CN110713464A - 一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种芳基1,2,4‑三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用，属于化合物合成领域。本发明以芳基1,2,4‑三氮唑核苷为先导化合物，通过炔基或者1,2,3三氮唑为连接基团将芳基与1,2,4‑三氮唑进行连接，再通过用不同氨基替换芳基1,2,4‑三氮唑核苷糖基部分的末端羟基，得到一系列新型的三氮唑核苷类似物，通式I所示。并对合成的化合物进行抗癌和抗菌效果的测试，证明本发明的芳基1,2,4‑三氮唑核苷化合物具有良好的抗癌和抗菌作用。
Figure DDA0002256528970000011

Description

一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用。
背景技术
核苷类似物是临床使用的一类重要的药物分子，这类化合物一般通过模拟天然核苷的结构，参与体内重要的生命调节过程，如抑制DNA或RNA的合成，或者影响细胞内关键酶的活性，从而达到抑制肿瘤细胞或者微生物生长的作用。目前核苷类似物被广泛应用于癌症、病毒、细菌、真菌感染等疾病的治疗。常见的核苷类药物包括吉西他滨(Gemcitabine)、卡培他滨(Capecitabine)、地西他滨(Decitabine)和利巴韦林(Ribavirin)等。这些核苷类药物的使用可以治疗危害人类健康的各种疾病，但是药物的长期使用也带来不可忽视的药物毒副作用和耐药性等问题。因此，发掘新型的高效低毒的核苷类似物仍是药物发现领域的研究热点。通过对核苷结构中碱基和糖基部分进行合理的结构修饰是发展核苷类似物的重要途径。
1,2,4-三氮唑核苷是一种以1,2,4-三氮唑为碱基的人工合成的核苷类化合物。作为一种通用碱基，三氮唑有着特殊的几何构型和广泛的氢键结合能力，因而可以与多种生物大分子产生更好的相互作用。这类人工合成的核苷化合物具有广泛生物活性和代谢稳定等特性。利巴韦林作为三氮唑核苷类药物的典型代表，目前是临床治疗丙型肝炎病毒的一线药物，同时利巴韦林对包括呼吸道合胞病毒、副流感病毒、疱疹病毒在内的十多种RNA和DNA病毒均良好的抑制效果，具备广谱的抗病毒活性；同时后期的进一步研究发现，利巴韦林还可以通过降低真核细胞翻译起始因子eIF4E的表达来治疗急性淋巴性白血病。芳基1,2,4-三氮唑核苷类似物是一类结构新颖的核苷化合物，这类化合物是在三氮唑核苷的碱基上设计引入芳香片段，旨在提高药物分子与生物体内靶标大分子的结合力。研究结果表明，这类芳基1,2,4-三氮唑核苷类似物具有潜在的抗癌、抗病毒等生物活性。但是这类芳基1,2,4-三氮唑核苷类似物与大多数的核苷类似物一样存在水溶性差，起效浓度高的缺陷。因此发展更为高效低毒且生物利用度高的的三氮唑核苷类似物仍然十分必要。
在药物设计中，氨基官能团的引入可以调节药物分子的物理化学性质，如增加药物分子的碱性，改善药物分子的溶解度等，同时基于胺类化合物易成盐的特性，将含氨基的药物分子制成盐酸盐的盐形式可以明显增加药物分子的水溶性。另外一方面，氨基的引入可以帮助药物分子参与靶标分子的识别过程。据统计，大多数的中枢神经系统药物结构中含有氨基结构，这种氨基结构可以帮助药物分子被载体蛋白识别进而透过血脑屏障发挥治疗效果。氨基糖苷类抗生素结构中氨基可以在体内质子化进而通过静电作用与细菌RNA结合，从而起到杀菌效果。
基于以上研究背景，需要设计合成一系列芳基1,2,4-三氮唑核苷先导化合物，其中将芳基与1,2,4-三氮唑通过中间的连接基团连接，同时通过用不同氨基对末端羟基进行替换，在发展了这一系列新型的三氮唑核苷类似物以后，同时发掘了其在抗癌或抗菌方面的生物活性。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物；本发明的目的之二在于提供一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物的制备方法；本发明的目的之三在于提供一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物在抗癌或抗菌方面的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，所述化合物的结构如通式I所示：
Figure BDA0002256528950000021
其中：R1为
Figure BDA0002256528950000022
或R2为
Figure BDA0002256528950000024
或
Figure BDA0002256528950000025
R3为-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、
Figure BDA0002256528950000026
或
Figure BDA0002256528950000027
中的任意一种；R4为-OCH3、-F、-CF3、-H或烷基。
优选的，所述烷基为-CH3、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C7H15、C10H21、-C12H25、-C14H29或-C16H33。
2、上述一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物的制备方法，所述方法具体为：
当通式I化合物中R3为-N(CH3)2、-N(C2H5)2、或
Figure BDA0002256528950000029
时，通式I化合物的制备方法为：按1:2～10的摩尔比称取化合物II和通式为R3-H的胺化合物，然后加入N,N-二甲基甲酰胺进行溶解，室温下搅拌反应2～12小时，旋干反应溶剂，柱层析分离得到通式I化合物；
当通式I化合物中R3为-NHCH3时，通式I化合物的制备方法为：(1)按1:2～10的摩尔比称取化合物II-1和N-甲基苄胺，然后加入N,N-二甲基甲酰胺进行溶解，室温下搅拌反应2～12小时，之后旋干反应溶剂，直接柱层析分离得到化合物II-1-3，(2)按1:1～3的摩尔比将所述化合物II-1-3和1-氯乙基氯甲酸酯混合，然后加入二氯甲烷溶剂溶解，在40℃下加热反应0.5～4小时后，旋干反应溶剂，之后加入甲醇溶剂，在60℃下加热反应1～3小时后，最后旋干反应溶剂，柱层析分离得到通式I化合物，其反应通式如下：
Figure BDA00022565289500000210
当通式I化合物中R3为-NH2时，通式I化合物的制备方法为：(1)按1:2～10的摩尔比称取化合物II-1和邻苯二甲酰亚胺钾盐，然后加入N,N-二甲基甲酰胺进行溶解，65℃下加热反应2～12小时，之后旋干反应溶剂，直接柱层析分离得到化合物II-1-4；(2)按1:8～10的摩尔比将所述化合物II-1-4和甲胺醇溶液混合，然后加入甲醇溶剂溶解，在60℃下加热反应0.5～4小时，旋干反应溶剂柱层析分离得到通式I化合物，其反应通式如下：
所述化合物II包括化合物II-1和II-2，所述化合物II-1的通式为
Figure BDA0002256528950000031
所述化合物II-2的通式为
Figure BDA0002256528950000032
优选的，所述化合物II-1按照如下反应式制备：
Figure BDA0002256528950000033
优选的，化合物II-1的具体制备方法为：(1)按1:2～10的摩尔比将通式II-1-1的化合物和对甲基苯磺酰氯(p-TsCl)混合，用二氯甲烷溶剂溶解，室温下反应0.5～12小时，旋干反应溶剂，柱层析分离得到通式II-1-2的化合物；(2)按1:4～10的摩尔比将所述化合物II-1-2和溴化锂混合，加入干燥的丙酮溶解，在60℃下反应2～12小时，旋干反应溶剂，柱层析分离得到化合物II-1。
优选的，所述化合物II-2按照如下反应式制备：
Figure BDA0002256528950000034
优选的，所述化合物II-2的具体制备方法为：按1:2:2的摩尔比将通式II-2-1的化合物、碘(I2)和三苯基膦(Ph3P)混合，加入吡啶溶解，室温下搅拌反应4～12小时后，旋干反应溶剂，柱层析分离得到化合物II-2。
3、上述一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
4、上述一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物在制备抗细菌的药物中的应用。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供了一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，经检测具有良好的抗肿瘤和抗细菌活性，是同时具备优良抗肿瘤和抗细菌双重抑制活性的先导化合物，可一步开发制备成抗肿瘤和抗细菌药物，在治疗癌症和治疗细菌感染领域具有潜在、广阔的应用前景；
2、本发明还提供了一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物制备方法，反应条件温和，收率高，成本低。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：
图1为本发明芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物(I-1-1d～I-1-1f和I-1-2d～I-1-2f)进行抗肿瘤活性测试；
图2为本发明芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物(I-1-3d～I-1-3f和I-1-4a～I-1-4c)进行抗肿瘤活性测试；
图3为本发明芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物(I-1-4d～I-1-4f和I-1-5d～I-1-5f)进行抗肿瘤活性测试；
图4为本发明芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物(I-1-6d～I-1-6f和I-1-7d～I-1-7f)进行抗肿瘤活性测试；
图5为本发明芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物(I-1-8a～I-1-8f)进行抗肿瘤活性测试；
图6为本发明芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物(I-1-9c～I-1-9f和I-2-1c～I-2-1e)进行抗肿瘤活性测试；
图7为本发明芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物(I-2-1f和I-1-2a～I-2-2e)、WMH-116以及利巴韦林(Ribavirin)进行抗肿瘤活性测试；
图8为细胞凋亡流式(FACS)实验测试本发明芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物对细胞增殖的抑制作用。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
主要仪器和试剂：核磁共振波谱(NMR)使用Agilent DD2 400-MR型核磁共振波谱仪测定，旋转蒸发仪为Heidolph Hei VAP Advantage，磁力搅拌器为Heidolph MR Hei-Tec(CN)。细胞培养箱(Thermo Scientific)，超净工作台(苏净安泰，SW-CJ-1FD)，恒温水槽(上海一恒科学仪器有限公司，BWS-12)，低速离心机(湘仪，L500)，高速冷冻离心机(日立，CT15RE)，酶标仪(Biotek)，显微镜(Olympos，CKX41)，摇床(其林贝尔，TS-92)，干式恒温器(其林贝尔，GL-150)，涡旋振荡器(其林贝尔，VORTEX-5)，蛋白电泳系统(BIO-RAD)，流式细胞仪(Beckman Coulter，CytoFLEX)。
所有试剂都购买自于Aladdin、J&K Chemical、Acros、TCI或国内各大试剂公司，所用有机溶剂均购自于成都科隆化学品有限公司，部分溶剂按试剂纯化手册方法处理。柱层析硅胶购自于乳山市太阳干燥剂有限公司(200-300目)，薄层层析硅胶购自于青岛海洋化工有限公司(GF254)，薄层色谱板购自于乳山市太阳干燥剂有限公司(GF254)。
实施例1
按照如下反应式制备中间体化合物II-1-1：
Figure BDA0002256528950000041
采用取代基R2为
Figure BDA0002256528950000042
的化合物II-1-1-1制备中间体化合物II-1-1，根据取代基R2不同将其命名为II-1-1a～II-1-1i，其中取代基R4与参与反应的各个化合物的关系如表1所示。
表1 取代基R2中按照R4不同制备相应的中间体II-1-1的对应关系
R<sub>4</sub> -H -CH<sub>3</sub> -C<sub>3</sub>H<sub>7</sub> -C<sub>4</sub>H<sub>9</sub> -C<sub>5</sub>H<sub>11</sub> -C<sub>7</sub>H<sub>15</sub> -OCH<sub>3</sub> -CF<sub>3</sub> -F
II-1-1-1 II-1-1-1a II-1-1-1b II-1-1-1c II-1-1-1d II-1-1-1e II-1-1-1f II-1-1-1g II-1-1-1h II-1-1-1i
II-1-1-2 II-1-1-2a II-1-1-2b II-1-1-2c II-1-1-2d II-1-1-2e II-1-1-2f II-1-1-2g II-1-1-2h II-1-1-2i
II-1-1 II-1-1a II-1-1b II-1-1c II-1-1d II-1-1e II-1-1f II-1-1g II-1-1h II-1-1i
具体的制备方法如下：
a、按1:2的摩尔比分别称取化合物II-1-1-1和对甲基苯磺酰氯，混合后用二氯甲烷作为溶剂进行充分溶解，室温下反应12小时，旋干反应溶剂二氯甲烷后柱层析分离得到化合物II-1-1-2；
b、按1:4的摩尔比分别称取化合物II-1-1-2和溴化锂，混合后加入干燥的丙酮溶解，之后在60℃下反应12小时，旋干反应溶剂丙酮，柱层析分离(洗脱剂体系为石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到通式II-1-1a～II-1-1i的中间体化合物。
其中步骤a中化合物II-1-1-1和对甲基苯磺酰氯在反应中的摩尔比的范围为1:2～10，室温下反应时间的范围为0.5～12小时；而步骤b中II-1-1-2和溴化锂的摩尔比的范围为1:4～10，在60℃下反应时间的范围为2～12小时，在这些条件下均能反应制备得到通式II-1-1a～II-1-1i的中间体化合物。
实施例2
按照如下反应式制备中间体化合物II-1-2，采用取代基R2为
Figure BDA0002256528950000051
的化合物II-1-2-1(其中化合物II-1-2-1与化合物II-1-1-1的区别在于R2的取代位置不同)制备中间体化合物II-1-2，根据取代基R2不同将其命名为II-1-2a～II-1-2i，其中取代基R4与参与反应的各个化合物的关系如表2所示：
Figure BDA0002256528950000052
表2 取代基R2中按照R4不同制备相应的中间体II-1-2的对应关系
R<sub>4</sub> -H -CH<sub>3</sub> -C<sub>3</sub>H<sub>7</sub> -C<sub>4</sub>H<sub>9</sub> -C<sub>5</sub>H<sub>11</sub> -C<sub>7</sub>H<sub>15</sub> -OCH<sub>3</sub> -CF<sub>3</sub> -F
II-1-2-1 II-1-2-1a II-1-2-1b II-1-2-1c II-1-2-1d II-1-2-1e II-1-2-1f II-1-2-1g II-1-2-1h II-1-2-1i
II-1-2-2 II-1-2-2a II-1-2-2b II-1-2-2c II-1-2-2d II-1-2-2e II-1-2-2f II-1-2-2g II-1-2-2h II-1-2-2i
II-1-2 II-1-2a II-1-2b II-1-2c II-1-2d II-1-2e II-1-2f II-1-2g II-1-2h II-1-2i
具体的制备方法如下：
a、按1:10的摩尔比分别称取化合物II-1-2-1和对甲基苯磺酰氯，混合后用二氯甲烷作为溶剂进行充分溶解，室温下反应0.5小时，旋干反应溶剂二氯甲烷后柱层析分离得到化合物II-1-2-2；
b、按1:10的摩尔比分别称取化合物II-1-2-2和溴化锂，混合后加入干燥的丙酮溶解，之后在60℃下反应2小时，旋干反应溶剂丙酮，柱层析分离(洗脱剂体系为石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到中间体化合物II-1-2。
