s是从标准液求出的蔗糖八硫酸盐的峰值响应(peakresponse))。

【数学式1】

【表1】

	蔗糖八硫酸盐的含量(％)
		对比例1(对照群)	33.00
实施例1	31.53
		实施例2	30.62
实施例3	35.96
		实施例4	35.47
实施例5	35.06
		实施例6	33.24
实施例7	34.64
		实施例8	34.73
实施例9	31.04
		实施例10	27.62
实施例11	31.43
		实施例12	36.84
实施例13	28.92

通过下述数学式1，算出硫糖铝内蔗糖八硫酸盐的含量(％)，其结果如上述表1所示，通过实施例1至实施例9获得的硫糖铝内蔗糖八硫酸盐的含量满足30至38％，从而可确认满足USP的Sucralfate assay项目。

另外，在本发明涉及的硫糖铝制备中，在中和蔗糖八硫酸盐时，可确认用氢氧化钠水溶液调整的pH浓度在一定范围内越高，最终获得物---硫糖铝内蔗糖八硫酸盐的含量就会增加的倾向。

实验例2：确认粒度分布和平均粒度

为了确认通过本发明涉及的实施例4制备的硫糖铝和对比例1(对照群)的粒度分布和平均粒度，利用Malvern Instruments公司的Mastersizer 2000激光折射设备进行测定。通过实施例4制备的硫糖铝的粒度测定结果如图5所示，对照群的粒度测定结果如图6所示。

从图5可确认，通过本发明实施例4制备的硫糖铝的平均粒度是221.616μm，粒度分布是d(10)为34.072μm、d(50)为187.251μm、以及d(90)为458.612μm。

从图6可确认，对照群的粒度是3.016μm，粒度分布是d(10)为0.630μm、d(50)为2.357μm、以及d(90)为6.426μm。

实验例3：溶解度试验

(1)超声波冲击试验

在确认通过本发明实施例制备的硫糖铝的溶解速度时，称取450mg的通过上述实施例1至实施例6获得的硫糖铝和对比例1(对照群)，加入到35ml离心分离管，加入10ml的将4N的硫酸和2.2N的氢氧化钠以相同比例混合的溶液，搅拌1分钟后，将溶液保持在30℃以下且超声波冲击5分钟和超声波进一步冲击10分钟后，溶液的清澈度相关结果如下述表2和图4所示。

【表2】

清澈：○，不清澈：×

从上述表2和图4可确认，实施例1至实施例5的情况，超声波冲击15分钟时，溶液就会清澈。相反，实施例6的情况，即使超声波冲击15分钟后，溶液也不会透明。在蔗糖八硫酸铝盐利用氢氧化钠水溶液中和时，可确认加入的氢氧化钠水溶液的当量浓度越低，最终获得物---硫糖铝的溶解度就会增加的倾向。

(2)评价pH6.8液体中的溶解度

进行通过本发明合成的硫糖铝和对比例1(对照群)在pH6.8液体中的溶解度试验。

1)溶解度试验条件

为了确认本发明制备的硫糖铝是否满足与对照群相同水平的物性，进行如下实验。

移动相：缓冲液：乙腈＝9:1，减压过滤。

(缓冲液：取79.3g的硫酸铵溶解在900ml的水中充分溶解后，加水至1000ml后，用磷酸调整为pH3.5±0.1。)

标准液：精密称取11.4mg的蔗糖八硫酸酯钾盐标准品(USP Potassium SucroseOctasulfate RS，[CAS-73264-44-5])，加入到10ml容量烧瓶中，加入水标定，得到标准原液。取1ml的标准原液，加入到10ml容量烧瓶中，加入水，得到标准液。

检测液：精密称取33.4mg的通过实施例4获得的硫糖铝和对比例1(对照群)，加入到100ml容量烧瓶中，以稀释液标定为100ml，在38℃搅拌30分钟。取上层液，用作检测液。

(稀释液：在0.2mol/L磷酸二氢钾试液250ml中，加入118ml的0.2mol/L氢氧化钠试液和水至1000ml。该液为无色透明，其pH约为6.8。)

操作条件

–检测器：示差折光仪(RI Detector)

–柱：内径4.6mm、长度约25cm的不锈钢钢管中填充孔径5μm的液相色谱用Aminopropylsilyl silica gel。

–流速：1.0ml/分

–注入量：50μl

–柱温：35℃

2)溶解度试验结果

如上进行溶解度试验，通过下述数学式2，算出蔗糖八硫酸盐(C₁₂H₁₄O₃₅S₈)的溶解度(％)，其结果如下述表2所示。

【数学式2】

【表3】

(3)一般来说，平均粒度越小，溶出和溶解度就会上升，与此相比较，平均粒度很大的本申请发明实施例的硫糖铝与对照群比较时，显示相同或更加优异的溶解度，这是非常特殊的。

实验例4：比较溶出试验

(1)溶出实验条件

为了确认是否具有与对比例2(对照药)相同水平的硫糖铝的溶出模式和最终溶出率(pH1.2液体中的最终溶出率为70～90％，pH6.8液体中的最终溶出率为15～30％)，由实施例14至实施例20制备包含通过本发明的实施例获得的硫糖铝的薄膜包衣片剂后，进行溶出实验。该比较溶出试验是根据“医药品同等性试验标准”(食品医药品安全处告示第2014-188号，2014.11.24)实施。对照药使用大雄制药的阿尔比斯(Albis)片剂^TM，根据韩国药典溶出试验法第2法(桨(paddle)法)在下述条件下进行实验，分析法是利用HPLC法。

