CN110721311B - 维康醇与自噬抑制剂联用在制备抗黑色素瘤药物的应用 - Google Patents

维康醇与自噬抑制剂联用在制备抗黑色素瘤药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，公开了维康醇与自噬抑制剂联用在制备抗黑色素瘤药物的应用，所述对抗黑色素瘤药物包含维康醇与细胞自噬抑制剂，所述细胞自噬抑制剂选自3‑MA，所述对抗黑色素瘤药物为维康醇与细胞自噬抑制剂制成的复方药物。本发明中细胞自噬抑制剂抑制维康醇诱导的黑色素肿瘤细胞的自噬，维康醇诱导黑色素瘤细胞的自噬而抵消黑色素肿瘤由于细胞自噬而引起的对维康醇治疗的拮抗作用，从而显著增强维康醇对黑色素瘤的治疗效果，维康醇与自噬抑制剂联用能够很好的抑制维康醇单用所诱发的自噬，对于黑色素瘤有着明显的治疗效果，并且显著优于二者单独使用，说明二者联合使用可以发挥协同增效的作用。

Description

维康醇与自噬抑制剂联用在制备抗黑色素瘤药物的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体为维康醇与自噬抑制剂联用在制备抗黑色素瘤药物的应用。
背景技术
黑色素瘤起源于黑色素细胞，是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种。转移性黑色素瘤将患者的五年生存率从98％降低至17％，通常，肿瘤微环境(tumormicroenvironment，TME)中的基质主要由结构蛋白和糖胺聚糖组成，后者的主要成分是硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPGs)，在TME中，HSPG存储大量生物因子(例如b-FGF，VEGF和TGF-β)，并且这些因子在身体和肿瘤之间的这场战争中具有高度战略性。然而，结果通常是肿瘤微环境中的乙酰肝素酶-1降解HSPG，允许这些生物因子的大量释放，激活随后的信号传导途径，导致新血管形成，上皮-间质转化(EMT)和肿瘤转移。此外，肿瘤微环境中产生的基质空隙也有助于肿瘤细胞的侵袭和转移。这些研究表明，恶性高转移性肿瘤通常表达高水平的乙酰肝素酶-1，尤其在黑色素瘤中。
目前，恶性肿瘤已成为危害人类健康最严重的疾病之一，仅次子心脑血管疾病，位列致死病因的第二位，世界卫生组织预测，到2020年，将有2000万新发癌症病例，其中死亡人数达1200万，且绝大部分将发生在发展中国家临床常用治疗肿瘤的方法有外科手术、化学疗法、放射疗法，但这些方法通常具有严重的副作用，患者常因免疫功能受创，出现远处播散、肿瘤转移，使得生活质量下降、生存期缩短。因而近年来从天然药物中寻找高效低毒的抗肿瘤药物成为研究热点，迄今已成功开发出紫杉醇、长春新碱、足叶乙甙等一大批植物中获取的化学成分并已成功应用到恶性肿瘤的一线临床治疗中，维康醇它是从云南紫杉树皮中获取一种微生物菌诱变株，经过发酵、纯化等工艺从该菌的菌丝体及培养基中分离出一种新型单体化合物，到目前为止，维康醇与自噬抑制剂联用对抗黑色素瘤的作用未见研究。
发明内容
(一)解决的技术问题
1.要解决的技术问题
针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供维康醇与自噬抑制剂联用在制备抗黑色素瘤药物的应用，解决上述问题。
(二)技术方案
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
维康醇与自噬抑制剂联用在制备抗黑色素瘤药物的应用，所述对抗黑色素瘤药物包含维康醇与细胞自噬抑制剂。
优选的，所述维康醇的化学式为：
Figure BSA0000195993830000021
优选的，所述细胞自噬抑制剂选自3-MA。
优选的，所述对抗黑色素瘤药物为维康醇与细胞自噬抑制剂制成的复方药物。
优选的，所述复方药物制成：固体、溶液、分散剂、胶束、乳剂、脂质体或纳米微球剂型。
优选的，所述复方药物中的细胞自噬抑制剂与维康醇采用联合或者序贯给药的方式。
优选的，所述细胞自噬抑制剂抑制维康醇诱导的黑色素肿瘤细胞的自噬、黑色素肿瘤由于细胞自噬而引起的对维康醇治疗的拮抗作用。
(三)有益效果
与现有技术相比，具备以下有益效果：