实施例3
按照如下反应式制备中间体化合物II-1-3：
Figure BDA0002256528950000053
采用取代基R2为
Figure BDA0002256528950000054
的化合物II-1-3-1制备中间体化合物II-1-3，根据取代基R4不同将其命名为II-1-3a～II-1-3i，其中取代基R4与参与反应的各个化合物的关系如表3所示。
表3 取代基R2中按照R4不同制备相应的中间体II-1-3的对应关系
R<sub>4</sub> -H -CH<sub>3</sub> -C<sub>3</sub>H<sub>7</sub> -C<sub>4</sub>H<sub>9</sub> -C<sub>5</sub>H<sub>11</sub> -C<sub>7</sub>H<sub>15</sub> -OCH<sub>3</sub> -CF<sub>3</sub> -F
II-1-3-1 II-1-3-1a II-1-3-1b II-1-3-1c II-1-3-1d II-1-3-1e II-1-3-1f II-1-3-1g II-1-3-1h II-1-3-1i
II-1-3-2 II-1-3-2a II-1-3-2b II-1-3-2c II-1-3-2d II-1-3-2e II-1-3-2f II-1-3-2g II-1-3-2h II-1-3-2i
II-1-3 II-1-3a II-1-3b II-1-3c II-1-3d II-1-3e II-1-3f II-1-3g II-1-3h II-1-3i
具体的制备方法如下：
a、按1:5的摩尔比分别称取化合物II-1-3-1和对甲基苯磺酰氯，混合后用二氯甲烷作为溶剂进行充分溶解，室温下反应6小时，旋干反应溶剂二氯甲烷后柱层析分离得到化合物II-1-3-2；
b、按1:5的摩尔比分别称取化合物II-1-3-2和溴化锂，混合后加入干燥的丙酮溶解，之后在60℃下反应8小时，旋干反应溶剂丙酮，柱层析分离(洗脱剂体系为石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到中间体化合物II-1-3。
实施例4
按照如下反应式制备中间体化合物II-2-1：
采用取代基R2为
Figure BDA0002256528950000062
的化合物II-2-1-1制备中间体化合物II-2-1，根据取代基R4不同将其命名为：II-2-1a～II-2-1i，其中取代基R4与参与反应的各个化合物的关系如表4所示。
表4 取代基R2中按照R4不同制备相应的中间体II-2-1的对应关系
R<sub>4</sub> -H -CH<sub>3</sub> -C<sub>3</sub>H<sub>7</sub> -C<sub>4</sub>H<sub>9</sub> -C<sub>5</sub>H<sub>11</sub> -C<sub>7</sub>H<sub>15</sub> -OCH<sub>3</sub> -CF<sub>3</sub> -F
II-2-1-1 II-2-1-1a II-2-1-1b II-2-1-1c II-2-1-1d II-2-1-1e II-2-1-1f II-2-1-1g II-2-1-1h II-2-1-1i
II-2-1 II-2-1a II-2-1b II-2-1c II-2-1d II-2-1e II-2-1f II-2-1g II-2-1h II-2-1i
具体的制备方法如下：
按1:2:2的摩尔比将化合物II-2-1-1、碘和三苯基膦混合，加入吡啶溶解，室温下搅拌反应4～12小时后，旋干反应溶剂，柱层析分离得到通式II-2-1化合物。
实施例5
利用实施例1中制备的中间体化合物II-1(II-1-1a～II-1-1i)分别与HN(CH3)2反应，制备得到化学式为I-1-1a～I-1-1i的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，具体制备方法如下：按1:2的摩尔比分别称取中间体II-1-1的化合物和HN(CH3)2，然后加入N,N-二甲基甲酰胺充分溶解，室温下搅拌反应12小时，旋干反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺，柱层析分离(洗脱剂体系为二氯甲烷：甲醇＝8:1)得到化合物I-1-1a～I-1-1i，其化学式如下：
Figure BDA0002256528950000063
Figure BDA0002256528950000071
反应过程中中间体II-1-1的化合物和HN(CH3)2的摩尔比的范围为1:2～10，室温下搅拌反应时间的范围为2～12小时，在这些条件下均能反应制备得到上述通式I-1-1a～I-1-1i的化合物。
II-1-1a与HN(CH3)2反应制备得到I-1-1a，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(br s,1H,C(O)NH),7.73-7.19(m,3H,-C(O)NH+phenyl-H),7.57-7.52(m,3H,phenyl-H),5.72(s,2H,-OCH2N-),3.67(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.41(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.10(s,6H,-N(CH3)2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.14,157.29,140.35,132.47,131.26,129.51,119.80,97.37,78.39,75.37,68.01,58.21,45.78.MS(ESI,m/z):314.3[M+H]+。
II-1-1b与HN(CH3)2反应制备得到I-1-1b，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01(br s,1H,-C(O)NH),7.72(br s,1H,-C(O)NH),7.61(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.34(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.70(s,2H,-OCH2N-),3.66(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.40(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.37(s,3H,-CH3),2.09(s,6H,-N(CH3)2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.17,157.24,141.47,140.51,132.40,130.12,116.76,97.75,78.34,74.95,68.01,58.21,45.78,21.65.MS(ESI,m/z):328.4[M+H]+。
II-1-1c与HN(CH3)2反应制备得到I-1-1c，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01(s,1H,-C(O)NH),7.72(br s,1H,-C(O)NH),7.63(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.34(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.70(s,2H,-OCH2N-),3.66(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.61(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.39(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.08(s,6H,-N(CH3)2),1.62-1.57(m,2H,-CH2-),0.88(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.18,157.26,145.97,140.51,132.44,129.53,117.07,97.75,78.36,74.98,68.08,58.26,45.83,37.60,24.18,13.98.MS(ESI,m/z):356.4[M+H]+。
II-1-1d与HN(CH3)2反应制备得到I-1-1d，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(br s,1H,-C(O)NH),7.72(br s,1H,-C(O)NH),7.63(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.35(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.71(s,2H,-OCH2N-),3.67(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.64(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.41(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.10(s,6H,-N(CH3)2),1.60-1.53(m,2H,-CH2-),1.33-1.27(m,2H,-CH2-),0.90(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.18,157.25,146.20,140.52,132.45,129.48,117.01,97.77,78.35,74.95,68.04,58.23,45.80,35.23,33.17,22.12,14.17.MS(ESI,m/z):370.4[M+H]+。
II-1-1e与HN(CH3)2反应制备得到I-1-1e，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(br s,1H,-C(O)NH),7.72(br s,1H,-C(O)NH),7.63(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.35(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.70(s,2H,-OCH2N-),3.66(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.63(t,2H,J＝8.0Hz,phenyl-CH2-),2.40(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.09(s,6H,-N(CH3)2),1.60-1.56(m,2H,-CH2-),1.33-1.23(m,4H,-(CH2)2-),0.86(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.18,157.25,146.22,140.52,132.46,129.48,117.01,97.76,78.35,74.96,68.06,58.24,45.83,35.51,31.23,30.69,22.34,14.33.MS(ESI,m/z):384.4[M+H]+。
II-1-1f与HN(CH3)2反应制备得到I-1-1f，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01(br s,1H,-C(O)NH),7.72(br s,1H,-C(O)NH),7.63(d,2H,J＝7.6Hz,phenyl-H),7.34(d,2H,J＝7.6Hz,phenyl-H),5.70(s,2H,-OCH2N-),3.67(t,2H,J＝5.2Hz,-OCH2CH2N-),2.63(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.41(t,2H,J＝5.2Hz,-OCH2CH2N-),2.10(s,6H,-N(CH3)2),1.58-1.57(m,2H,-CH2-),1.27-1.24(m,8H,-(CH2)4-),0.84(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.16,157.25,146.21,140.51,132.44,129.46,117.00,97.75,78.33,74.95,67.99,58.20,45.77,35.54,31.64,31.01,28.96,28.90,22.49,14.37.MS(ESI,m/z):412.5[M+H]+。
II-1-1g与HN(CH3)2反应制备得到I-1-1g，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(br s,1H,-C(O)NH),7.71(br s,1H,-C(O)NH),7.67(d,2H,J＝7.6Hz,phenyl-H),7.07(d,2H,J＝7.6Hz,phenyl-H),5.69(s,2H,-OCH2N-),3.82(s,3H,-OCH3),3.67(t,2H,J＝4.4Hz,-OCH2CH2N-),2.44(t,2H,J＝4.4Hz,-OCH2CH2N-),2.12(s,6H,-N(CH3)2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.52,160.22,157.22,140.73,134.33,115.22,111.52,97.97,78.28,74.43,67.89,58.16,55.95,45.73.MS(ESI,m/z):344.3[M+H]+。
II-1-1h与HN(CH3)2反应制备得到I-1-1h，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05(br s,1H,-C(O)NH),7.98(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.91(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.76(br s,1H,-C(O)NH),5.76(s,2H,-OCH2N-),3.67(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.40(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.10(s,6H,-N(CH3)2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.07,157.39,139.88,133.37,130.83(q,2JCF＝31.9Hz),126.36(q,3JCF＝3.7Hz),128.22(q,1JCF＝271.0Hz),124.12,95.57,78.53,77.34,68.04,58.21,45.78.MS(ESI,m/z):382.3[M+H]+。
II-1-1i与HN(CH3)2反应制备得到I-1-1i，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(br s,1H,-C(O)NH),7.83-7.80(m,2H,phenyl-H),7.74(br s,1H,-C(O)NH),7.39(t,2H,J＝8.8Hz,phenyl-H),5.72(s,2H,-OCH2N-),3.66(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.40(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.10(s,6H,-N(CH3)2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ164.88(d,1JCF＝249.1Hz),160.13,157.29,140.29,135.23(d,3JCF＝9.0Hz),117.07(d,2JCF＝22.3Hz),116.34(d,4JCF＝3.1Hz),96.39,78.38,75.21,67.97,58.21,45.79.MS(ESI,m/z):332.4[M+H]+。
实施例6
利用实施例1中制备的中间体化合物II-1(II-1-1a～II-1-1i)制备得到I-1-2a～I-1-2i的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，具体制备方法如下：