–溶出液：pH1.2液体(韩国药典一般试验法中崩解试验法第1液)

pH6.8液体(韩国药典一般试验法中崩解试验法第2液)

–溶出温度：37±0.5℃

–桨(paddle)的旋转速度：50rpm

以上述实验条件，对6个检测物分别采取5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟时(pH1.2液体是120分钟为止，pH6.8液体是180分钟为止)的溶出液，过滤，得到检测液。

HPLC操作条件

–柱：Aminopropylsilyl silica gel(4.6x250mm，5μm)

–移动相：缓冲液：乙腈＝9:1，减压过滤。

(缓冲液：取79.3g的硫酸铵加水至1000ml后，用磷酸调整为pH3.5。)

–柱温：30℃

–流速：1ml/min

–检测器：示差折光仪(RID)

–注入量：50μl

(2)实验结果

进行如上的溶出试验，其结果如下述表4至表10所示。从表4至表10可确认，包含本发明涉及的硫糖铝的薄膜包衣片剂不仅满足与对照药相同水平的硫糖铝的溶出模式，而且最终溶出率也显示相同水平。

下述表4是表示作为对照药的市售中的阿尔比斯(Albis)片剂^TM---对比例2的硫糖铝溶出率。

【表4】

下述表5是表示实施例14的薄膜包衣片剂的硫糖铝溶出率。

【表5】

下述表6是表示实施例15的薄膜包衣片剂的硫糖铝溶出率。

【表6】

下述表7是表示实施例16的薄膜包衣片剂的硫糖铝溶出率。

【表7】

下述表8是表示实施例17的薄膜包衣片剂的硫糖铝溶出率。

【表8】

下述表9是表示实施例18的薄膜包衣片剂的硫糖铝溶出率。

【表9】

下述表10是表示实施例19的薄膜包衣片剂的硫糖铝溶出率。

【表10】

下述表11是表示实施例20的薄膜包衣片剂的硫糖铝溶出率。

【表11】

从上述表4至表11及其示意图谱图7至图10可确认，在pH1.2液体和pH6.8液体中的硫糖铝溶出率中，实施例16至实施例19的薄膜包衣片剂的硫糖铝的溶出模式不仅满足与对照药阿尔比斯(Albis)片剂^TM的溶出模式相同的水平，而且最终溶出率也满足相同水平。相反，实施例15的薄膜包衣片剂的硫糖铝的最终溶出率虽然满足与对照药阿尔比斯(Albis)片剂^TM的硫糖铝的最终溶出率水平相同，但是溶出模式不同。另外，关于pH6.8液体中的溶出率，实施例14或实施例20的薄膜包衣片剂的情况，从15分钟以后开始，硫糖铝溶出率急剧增加，使溶出模式不同，最终溶出率具有显著差异。此外，实施例的片剂与对比例2相比，整体上个体偏差小。

Claims (8)

1.一种硫糖铝的制备方法，该方法包括：第一步骤，将蔗糖硫酸化，制备蔗糖多硫酸盐的步骤；第二步骤，将所述蔗糖多硫酸盐利用碱金属水溶液中和，制备蔗糖多硫酸碱金属盐的步骤；第三步骤，在所述蔗糖多硫酸碱金属盐中将碱金属盐取代为铝盐，制备蔗糖多硫酸铝盐的步骤；以及，第四步骤，将所述蔗糖多硫酸铝盐进行中和的步骤。

2.根据权利要求1所述的硫糖铝的制备方法，其特征在于，所述第四步骤为利用当量浓度为0.6至1.5的碱性氢氧化物水溶液，将蔗糖多硫酸铝盐进行中和。

3.根据权利要求2所述的硫糖铝的制备方法，其特征在于，所述第四步骤为将碱性氢氧化物水溶液不是一次性加入，而是以小于20000ml/分的速度加入，将蔗糖多硫酸铝盐进行中和。

4.根据权利要求3所述的硫糖铝的制备方法，其特征在于，所述第三步骤为在氯化铝存在的水溶液中进行，蔗糖多硫酸碱金属盐与所述氯化铝的摩尔比为1:15至18。

5.根据权利要求1所述的硫糖铝的制备方法，其特征在于，所述第一步骤为在选自由吡啶、吡啶-三氧化硫的复合体、以及氯磺酸组成的群中一种以上的溶剂中进行。

6.根据权利要求1所述的硫糖铝的制备方法，其特征在于，所述第二步骤为利用碱金属水溶液调节的pH浓度为5.6至6.8范围以内。

7.一种通过权利要求1-6中任意一项所述的制备方法制备的硫糖铝。

8.根据权利要求7所述的硫糖铝，其特征在于，由下述数学式1定义的蔗糖八硫酸盐的含量至少为30％以上，

平均粒度为30～300μm范围以内，

在pH6.8中，由下述数学式2定义的蔗糖八硫酸盐的溶解度为5～15％，

【数学式1】

(a)

(b)

式中，C是标准液中蔗糖八硫酸无水钾盐的mg/ml浓度，R_u是从检测液求出的蔗糖八硫酸盐的峰值响应(peak response)，R_s是从标准液求出的蔗糖八硫酸盐的峰值响应(peakresponse)，

【数学式2】

式中，标准品是根据USP定义的蔗糖八硫酸钾盐，标准液是精密称取11.4mg的标准品，加入到10ml容量烧瓶中，加入水并标定，得到的标准原液取1ml，加入到10ml容量烧瓶中，加入水得到的；检测液是精密称取33.4mg的测定对象硫糖铝，加入到100ml容量烧瓶中，以稀释液标定为100ml，在38℃搅拌30分钟后，取上层液得到的。

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