(1)本发明中细胞自噬抑制剂抑制维康醇诱导的黑色素肿瘤细胞的自噬，维康醇诱导黑色素瘤细胞的自噬而抵消黑色素肿瘤由于细胞自噬而引起的对维康醇治疗的拮抗作用，从而显著增强维康醇对黑色素瘤的治疗效果。
(2)维康醇与细胞自噬抑制剂联用能够很好的抑制维康醇单用所诱发的自噬，对于黑色素瘤有着明显的治疗效果，并且显著优于二者单独使用，说明二者联合使用可以发挥协同增效的作用。
(3)经实验结果表明，维康醇对B16F0细胞有良好的药效并且维康醇对B16F0细胞的杀伤作用具有良好的剂量依赖性；维康醇能诱导B16F0细胞发生细胞自噬，细胞自噬抑制剂能增加维康醇对B16F0细胞的杀伤作用；维康醇与细胞自噬抑制剂联用能增强维康醇所诱导的B16F0细胞周期的阻滞现象，因此本发明为临床治疗肿瘤疾病提供了一种新的、更有效的治疗方案，临床应用前景良好。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
维康醇与自噬抑制剂联用在制备抗黑色素瘤药物的应用，对抗黑色素瘤药物包含维康醇与细胞自噬抑制剂。
进一步的，维康醇的化学式为：
Figure BSA0000195993830000041
进一步的，细胞自噬抑制剂选自3-MA。
进一步的，对抗黑色素瘤药物为维康醇与细胞自噬抑制剂制成的复方药物。
进一步的，复方药物制成：固体、溶液、分散剂、胶束、乳剂、脂质体或纳米微球剂型。
进一步的，复方药物中的细胞自噬抑制剂与维康醇采用联合或者序贯给药的方式。
进一步的，细胞自噬抑制剂抑制维康醇诱导的黑色素肿瘤细胞的自噬、黑色素肿瘤由于细胞自噬而引起的对维康醇治疗的拮抗作用。
实施例二、
主要试剂的配制：
胰蛋白酶的配制：称取KCl0.4g，KH2PO40.06g，NaCl8.0g，NaHCO30.35g，NaH：PO412H2O0.08g，酚红0.02g，EDTANa0.255g，依次溶于约800ml去离子水中，调PH至7.2-7.4，最后加入胰蛋白酶2.5g，加水补充到IL，使胰蛋白酶浓度为0.25％，调PH7.4左右，进行过滤除菌，分装后于4℃保存。
维康醇溶液的配制：准确称取维康醇0.2mg于0.2ml的EP管中，加入4μl的DMSO将其溶解，即配成50mg/ml的维康醇母液，于4℃避光保存，临用前用无血清的培养基或完全培养基稀释至所需要的浓度。
细胞自噬抑制剂溶液配制：取适量3-MA溶于PBS配成10mg/mL的储存液，用0.1μm的滤器过滤除菌后，并分装为100μL/支，使用时每次一支，皮下或腹腔注射用于体内抑制自噬。
MTT溶液的配制：称取0.5gMTT溶解于100ml的PBS或无酚红的培养基中配成5mg/ml的溶液，用0.22μm的滤膜过滤除去细菌，分装后放在4℃避光保存。
细胞自噬抑制剂与维康醇联合应用于体内或体外抗肿瘤时，细胞自噬抑制剂3-MA的使用浓度范围为0-1mol/L。
实施例三
细胞培养：B16F0细胞使用PRMI-1640干粉培养基溶于1000ml新鲜三蒸水，待完全溶解后，加青霉素和链霉素，使之终浓度为100U/mL、100μg/mL，最后加入3.7gNaHCO3，调PH至7.2-7.4充分搅匀后进行抽滤除菌，分装后于4℃保存进行培养，待细胞生长至对数生长期时，用胰蛋白酶消化，将细胞消化后以1*105cells/mL的浓度转入细胞培养板内培养，培养12h后各组细胞分别给予相应浓度的维康醇溶液；联合给药时，给药前1h加入2mm3-MA抑制B16F0细胞的细胞自噬；连续培养24h、48h或72h后进行下一步处理。
实施例四
维康醇能抑制B16F0细胞的增殖：将适当浓度的B16F0细胞按每孔1*105个细胞接种在96孔培养板内，每孔接种100μl，在细胞培养箱里孵育24h后，加入终浓度为0-1.6μM的维康醇，培养48h，向每孔加入10μlMTT溶液，在培养箱内放置4h，去上清，加入150μlDMSO溶液溶解，震荡10min，在570nm下测量光密度值(OD)；
结果表明，维康醇对B16F0细胞有良好的药效并且维康醇对B16F0细胞的杀伤作用具有良好的剂量依赖性。
实施例五
维康醇能诱导B16F0细胞发生细胞自噬：B16F0细胞用LC3-EGFP质粒转染后，再用0.1μM维康醇处理48h，随后在激光共聚焦显微镜下观察绿色荧光斑点，结果发现，加药组细胞中发出的荧光为明显的点状，而DMSO对照组的荧光却呈弥散状，无明显的点状出现，因此维康醇能诱导B16F0细胞发生细胞自噬。