a、按1:2的摩尔比称取化合物II-1-1和N-甲基苄胺，然后加入N,N-二甲基甲酰胺进行溶解，室温下搅拌反应12小时，之后旋干反应溶剂，直接柱层析分离得到化合物II-1-1-3；
b、按1:1的摩尔比将所述化合物II-1-1-3和1-氯乙基氯甲酸酯混合，然后加入二氯甲烷溶剂溶解，在40℃下加热反应4小时后，旋干反应溶剂，之后加入甲醇溶剂，在60℃下加热反应2小时后，最后旋干反应溶剂，柱层析分离(洗脱剂体系为二氯甲烷：甲醇＝8:1)得到通式I-1-2a～I-1-2i化合物。
Figure BDA0002256528950000081
得到的化合物I-1-2a～I-1-2i其化学结构式如下：
Figure BDA0002256528950000082
反应过程中步骤a中中间体化合物II-1-1和N-甲基苄胺的摩尔比的范围为1:2～10，室温下搅拌反应时间的范围为2～12小时；步骤b中化合物II-1-1-3和1-氯乙基氯甲酸酯的摩尔比的范围为1:1～3，40℃下加热反应时间的范围为0.5～4小时，60℃下加热反应时间的范围为1～3小时，在这些条件下均能反应制备得到上述通式I-1-2a～I-1-2i的化合物。
II-1-1a反应制备得到I-1-2a，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05(br s,1H,-C(O)NH),7.76-7.74(m,3H,phenyl-H+-C(O)NH),7.59-7.51(m,3H,phenyl-H),5.77(s,2H,-OCH2N-),3.84(t,2H,J＝5.2Hz,-OCH2CH2N-),3.04(t,2H,J＝4.4Hz,-OCH2CH2N-),2.47(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.12,157.46,140.48,132.58,131.34,129.52,119.73,97.51,78.20,75.27,66.18,48.13,33.55.MS(ESI,m/z):334.2[M-H]+。
II-1-1b反应制备得到I-1-2b，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(br s,1H,-C(O)NH),7.76(br s,1H,-C(O)NH),7.64(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.35(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.76(s,2H,-OCH2N-),3.83(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),3.02(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),2.46(s,3H,-NCH3),2.38(s,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.14,157.43,141.55,140.64,132.52,130.12,116.69,97.89,78.13,74.86,65.98,47.97,33.39,21.68.MS(ESI,m/z):348.2[M-H]+。
II-1-1c反应制备得到I-1-2c，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05(br s,1H,-C(O)NH),7.76(br s,1H,-C(O)NH),7.66(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.36(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.76(s,2H,-OCH2N-),3.85(t,2H,J＝5.2Hz,-OCH2CH2N-),3.05(t,2H,J＝5.2Hz,-OCH2CH2N-),2.62(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.48(s,3H,-NCH3),1.63-1.58(m,2H,-CH2-),0.89(t,3H,J＝6.8Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.13,157.44,146.04,140.63,132.55,129.53,117.00,97.88,78.14,74.88,66.10,48.08,37.60,33.50,24.21,14.00.MS(ESI,m/z):376.3[M-H]+。
II-1-1d反应制备得到I-1-2d的结构式为：，其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(br s,1H,-C(O)NH),7.75(br s,1H,-C(O)NH),7.65(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.36(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.76(s,2H,-OCH2N-),3.84(t,2H,J＝5.2Hz,-OCH2CH2N-),3.04(t,2H,J＝5.2Hz,-OCH2CH2N-),2.65(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.48(s,3H,-NCH3),1.58-1.55(m,2H,-CH2-),1.33-1.23(m,2H,-CH2-),0.90(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.14,157.43,146.26,140.63,132.56,129.47,116.94,97.89,78.15,74.86,66.16,48.11,35.24,33.54,33.19,22.13,14.19.MS(ESI,m/z):390.3[M-H]+。
II-1-1e反应制备得到I-1-2e的结构式为：，其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05(br s,1H,-C(O)NH),7.76(br s,1H,-C(O)NH),7.67(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.35(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.77(s,2H,-OCH2N-),3.88(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),3.06(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),2.64(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.49(s,3H,-NCH3),1.62-1.55(m,2H,-CH2-),1.33-1.25(m,4H,-(CH2)2-),0.86(t,3H,J＝6.8Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.14,157.44,146.28,140.64,132.57,129.47,116.95,97.90,78.15,74.86,65.98,47.96,35.51,33.37,31.23,30.71,22.35,14.35.MS(ESI,m/z):404.3[M-H]+。
II-1-1f反应制备得到I-1-2f的结构式为：，其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(br s,1H,-C(O)NH),7.76(br s,1H,-C(O)NH),7.65(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.35(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.76(s,2H,-OCH2N-),3.84(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),3.05(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),2.64(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.49(s,3H,-NCH3),1.61-1.56(m,2H,-CH2-),1.27-1.25(m,8H,-(CH2)4-),0.85(t,3H,J＝6.8Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.14,157.43,146.29,140.64,132.56,129.47,116.94,97.90,78.14,74.86,66.07,55.36,48.06,35.55,33.48,31.67,31.06,28.99,22.51,14.39.MS(ESI,m/z):432.49[M-H]+。
II-1-1g反应制备得到I-1-2g的结构式为：，其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(br s,1H,-C(O)NH),7.75(br s,1H,-C(O)NH),7.14(d,2H,J＝8.8Hz,phenyl-H),7.08(d,2H,J＝8.8Hz,phenyl-H),5.76(s,2H,-OCH2N-),3.86(t,2H,J＝5.2Hz,-OCH2CH2N-),3.83(s,3H,-OCH3),3.04(t,2H,J＝5.2Hz,-OCH2CH2N-),2.47(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.54,160.18,157.39,140.84,134.45,115.20,111.44,98.09,78.10,74.34,66.13,55.97,48.11,33.53.MS(ESI,m/z):364.3[M-H]+。
II-1-1h反应制备得到I-1-2h的结构式为：，其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.06(br s,1H,-C(O)NH),7.98(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.91(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.76(br s,1H,-C(O)NH),5.76(s,2H,-OCH2N-),3.64(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.60(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.21(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.06,157.43,139.88,133.39,130.83(q,2JCF＝31.9Hz),126.37(q,3JCF＝3.6Hz),124.16(q,1JCF＝271.0Hz),124.12,95.55,78.59,77.34,69.47,50.76,36.42.MS(ESI,m/z):402.3[M-H]+。
II-1-1i反应制备得到I-1-2i的结构式为：，其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(br s,1H,-C(O)NH),7.86-7.82(m,2H,phenyl-H),7.77(br s,1H,-C(O)NH),7.39(t,2H,J＝8.8Hz,phenyl-H),5.79(s,2H,-OCH2N-),3.87(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),3.11(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),2.52(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ164.91(d,1JCF＝249.0Hz),160.13,157.41,140.41,135.32(d,3JCF＝8.6Hz),117.06(d,2JCF＝22.2Hz),116.24,96.52,78.22,75.11,66.69,48.59,34.06.MS(ESI,m/z):352.3[M-H]+。
实施例7
利用实施例1中制备的中间体II-1的化合物(II-1-1a～II-1-1i)分别制备得到化学式为I-1-3a～I-1-3i的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，具体制备方法如下：
a、按1:10的摩尔比称取化合物II-1-1和邻苯二甲酰亚胺钾盐，然后加入N,N-二甲基甲酰胺进行溶解，65℃下加热反应2小时，之后旋干反应溶剂，直接柱层析分离得到化合物II-1-1-4；
b、按1:8的摩尔比将所述化合物II-1-1-4和甲胺醇溶液混合，然后加入甲醇溶剂溶解，在60℃下加热反应0.5小时，旋干反应溶剂，柱层析分离(洗脱剂体系为二氯甲烷：甲醇＝8:1)得到通式I-1-3化合物：
得到的化合物I-1-3a～I-1-3i其化学结构式如下：
Figure BDA0002256528950000102
反应过程中步骤a中中间体化合物II-1-1和邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比的范围为1:2～10，65℃下加热反应时间的范围为2～12小时；步骤b中化合物II-1-1-4和甲胺醇的摩尔比的范围为1:8～10，60℃下加热反应时间的范围为0.5～4小时，在这些条件下均能反应制备得到上述通式I-1-3a～I-1-3i的化合物。
II-1-1a反应制备得到I-1-3a，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(br s,1H,-C(O)NH),7.74-7.72(m,3H,phenyl-H+-C(O)NH),7.59-7.51(m,3H,phenyl-H),5.73(s,2H,-OCH2N-),3.54(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.65(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.17,157.31,140.36,132.51,131.27,129.53,119.81,97.36,78.52,75.37,72.68,41.45.MS(ESI,m/z):286.3[M+H]+。
II-1-1b反应制备得到I-1-3b，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(br s,1H,-C(O)NH),7.71(br s,1H,-C(O)NH),7.63(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.35(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.72(s,2H,-OCH2N-),3.55(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.66(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.38(s,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.20,157.27,141.49,140.52,132.43,130.13,116.77,97.75,78.46,74.95,72.52,41.37,21.65.MS(ESI,m/z):300.3[M+H]+。
II-1-1c反应制备得到I-1-3c，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01(br s,1H,-C(O)NH),7.71(br s,1H,-C(O)NH),7.65(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.36(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.72(s,2H,-OCH2N-),3.56(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.68(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.63(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),1.66-1.56(m,2H,-CH2-),0.90(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.19,157.29,145.99,140.52,132.47,129.54,117.07,97.74,78.44,74.96,72.30,41.29,37.61,24.19,13.98.MS(ESI,m/z):328.4[M+H]+。
II-1-1d反应制备得到I-1-3d，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(br s,1H,-C(O)NH),7.72(br s,1H,-C(O)NH),7.64(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.36(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.72(s,2H,-OCH2N-),3.56(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.70(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.65(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),1.60-1.53(m,2H,-CH2-),1.33-1.27(m,2H,-CH2-),0.90(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.18,157.30,146.21,140.53,132.49,129.48,117.01,97.75,78.42,74.95,71.95,41.14,35.24,33.17,22.12,14.17.MS(ESI,m/z):342.4[M+H]+。
II-1-1e反应制备得到I-1-3e，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01(br s,1H,-C(O)NH),7.72(br s,1H,-C(O)NH),7.64(d,2H,J＝8.4Hz,phenyl-H),7.36(d,2H,J＝8.4Hz,phenyl-H),5.72(s,2H,-OCH2N-),3.57(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.70(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.64(t,2H,J＝7.2Hz,phenyl-CH2-),1.60-1.57(m,2H,-CH2-),1.32-1.23(m,4H,-(CH2)2-),0.68(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.18,157.31,146.23,140.54,132.49,129.48,117.02,97.76,78.43,74.95,71.92,41.12,35.52,31.23,30.69,22.34,14.32.MS(ESI,m/z):356.4[M+H]+。
II-1-1f反应制备得到I-1-3f，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(br s,1H,-C(O)NH),7.72(br s,1H,-C(O)NH),7.64(d,2H,J＝7.6Hz,phenyl-H),7.36(d,2H,J＝7.6Hz,phenyl-H),5.72(s,2H,-OCH2N-),3.61(t,2H,J＝5.2Hz,-OCH2CH2N-),2.75(t,2H,J＝5.2Hz,-OCH2CH2N-),2.64(t,2H,J＝7.2Hz,phenyl-CH2-),1.58-1.56(m,2H,-CH2-),1.28-1.23(m,8H,-(CH2)4-),0.85(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.18,157.33,146.25,140.55,132.49,129.47,117.01,97.78,78.39,74.94,71.15,40.78,35.56,31.65,31.03,28.98,28.91,22.50,14.37.MS(ESI,m/z):384.4[M+H]+。
II-1-1g反应制备得到I-1-3g，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(br s,1H,-C(O)NH),7.70(br s,1H,-C(O)NH),7.68(d,2H,J＝8.4Hz,phenyl-H),7.08(d,2H,J＝8.4Hz,phenyl-H),5.71(s,2H,-OCH2N-),3.83(s,3H,-OCH3),3.56(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.69(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.52,160.23,157.25,140.73,134.36,115.22,111.53,97.95,78.37,74.43,72.15,55.96,41.23.MS(ESI,m/z):316.3[M+H]+。
II-1-1h反应制备得到I-1-3h，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.06(br s,1H,-C(O)NH),8.01(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.91(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.78(br s,1H,-C(O)NH),5.81(s,2H,-OCH2N-),3.77(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),2.92(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.04,157.55,139.99,133.46,130.88(q,2JCF＝32.1Hz),126.33(q,3JCF＝3.6Hz),124.16(q,1JCF＝271.1Hz),124.09,95.65,78.42,77.30,68.39.MS(ESI,m/z):354.3[M+H]+。
II-1-1i反应制备得到I-1-3i，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(br s,1H,-C(O)NH),7.84-7.80(m,2H,phenyl-H),7.73(br s,1H,-C(O)NH),7.39(t,2H,J＝8.4Hz,phenyl-H),5.73(s,2H,-OCH2N-),3.54(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.66(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ164.89(d,1JCF＝249.9Hz),160.16,157.31,140.30,135.25(d,3JCF＝9.0Hz),117.05(d,2JCF＝22.3Hz),116.33(d,4JCF＝3.2Hz),96.39,78.50,75.20,72.50,41.36.MS(ESI,m/z):304.3[M+H]+。
实施例8
利用实施例1中制备的中间体化合物II-1-1f分别与二乙基胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉、N-乙基哌嗪和1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪反应，制备得到化学式为I-1-4a～I-1-4f的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，具体制备方法如下：按1:5的摩尔比分别称取中间体II-1-1f的化合物和胺化合物(HN(C2H5)2、四氢吡咯、哌啶、吗啉、N-乙基哌嗪或1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪中的任意一种)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺充分溶解，室温下搅拌反应12小时，旋干反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺，柱层析分离(洗脱剂体系为二氯甲烷：甲醇＝6:1)得到化合物I-1-4a～I-1-4f，化学结构式如下：
Figure BDA0002256528950000111
反应过程中步骤a中中间体化合物II-1-1f的化合物和胺化合物(HN(C2H5)2、四氢吡咯、哌啶、吗啉、N-乙基哌嗪或1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪中的任意一种)的摩尔比的范围为1:2～10，室温下搅拌反应时间的范围为2～12小时，在这些条件下均能反应制备得到上述通式I-1-4a～I-1-4f的化合物。
II-1-1f与二乙基胺反应制备得到I-1-4a，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(br s,1H,-C(O)NH),7.74(br s,1H,-C(O)NH),7.63(d,2H,J＝8.4Hz,phenyl-H),7.35(d,2H,J＝8.4Hz,phenyl-H),5.72(s,2H,-OCH2N-),3.66(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.64(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.57(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.44(q,4H,J＝6.8Hz,-(CH2)2),1.59-1.56(m,2H,-CH2-),1.27-1.24(m,8H,-(CH2)4),0.89-0.83(m,9H,,-CH3+-(CH3)2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.16,157.22,146.20,140.49,132.43,129.45,117.01,97.77,78.51,74.98,68.49,51.93,47.23,35.53,31.66,31.03,28.95,28.92,22.50,14.38,12.00.MS(ESI,m/z):440.42[M+H]+。
II-1-1f与四氢吡咯反应制备得到I-1-4b，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(br s,1H,-C(O)NH),7.74(br s,1H,-C(O)NH),7.64(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.35(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.72(s,2H,-OCH2N-),3.69(t,2H,J＝6.4Hz,-OCH2CH2N-),2.64(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.58(t,2H,J＝6.4Hz,-OCH2CH2N-),2.41(s,4H,pyrrolidinyl-H),1.63-1.59(m,6H,pyrrolidinyl-H+-CH2-),1.28-1.24(m,8H,-(CH2)4-),0.85(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.17,157.22,146.20,140.51,132.45,129.45,117.00,97.77,78.37,74.97,68.91,54.81,54.25,35.53,31.66,31.04,28.95,28.93,23.47,22.50,14.38.MS(ESI,m/z):438.5[M+H]+。
II-1-1f与哌啶反应制备得到I-1-4c，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(br s,1H,-C(O)NH),7.74(br s,1H,-C(O)NH),7.64(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.35(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.71(s,2H,-OCH2N-),3.68(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.64(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.42(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.29(s,4H,piperidyl-H),1.61-1.56(m,2H,-CH2-),1.41-1.37(m,4H,piperidyl-H),1.28-1.24(m,10H,piperidyl-H+-(CH2)4-),0.85(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.18,157.18,146.20,140.49,132.44,129.46,117.01,97.76,78.42,74.99,67.77,57.86,54.66,35.52,31.66,31.04,28.93,25.90,24.28,22.50,14.38.MS(ESI,m/z):452.5[M+H]+。
II-1-1f与吗啉反应制备得到I-1-4d，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.31(br s,1H,-C(O)NH),7.24(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.94(br s,1H,-C(O)NH),5.72(s,2H,-OCH2N-),3.81(t,2H,J＝5.2Hz,-OCH2CH2N-),3.68(t,4H,morpholinyl-H),2.64(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.58(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.46(t,4H,J＝4.4Hz,morpholinyl-H),1.64-1.60(m,2H,-CH2-),1.32-1.28(m,8H,-(CH2)4-),0.88(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.67,156.13,146.18,141.15,132.11,128.79,116.85,98.76,78.38,73.79,67.50,66.69,57.75,53.86,35.99,31.70,31.06,29.13,29.05,22.58,14.05.MS(ESI,m/z):454.5[M+H]+。