实施例六
细胞抑制自噬剂能增强维康醇诱导的B16F0细胞死亡：B16F0细胞给予0.1μM的维康醇，并在给药前1h加入2mmol/L的3-MA细胞自噬抑制剂；连续培养48h后经过MTT法测定各组的细胞活力，结果维康醇能显著降低B16F0细胞的细胞活力，与维康醇单独使用组相比，维康醇与细胞自噬抑制剂3-MA联合应用组的B16F0细胞的细胞活力有显著性下降；表明细胞自噬抑制剂和维康醇的联合给药能更有效地抑制B16F0细胞的生长，抑制剂本身对细胞无明显细胞毒性，细胞自噬抑制剂和维康醇的联合给药所降低的B16F0细胞的细胞活性并非是抑制剂和药物的协同作用所致，而是因抑制自噬后增加B16F0细胞对维康醇的药物敏感性；
结果表明，细胞抑制自噬剂能增加维康醇对B16F0细胞的杀伤作用。
实施例七
细胞自噬抑制剂在维康醇所诱导的细胞周期阻滞过程中的作用：
①对照组54.27％的B16F0细胞处于G1期，31.67％的细胞处于分裂期；
②加入了0.1μM的维康醇后，72.60％B16F0细胞的细胞周期处于G1(P＜0.05)，而处在细胞分裂期的细胞比例降低至16.63％；
④加入0.1μM的维康醇的同时，再加入20μM的CQ，发现有81.13％B16F0细胞的细胞周期处于间期中的G1期，而处在细胞分裂期细胞的比例下降到6.53％，通过t检验统计检测出其与维康醇单独处理组相比有显著性的差异(P＜0.05)；
⑤加入2mM的3-MA后，发现大约有57.87％B16F0细胞的细胞周期处于细胞间期中的G1期，处在细胞分裂期的细胞比例为30.43％，通过t检验统计检测出其与DMSO对照组相比无显著性的差异(P＞0.05)；
⑥加入0.1μM的维康醇的同时再加入2mM的3-MA后，结果显示，大约有78.43％B16F0细胞的细胞周期处于细胞间期中的G1期，而处在细胞分裂期的细胞比例下降到6.64％，通过t检验统计检测出其与维康醇单独处理组相比有显著性的差异(P＜0.05)；
结果表明，维康醇与细胞自噬抑制剂联用能增强维康醇所诱导的B16F0细胞周期的阻滞现象。
实施例八
配制维康醇与3-MA制剂复方：将维康醇溶于25％HP-β-CD的水溶液至10mg/mL，之后将3-MA粉末溶于其中并使3-MA终浓度达到4mg/mL，待全部溶解后冷冻干燥，完全收集粉末并制成胶囊；用于口服或灌胃使用。
经实验结果表明，维康醇对B16F0细胞有良好的药效并且维康醇对B16F0细胞的杀伤作用具有良好的剂量依赖性；维康醇能诱导B16F0细胞发生细胞自噬，细胞自噬抑制剂能增加维康醇对B16F0细胞的杀伤作用；维康醇与细胞自噬抑制剂联用能增强维康醇所诱导的B16F0细胞周期的阻滞现象，因此本发明为临床治疗肿瘤疾病提供了一种新的、更有效的治疗方案，临床应用前景良好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式；但本发明的保护范围并不局限于此。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其改进构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.维康醇与自噬抑制剂联用在制备对抗黑色素瘤药物中的应用，其特征在于：所述对抗黑色素瘤药物包含维康醇与细胞自噬抑制剂，所述细胞自噬抑制剂为3-MA或氯喹。
2.根据权利要求1所述维康醇与自噬抑制剂联用在制备对抗黑色素瘤药物中的应用，其特征在于：所述对抗黑色素瘤药物为维康醇与细胞自噬抑制剂制成的复方药物。
3.根据权利要求2所述维康醇与自噬抑制剂联用在制备对抗黑色素瘤药物中的应用，其特征在于：所述复方药物制成：固体、溶液、分散剂、胶束、乳剂、脂质体或纳米微球剂型。
4.根据权利要求3所述维康醇与自噬抑制剂联用在制备对抗黑色素瘤药物中的应用，其特征在于：所述复方药物中的细胞自噬抑制剂与维康醇采用联合给药的方式。
5.根据权利要求1所述维康醇与自噬抑制剂联用在制备对抗黑色素瘤药物中的应用，其特征在于：所述细胞自噬抑制剂抑制维康醇诱导的黑色素肿瘤细胞的自噬、黑色素肿瘤由于细胞自噬而引起的对维康醇治疗的拮抗作用。
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