II-1-1f与N-乙基哌嗪反应制备得到I-1-4e，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(br s,1H,-C(O)NH),7.74(br s,1H,-C(O)NH),7.64(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.35(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.71(s,2H,-OCH2N-),3.68(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.64(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.45(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.34-2.20(m,10H,piperazinyl-H+-CH2-),1.61-1.56(m,2H,-CH2-),1.27-1.25(m,8H,-(CH2)4-),0.92(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3),0.85(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.18,157.18,146.20,140.48,132.46,129.45,117.01,97.78,78.44,74.99,67.73,57.18,53.46,52.72,52.00,35.54,31.65,31.05,28.95,28.93,22.51,14.38,12.40.MS(ESI,m/z):481.5[M+H]+。
II-1-1f与1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪反应制备得到I-1-4f，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05(br s,1H,-C(O)NH),7.75(br s,1H,-C(O)NH),7.64(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.35(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.71(s,2H,-OCH2N-),3.67(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.64(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.44(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.38-2.23(m,12H,piperazinyl-H+-CH2CH2-),2.09(s,6H,-N(CH3)2),1.61-1.56(m,2H,-CH2-),1.27-1.23(m,8H,-(CH2)4-),0.85(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.17,157.17,146.19,140.47,132.47,129.45,117.01,97.77,78.43,75.00,67.69,57.17,57.01,56.36,53.47,45.98,35.55,31.66,31.07,28.98,28.93,22.52,14.40.MS(ESI,m/z):524.6[M+H]+。
实施例9
利用实施例2中制备的中间体化合物II-1(II-1-2a～II-1-2i)分别与HN(CH3)2反应，制备得到化学式为I-1-5a～I-1-5i的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，具体制备方法如下：按1:10的摩尔比分别称取中间体II-1-2的化合物和HN(CH3)2，然后加入N,N-二甲基甲酰胺充分溶解，室温下搅拌反应12小时，旋干反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺，柱层析分离(洗脱剂体系为二氯甲烷：甲醇＝8:1)得到化合物I-1-5a～I-1-5i，其化学式如下：
Figure BDA0002256528950000131
反应过程中中间体化合物II-1-2和HN(CH3)2的摩尔比的范围为1:2～10，室温下搅拌反应时间的范围为2～12小时，在这些条件下均能反应制备得到上述通式I-1-5a～I-1-5i的化合物。
II-1-2a与HN(CH3)2反应制备得到I-1-5a，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H,-C(O)NH),8.14(s,1H,-C(O)NH),7.65(d,2H,J＝7.6Hz,phenyl-H),7.52-7.46(m,3H,phenyl-H),5.91(s,2H,-OCH2N-),3.65(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.47(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.17(s,6H,-N(CH3)2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.28,148.31,145.55,132.21,130.49,129.46,120.72,89.79,80.34,79.07,67.68,58.15,45.65.MS(ESI,m/z):314.33[M+H]+。
II-1-2b与HN(CH3)2反应制备得到I-1-5b，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(s,1H,-C(O)NH),8.10(s,1H,-C(O)NH),7.52(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.30(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.90(s,2H,-OCH2N-),3.62(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.37-2.35(m,5H,-OCH2CH2N-+-CH3),2.10(s,6H,-N(CH3)2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.31,148.26,145.70,140.48,132.11,130.04,117.72,90.06,79.84,79.06,67.93,58.32,45.81,21.57.MS(ESI,m/z):328.36[M+H]+.MS(ESI,m/z):328.36[M+H]+。
II-1-2c与HN(CH3)2反应制备得到I-1-5c，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H,-C(O)NH),8.10(s,1H,-C(O)NH),7.54(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.30(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.90(s,2H,-OCH2N-),3.63(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.60(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.39(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.13(s,6H,-N(CH3)2),1.63-1.57(m,2H,-CH2-),0.89(t,2H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.31,148.27,145.71,145.00,132.13,129.43,118.02,90.05,79.88,79.05,67.81,58.25,45.72,37.56,24.19,14.01.MS(ESI,m/z):356.38[M+H]+。
II-1-2d与HN(CH3)2反应制备得到I-1-5d，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H,-C(O)NH),8.10(s,1H,-C(O)NH),7.54(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.90(s,2H,-OCH2N-),3.62(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.63(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.36(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.10(s,6H,-N(CH3)2),1.58-1.54(m,2H,-CH2-),1.33-1.27(m,2H,-CH2-),0.90(t,2H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.31,148.26,145.70,145.21,132.14,129.38,117.96,90.06,79.86,79.06,67.93,58.32,45.81,35.17,33.19,22.13,14.17.MS(ESI,m/z):370.42[M+H]+。
II-1-2e与HN(CH3)2反应制备得到I-1-5e，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H,-C(O)NH),8.10(s,1H,-C(O)NH),7.54(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.30(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.90(s,2H,-OCH2N-),3.62(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.62(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.36(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.10(s,6H,-N(CH3)2),1.60-1.56(m,2H,-CH2-),1.32-1.23(m,4H,-(CH2)2-),0.86(t,2H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.31,148.26,145.70,145.23,132.14,129.37,117.98,90.05,79.87,79.06,67.94,58.33,45.82,35.46,31.25,30.71,22.35,14.32.MS(ESI,m/z):384.44[M+H]+。
II-1-2f与HN(CH3)2反应制备得到I-1-5f，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H,-C(O)NH),8.10(s,1H,-C(O)NH),7.54(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.30(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.90(s,2H,-OCH2N-),3.62(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.62(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.36(t,2H,J＝6.4Hz,-OCH2CH2N-),2.10(s,6H,-N(CH3)2),1.59-1.56(m,2H,-CH2-),1.28-1.25(m,8H,-(CH2)4-),0.85(t,2H,J＝6.8Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.31,148.26,145.70,145.23,132.13,129.36,117.97,90.04,79.87,79.06,67.97,58.35,45.84,35.49,31.65,31.05,29.00,28.92,22.50,14.37.MS(ESI,m/z):412.47[M+H]+。
II-1-2g与HN(CH3)2反应制备得到I-1-5g，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(s,1H,-C(O)NH),8.10(s,1H,-C(O)NH),7.58(d,2H,J＝8.4Hz,phenyl-H),7.04(d,2H,J＝8.4Hz,phenyl-H),5.89(s,2H,-OCH2N-),3.81(s,3H,-OCH3),3.61(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.36(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.10(s,6H,-N(CH3)2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.87,158.34,148.21,145.87,133.91,115.09,112.56,90.12,79.22,79.02,67.93,58.33,55.84,45.82.MS(ESI,m/z):344.36[M+H]+。
II-1-2h与HN(CH3)2反应制备得到I-1-5h，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.48(s,1H,-C(O)NH),8.14(s,1H,-C(O)NH),7.88-7.83(m,4H,phenyl-H),5.92(s,2H,-OCH2N-),3.65(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.44(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.16(s,6H,-N(CH3)2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.21,148.47,145.11,133.07,129.97(q,2JCF＝23.8Hz),126.281(q,3JCF＝3.6Hz),125.03,124.22(q,1JCF＝270.9Hz),88.18,82.52,79.19,67.67,58.13,45.58.MS(ESI,m/z):382.34[M+H]+。
II-1-2i与HN(CH3)2反应制备得到I-1-5i，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(s,1H,-C(O)NH),8.11(s,1H,-C(O)NH),7.73-7.69(m,2H,phenyl-H),7.33(d,2H,J＝8.8Hz,phenyl-H),5.90(s,2H,-OCH2N-),3.62(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.35(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.09(s,6H,-N(CH3)2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):164.40(d,2H,1JCF＝248.1Hz),158.28,148.32,145.48,134.80(d,2H,3JCF＝8.9Hz),117.22,116.89(d,2JCF＝22.2Hz),88.77,80.14,79.11,67.99,58.35,45.84.MS(ESI,m/z):332.33[M+H]+。
实施例10
利用实施例2中制备的中间体化合物II-1(II-1-2a～II-1-2i)制备得到化学式为I-1-6a～I-1-6i的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，具体制备方法如下：
a、按1:10的摩尔比称取化合物II-1-2和N-甲基苄胺，然后加入N,N-二甲基甲酰胺进行溶解，室温下搅拌反应2小时，之后旋干反应溶剂，直接柱层析分离得到化合物II-1-2-3；
b、按1:1的摩尔比将所述化合物II-1-2-3和1-氯乙基氯甲酸酯混合，然后加入二氯甲烷溶剂溶解，在40℃下加热反应4小时后，旋干反应溶剂，之后加入甲醇溶剂，在60℃下加热反应1小时后，最后旋干反应溶剂，柱层析分离(洗脱剂体系为二氯甲烷：甲醇＝8:1)得到通式I-1-6a～I-1-6i化合物。
得到的化合物I-1-6a～I-1-6i其化学结构式如下：
Figure BDA0002256528950000151
反应过程中步骤a中中间体化合物II-1-2和N-甲基苄胺的摩尔比的范围为1:2～10，室温下搅拌反应时间的范围为2～12小时；步骤b中化合物II-1-2-3和1-氯乙基氯甲酸酯的摩尔比的范围为1:2～10，40℃下加热反应时间的范围为0.5～4小时，60℃下加热反应时间的范围为1～3小时，在这些条件下均能反应制备得到上述通式I-1-6a～I-1-6i的化合物。
II-1-2a反应制备得到I-1-6a，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H,-C(O)NH),8.14(s,1H,-C(O)NH),7.63(d,2H,J＝7.2Hz,phenyl-H),7.53-7.47(m,3H,phenyl-H),5.97(s,2H,-OCH2N-),3.82(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),3.07(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),2.51(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.24,148.30,145.70,132.19,130.51,129.46,120.68,89.90,80.29,78.85,65.66,47.90,33.26.MS(ESI,m/z):300.34[M-Cl]+。
II-1-2b反应制备得到I-1-6b，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(s,1H,-C(O)NH),8.13(s,1H,-C(O)NH),7.52(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.30(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.96(s,2H,-OCH2N-),3.83(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),3.07(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),2.51(s,3H,-NCH3),2.36(s,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.27,148.25,145.84,140.55,132.11,130.06,117.66,90.18,79.80,78.81,65.66,47.91,33.27,21.58.MS(ESI,m/z):314.38[M-Cl]+。
II-1-2c反应制备得到I-1-6c，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(s,1H,-C(O)NH),8.14(s,1H,-C(O)NH),7.54(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.96(s,2H,-OCH2N-),3.82(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),3.07(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),2.60(t,2H,J＝7.2Hz,phenyl-CH2-),2.51(s,3H,-NCH3),1.63-1.57(m,2H,-CH2-),0.89(t,3H,J＝7.6Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.27,148.24,145.83,145.08,132.14,129.47,117.95,90.19,79.82,78.81,65.60,47.83,37.55,33.20,24.22,14.03.MS(ESI,m/z):342.40[M-Cl]+。
II-1-2d反应制备得到I-1-6d，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(s,1H,-C(O)NH),8.14(s,1H,-C(O)NH),7.54(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.96(s,2H,-OCH2N-),3.83(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),3.04(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),2.63(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.50(s,3H,-NCH3),1.60-1.52(m,2H,-CH2-),1.35-1.23(m,2H,-CH2-),0.91(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.27,148.25,145.84,145.28,132.15,129.41,117.91,90.18,79.81,78.82,65.77,48.01,35.17,33.38,33.19,22.13,14.18.MS(ESI,m/z):356.41[M-Cl]+。
II-1-2e反应制备得到I-1-6e，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(s,1H,-C(O)NH),8.15(s,1H,-C(O)NH),7.54(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.96(s,2H,-OCH2N-),3.82(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),3.06(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),2.62(t,2H,J＝7.6Hz，phenyl-CH2-),2.50(s,3H,-NCH3),1.61-1.54(m,2H,-CH2-),1.32-1.26(m,4H,-(CH2)2-),0.86(t,3H,J＝6.8Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.27,148.24,145.83,145.32,132.16,129.42,117.90,90.19,79.82,78.82,65.73,47.97,35.45,33.34,31.25,30.74,22.36,14.34.MS(ESI,m/z):370.42[M-Cl]+.
II-1-2f反应制备得到I-1-6f，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H,-C(O)NH),8.13(s,1H，-C(O)NH),7.53(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.30(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.96(s,2H,-OCH2N-),3.84(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),3.07(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),2.61(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.51(s,3H,-NCH3),1.58-1.55(m,2H,-CH2-),1.27-1.24(m,8H,-(CH2)4-),0.85(t,3H,J＝6.8Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.27,148.25,145.85,145.32,132.15,129.40,117.90,90.20,79.81,78.80,65.51,47.83,35.49,33.17,31.65,31.05,29.00,28.92,22.50,14.38.MS(ESI,m/z):398.45[M-Cl]+.
II-1-2g反应制备得到I-1-6g，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H,-C(O)NH),8.13(s,1H,-C(O)NH),7.57(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.04(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.96(s,2H,-OCH2N-),3.83(s,2H,-OCH2CH2N-),3.81(s,3H,-OCH3),3.08(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),2.52(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.91,158.29,148.19,146.02,133.92,115.12,112.48,90.27,79.17,78.78,65.59,55.86,47.87,33.23.MS(ESI,m/z):330.37[M-Cl]+
II-1-2h反应制备得到I-1-6h，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(s,1H,-C(O)NH),8.17(s,1H,-C(O)NH),7.88-7.83(m,4H,phenyl-H),5.98(s,2H,-OCH2N-),3.83(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),3.06(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),2.51(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.17,148.45,145.22,133.08,130.40(q,2JCF＝32.3Hz),126.31(q,3JCF＝3.7Hz),124.97,124.21(q,1JCF＝270.9Hz),88.28,82.47,78.98,65.84,47.99,33.38.MS(ESI,m/z):368.35[M-Cl]+。
II-1-2i反应制备得到I-1-6i，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(s,1H,-C(O)NH),8.14(s,1H,-C(O)NH),7.23-7.68(m,2H,phenyl-H),7.36-7.32(m,2H,phenyl-H),5.97(s,2H,-OCH2N-),3.83(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),3.08(t,2H,J＝4.8Hz,-OCH2CH2N-),2.52(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ164.43(d,1JCF＝248.2Hz),158.23,148.30,145.61,134.82(d,3JCF＝8.8Hz),117.17(d,4JCF＝3.1Hz),116.93(d,2JCF＝22.2Hz),88.90,80.09,78.87,65.73,47.91,33.30.MS(ESI,m/z):318.34[M-Cl]+。
实施例11
利用实施例2中制备的中间体化合物II-1(II-1-2a～II-1-2i)分别制备得到化学式为I-1-7a～I-1-7i的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，具体制备方法如下：
a、按1:9的摩尔比称取化合物II-1-2和邻苯二甲酰亚胺钾盐，然后加入N,N-二甲基甲酰胺进行溶解，65℃下加热反应3小时，之后旋干反应溶剂，直接柱层析分离得到化合物II-1-2-4；
b、按1:8的摩尔比将所述化合物II-1-2-4和甲胺醇溶液混合，然后加入甲醇溶剂溶解，在60℃下加热反应4小时，旋干反应溶剂，柱层析分离(洗脱剂体系为二氯甲烷：甲醇＝8:1)得到通式I-1-7化合物。
Figure BDA0002256528950000161
得到的化合物I-1-7a～I-1-7i其化学结构式如下：
Figure BDA0002256528950000171
反应过程中步骤a中中间体化合物II-1-2和N-甲基苄胺II-1-2和邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比的范围为1:2～10，60℃下加热反应时间的范围为2～12小时；步骤b中化合物化合物II-1-2-4和甲胺醇的摩尔比的范围为1:8～10，60℃下加热反应时间的范围为0.5～4小时，在这些条件下均能反应制备得到上述通式I-1-7a～I-1-7i的化合物。
II-1-2a反应制备得到I-1-7a，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(s,1H,-C(O)NH),8.11(s,1H,-C(O)NH),7.65(d,2H,J＝8.4Hz,phenyl-H),7.52-7.46(m,2H,phenyl-H),5.92(s,2H,-OCH2N-),3.51(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),3.63(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.29,148.29,145.57,132.19,130.46,129.43,120.74,89.79,80.35,79.16,72.17,41.29.MS(ESI,m/z):286.34[M+H]+。
II-1-2b反应制备得到I-1-7b，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H,-C(O)NH),8.11(s,1H,-C(O)NH),7.53(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.30(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.92(s,2H,-OCH2N-),3.51(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.64(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.36(s,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.31,148.24,145.71,140.48,132.10,130.04,117.72,90.07,79.86,79.11,72.04,41.24,21.57.MS(ESI,m/z):300.35[M+H]+。
II-1-2c反应制备得到I-1-7c，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(s,1H,-C(O)NH),8.10(s,1H,-C(O)NH),7.55(d,2H,J＝8.4Hz,phenyl-H),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.91(s,2H,-OCH2N-),3.49(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.63-2.59(m,4H,phenyl-CH2-+-OCH2CH2N-),1.63-1.58(m,2H,-CH2-),0.89(t,3H,J＝7.6Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.32,148.26,145.72,145.01,132.13,129.44,118.03,90.06,79.90,79.15,72.59,41.50,37.56,24.19,14.02.MS(ESI,m/z):328.38[M+H]+。
II-1-2d反应制备得到I-1-7d，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(s,1H,-C(O)NH),8.10(s,1H,-C(O)NH),7.54(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.91(s,2H,-OCH2N-),3.51(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.65-2.61(m,4H,phenyl-CH2-+-OCH2CH2N-),1.60-1.53(m,2H,-CH2-),1.34-1.24(m,2H,-CH2-),0.89(t,3H,J＝7.6Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.32,148.26,145.73,145.22,132.14,129.39,117.98,90.07,79.88,79.13,72.23,41.34,35.18,33.19,22.14,14.17.MS(ESI,m/z):342.40[M+H]+。
II-1-2e反应制备得到I-1-7e，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H,-C(O)NH),8.10(s,1H,-C(O)NH),7.54(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.92(s,2H,-OCH2N-),3.55(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.69(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.62(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),1.62-1.55(m,2H,-CH2-),1.34-1.23(m,4H,-(CH2)2-),0.86(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.31,148.26,145.75,145.26,132.15,129.39,117.97,90.09,79.88,79.09,71.43,40.98,35.46,31.26,30.71,22.35,14.32.MS(ESI,m/z):356.41[M+H]+。
II-1-2f反应制备得到I-1-7f，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H,-C(O)NH),8.11(s,1H,-C(O)NH),7.54(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),5.92(s,2H,-OCH2N-),3.51(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.63-2.60(m,4H,phenyl-CH2-+-OCH2CH2N-),1.61-1.56(m,2H,-CH2-),1.28-1.25(m,8H,-(CH2)4-),0.85(t,3H,J＝6.8Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO):δ158.31,148.24,145.71,145.24,132.13,129.37,117.97,90.06,79.88,79.13,72.38,41.40,35.49,31.65,31.05,29.00,28.92,22.50,14.37.MS(ESI,m/z):384.45[M+H]+。
II-1-2g反应制备得到I-1-7g，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(s,1H,-C(O)NH),8.12(s,1H,-C(O)NH),7.58(d,2H,J＝8.4Hz,phenyl-H),7.04(d,2H,J＝8.4Hz,phenyl-H),5.91(s,2H,-OCH2N-),3.81(s,3H,-OCH3),3.49(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.62(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.85,158.33,148.17,145.86,133.91,115.09,112.53,90.13,79.22,79.08,72.36,55.83,41.39.MS(ESI,m/z):316.34[M+H]+。
II-1-2h反应制备得到I-1-7h，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.48(s,1H,-C(O)NH),8.14(s,1H,-C(O)NH),7.88-7.83(m,4H,phenyl-H),5.94(s,2H,-OCH2N-),3.54(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-),2.67(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2N-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.20,148.45,145.12,133.06,130.20(q,2JCF＝32.3Hz),126.28(q,3JCF＝3.7Hz),125.03,124.22(q,1JCF＝270.8Hz),88.19,82.54,79.25,71.64,41.09.MS(ESI,m/z):354.31[M+H]+。
II-1-2i反应制备得到I-1-7i，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H,-C(O)NH),8.15(s,1H,-C(O)NH),7.74-7.70(m,2H,phenyl-H),7.34(t,2H,J＝8.8Hz,phenyl-H),5.93(s,2H,-OCH2N-),3.50(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.62(t,2H,J＝5.6Hz,,-OCH2CH2N-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ164.40(d,1JCF＝248.1Hz),158.27,148.28,145.47,134.81(d,3JCF＝8.8Hz),117.23(d,4JCF＝3.2Hz),116.90(d,2JCF＝22.2Hz),88.78,80.14,79.17,72.51,41.45.MS(ESI,m/z):304.34[M+H]+。
实施例12
利用实施例2中制备的中间体化合物II-1-2f分别与二乙基胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉、N-乙基哌嗪和1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪反应，制备得到化学式为I-1-8a～I-1-8f的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，具体制备方法如下：按1:8的摩尔比分别称取中间体II-1-2f的化合物和胺化合物(HN(C2H5)2、四氢吡咯、哌啶、吗啉、N-乙基哌嗪或1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪反应中的任意一种)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺充分溶解，室温下搅拌反应8小时，旋干反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺，柱层析分离(洗脱剂体系为二氯甲烷：甲醇＝6:1)得到化合物I-1-8a～I-1-8f，化学结构式如下：
Figure BDA0002256528950000181
II-1-2f与二乙基胺反应制备得到I-1-8a，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.40(s,1H,-C(O)NH),7.20(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.46(s,1H,-C(O)NH),6.04(s,2H,-OCH2N-),3.93(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.91(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.82(q,4H,J＝5.3Hz,-(CH2)2-),2.62(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),1.63-1.59(m,2H,-CH2-),1.33-1.26(m,8H,-(CH2)4-),1.16(t,6H,J＝7.0Hz,-CH3),0.88(t,3H,J＝6.6Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ157.88,146.81,146.65,145.02,132.05,128.58,118.08,90.95,79.25,78.39,66.93,51.41,47.46,35.97,31.74,31.13,29.18,29.09,22.61,14.07,10.36.MS(ESI,m/z):440.52[M+H]+。
II-1-2f与四氢吡咯反应制备得到I-1-8b，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.20(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.04(s,2H,-OCH2N-),5.84(s,1H,-C(O)NH),3.89(t,2H,J＝5.4Hz,-OCH2CH2N-),2.84(t,2H,J＝5.4Hz,-OCH2CH2N-),2.75(s,4H,pyrrolidinyl-H),2.62(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),1.88-1.84(m,4H,pyrrolidinyl-H),1.63-1.58(m,2H,-CH2-),1.34-1.26(m,8H,-(CH2)4-),0.88(t,3H,J＝6.6Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ157.88,146.76,146.62,144.98,132.07,128.57,118.12,90.90,79.25,78.43,68.07,54.87,54.52,35.98,31.74,31.14,29.19,29.10,23.33,22.62,14.07.MS(ESI,m/z):438.49[M+H]+。
II-1-2f与哌啶反应制备得到I-1-8c，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,2H,J＝7.6Hz,phenyl-H),7.20(d,2H,J＝7.6Hz,phenyl-H),6.03(s,2H,-OCH2N-),5.84(s,1H,-C(O)NH),3.97(s,2H,-OCH2CH2N-),2.82-2.60(m,8H,-OCH2CH2N-+piperidyl-H+phenyl-CH2-),1.76(s,4H,piperidyl-H),1.63-1.59(m,2H,-CH2-),1.55-1.42(m,2H,piperidyl-H),1.34-1.25(m,8H,-(CH2)4-),0.88(t,3H,J＝6.6Hz,-CH3).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ157.82,146.82,146.58,145.03,132.07,128.58,118.09,90.98,79.20,78.36,66.57,57.42,54.55,35.98,31.75,31.14,29.20,29.11,24.59,23.25,22.63,14.08.MS(ESI,m/z):452.52[M+H]+。
II-1-2f与吗啉反应制备得到I-1-8d，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.25(s,1H,-C(O)NH),7.20(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.03(s,2H,-OCH2N-),5.75(s,1H,-C(O)NH),3.78(t,2H,J＝5.2Hz,-OCH2CH2N-),3.70(t,4H,J＝4.8Hz,morpholinyl-H),2.62(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.57(t,2H,J＝5.2Hz,-OCH2CH2N-),2.47(t,2H,J＝4.8Hz,morpholinyl-H),1.62-1.59(m,2H,-CH2-),1.34-1.27(m,8H,-(CH2)4-),0.88(t,3H,J＝6.6Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ157.85,146.72,146.49,145.04,132.08,128.60,118.10,90.94,79.42,78.39,77.35,67.41,66.80,57.86,53.94,36.00,31.77,31.16,29.21,29.13,22.64,14.10.MS(ESI,m/z):454.49[M+H]+。
II-1-2f与N-乙基哌嗪反应制备得到I-1-8e，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,2H,J＝7.6Hz,phenyl-H),7.20(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.03(s,2H,-OCH2N-),5.79(s,1H,-C(O)NH),3.78(t,2H,J＝5.6Hz,-OCH2CH2N-),2.64-2.46(m,14H,-OCH2CH2N-+piperidyl-H+phenyl-CH2-+-CH2-),1.63-1.59(m,2H,-CH2-),1.34-1.25(m,8H,-(CH2)4-),1.12(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3),0.88(t,3H,J＝6.6Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ157.83,146.69,146.52,145.01,132.06,128.58,118.11,90.90,79.40,78.42,67.54,57.25,52.92,52.36,52.20,35.98,31.75,31.15,29.19,29.11,22.63,14.08,11.53.MS(ESI,m/z):454.49[M+H]+。
II-1-2f与1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪反应制备得到I-1-8f，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,2H,J＝7.6Hz,phenyl-H),7.20(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.02(s,2H,-OCH2N-),5.91(s,1H,-C(O)NH),3.79(s,2H,-OCH2CH2N-),2.89(s,2H,-OCH2CH2N-),2.76(s,2H,phenyl-CH2-),2.64-2.40(m,18H,piperazinyl-H+-N(CH3)2+-(CH2)2),1.66-1.55(m,2H,-CH2-),1.34-1.26(m,8H,-(CH2)4-),0.88(t,3H,J＝6.6Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,CD3OD):δ158.61,147.51,146.34,145.00,131.53,128.49,118.20,89.59,78.87,78.42,66.81,56.76,54.09,52.55,51.99,42.90,35.46,31.56,31.03,28.88,28.85,22.29,13.02.MS(ESI,m/z):524.59[M+H]+。
实施例13
利用实施例3中制备的中间体II-1的化合物(II-1-3a～II-1-3i)分别与HN(CH3)2反应，制备得到化学式为I-1-9a～I-1-9i的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，具体制备方法如下：按1:2的摩尔比分别称取中间体II-1-3的化合物和HN(CH3)2，然后加入N,N-二甲基甲酰胺充分溶解，室温下搅拌反应12小时，旋干反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺，柱层析分离(洗脱剂体系为二氯甲烷：甲醇＝8:1)得到化合物I-1-9a～I-1-9i，其化学式如下：
II-1-3a与HN(CH3)2反应制备得到I-1-9a，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.52(s,1H),8.28(s,1H),8.02(d,J＝4.0Hz,2H),7.51(t,J＝4.0Hz,2H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),5.99(s,2H),3.71(t,J＝8.0Hz,2H),2.41(t,J＝8.0Hz,2H),2.12(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.04,153.28,148.88,147.51,129.94,129.47,129.04,126.09,120.95,79.48,68.04,58.37,45.83.MS(ESI,m/z):357.37[M+H]+。
II-1-3b与HN(CH3)2反应制备得到I-1-9b，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.50(s,1H),8.27(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H,),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),5.99(s,2H),3.70(t,J＝8.0Hz,2H),3.40(t,J＝4.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.11(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.04,153.30,148.85,147.58,138.48,130.01,127.16,126.03,120.48,79.47,68.08,58.39,45.85,21.32.MS(ESI,m/z):371.38[M+H]+。
II-1-3c与HN(CH3)2反应制备得到I-1-9c，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.51(s,1H),8.28(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),5.99(s,2H),3.70(t,J＝8.0Hz,2H),2.60(t,J＝8.0Hz,2H),2.39(t,J＝8.0Hz,2H),2.11(s,6H),1.66-1.60(m,2H),0.92(t,J＝4.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.04,153.30,148.85,147.60,143.16,129.41,127.44,126.04,120.50,79.47,68.09,58.41,45.87,37.45,24.39,14.06.MS(ESI,m/z):399.41[M+H]+。
II-1-3d与HN(CH3)2反应制备得到I-1-9d，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.52(s,1H),8.28(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),5.99(s,2H),3.73(t,J＝8.0Hz,2H),2.63(t,J＝8.0Hz,2H),2.47(t,J＝8.0Hz,2H),2.16(s,6H),1.59(m,2H),1.36-1.30(m,2H),0.91(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.00,153.31,148.84,147.59,143.37,129.36,127.35,126.04,120.46,79.30,66.68,57.51,44.87,35.02,33.44,22.17,14.23.MS(ESI,m/z):413.44[M+H]+。
II-1-3e与HN(CH3)2反应制备得到I-1-9e，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.51(s,1H),8.28(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),5.99(s,2H),3.71(t,J＝4.0Hz,2H),2.62(t,J＝8.0Hz,2H),2.43(t,J＝4.0Hz,2H),2.13(s,6H),1.64-1.57(m,2H),1.35-1.23(m,4H),0.87(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.00,153.32,148.84,147.59,143.41,129.36,127.35,126.04,120.46,79.28,66.45,57.35,44.69,35.30,31.29,30.96,22.40,14.23.MS(ESI,m/z):427.45[M+H]+。
II-1-3f与HN(CH3)2反应制备得到I-1-9f，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.52(s,1H),8.28(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.00(s,2H),3.76(t,J＝4.0Hz,2H),2.62(t,J＝8.0Hz,2H),2.57(s,2H),2.23(s,6H),1.60(t,J＝8.0Hz,2H),1.30-1.26(m,8H),0.86(t,J＝4.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.04,153.31,148.87,147.60,143.39,129.34,127.40,126.06,120.48,79.46,67.95,58.32,45.75,35.36,31.68,31.26,29.04,28.96,22.51,14.37.MS(ESI,m/z):455.49[M+H]+。
II-1-3g与HN(CH3)2反应制备得到I-1-9g，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.49(s,1H),8.26(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),5.98(s,2H),3.81(s,3H),3.70(t,J＝8.0Hz,2H),2.40(t,J＝8.0Hz,2H),2.11(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ159.98,158.05,153.33,148.84,147.46,127.51,122.46,119.85,114.89,79.46,68.07,58.38,55.69,45.83.MS(ESI,m/z):387.38[M+H]+。
II-1-3h与HN(CH3)2反应制备得到I-1-9h，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.55(s,1H),8.31(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),6.00(s,2H),3.71(t,J＝4.0Hz,2H),2.40(t,J＝4.0Hz,2H),2.11(s,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ157.99,153.15,148.94,146.13,133.94,126.70(q,2H,J＝28.0Hz),125.95,123.24,122.33,79.53,68.11,58.40,45.86.MS(ESI,m/z):425.36[M+H]+。
II-1-3i与HN(CH3)2反应制备得到I-1-9i，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,1H),8.51(s,1H),8.28(s,1H),8.09-8.06(m,2H),7.35(t,J＝8.0Hz,2H),5.99(s,2H),3.74(t,J＝4.0Hz,2H),2.40(t,J＝4.0Hz,2H),2.18(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.83(d,2H,J＝243.0Hz),158.00,153.25,148.88,146.64,128.25(d,2H,J＝8.0Hz),126.47,120.86,116.56(d,2H,J＝22.0Hz),79.35,66.99,57.69,45.08.MS(ESI,m/z):375.36[M+H]+。
实施例14
利用实施例4中制备的中间体化合物II-2(II-2-1a～II-2-1i)分别与HN(CH3)2反应，制备得到化学式为I-2-1a～I-2-1i的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，具体制备方法如下：按1:8的摩尔比分别称取中间体II-2-1的化合物和HN(CH3)2，然后加入N,N-二甲基甲酰胺充分溶解，室温下搅拌反应12小时，旋干反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺，柱层析分离(洗脱剂体系为二氯甲烷：甲醇＝8:1)得到化合物I-2-1a～I-2-1i，其化学式如下：
Figure BDA0002256528950000211
II-2-1a与HN(CH3)2反应制备得到I-2-1a，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(s,1H,-C(O)NH),8.17(s,1H,-C(O)NH),7.65-7.63(m,2H,phenyl-H),7.53-7.46(m,2H,phenyl-H),6.83(d,1H,J＝2.4Hz,H-1′),5.62(d,1H,J＝4.4Hz,-OH),5.32(d,1H,J＝4.4Hz,-OH),4.36-4.33(m,1Н,H-2′),4.21-4.20(m,1Н,H-3′),4.12-4.10(m,1Н,H-4′),2.86-3.84(m,1H,H-5′),2.67-2.64(m,1H,H-5′),2.36(s,6H,-N(CH3)2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.26,148.55,145.76,132.24,130.52,129.44,120.62,91.65,89.90,81.38,80.39,74.48,72.97,61.49,45.16.MS(ESI,m/z):372.38[M+H]+。
II-2-1b与HN(CH3)2反应制备得到I-2-1b，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(s,1H,-C(O)NH),8.15(s,1H,-C(O)NH),7.54(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.30(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.79(d,1H,J＝2.8Hz,H-1′),5.55(d,1H,J＝2.8Hz,-OH),5.24(d,1H,J＝3.2Hz,-OH),4.38-4.34(m,1Н,H-2′),4.19-4.16(m,1Н,H-3′),4.05-4.01(m,1Н,H-4′),2.67-2.64(m,1H,H-5′),2.47-2.43(m,1H,H-5′),2.36(s,3H,-CH3),2.22(s,6H,-N(CH3)2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.28,148.52,145.84,140.52,132.14,130.02,117.62,91.52,90.13,82.17,79.91,74.45,72.97,62.01,45.67,21.57.MS(ESI,m/z):386.38[M+H]+。
II-2-1c与HN(CH3)2反应制备得到I-2-1c，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H,-C(O)NH),8.16(s,1H,-C(O)NH),7.56(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.83(d,1H,J＝2.4Hz,H-1′),5.63(d,1H,J＝4.8Hz,-OH),5.33(d,1H,J＝3.2Hz,-OH),4.35-4.34(m,1Н,H-2′),4.21-4.20(m,1Н,H-3′),4.12-4.09(m,1Н,H-4′),2.89-2.87(m,1H,H-5′),2.72-2.67(m,1H,H-5′),2.61(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.38(s,6H,-N(CH3)2),1.65-1.61(m,2H,-CH2-),0.90(t,3H,J＝7.6Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.28,148.49,145.92,145.06,132.17,129.43,117.88,91.64,90.19,81.19,79.92,74.47,72.96,61.38,45.05,37.54,24.17,14.00.MS(ESI,m/z):414.42[M+H]+。
II-2-1d与HN(CH3)2反应制备得到I-2-1d，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H,-C(O)NH),8.18(s,1H,-C(O)NH),7.55(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.32(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.89(d,1H,J＝2.0Hz,H-1′),5.73(d,1H,J＝4.8Hz,-OH),5.46(d,1H,J＝4.0Hz,-OH),4.35-4.34(m,1Н,H-2′),4.27-4.22(m,2Н,H-3′+H-4′),3.06-2.99(m,1H,H-5′),3.06-2.99(m,1H,H-5′),2.63(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.61(s,6H,-N(CH3)2),1.60-1.53(m,2H,-CH2-),1.34-1.28(m,2H,-CH2-),0.90(t,3H,J＝7.6Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.27,148.43,146.02,145.32,132.19,129.41,117.82,91.84,90.29,79.90,79.73,74.52,72.97,60.42,44.08,35.17,33.18,22.13,14.18.MS(ESI,m/z):428.45[M+H]+。
II-2-1e与HN(CH3)2反应制备得到I-2-1e，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(s,1H,-C(O)NH),8.18(s,1H,-C(O)NH),7.55(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.85(d,1H,J＝1.6Hz,H-1′),5.68(d,1H,J＝4.4Hz,-OH),5.40(d,1H,J＝4.8Hz,-OH),4.35-4.34(m,1Н,H-2′),4.23-4.22(m,2Н,H-3′),4.16-4.14(m,2Н,H-4′),2.98-2.96(m,1H,H-5′),2.80-2.78(m,1H,H-5′),2.62(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.45(s,6H,-N(CH3)2),1.62-1.54(m,2H,-CH2-),1.34-1.23(m,4H,-(CH2)2-),0.86(t,3H,J＝6.8Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.28,148.46,145.94,145.34,132.20,129.41,117.83,91.69,90.23,80.69,79.91,74.48,72.97,61.09,44.74,35.45,31.26,30.73,22.36,14.34.MS(ESI,m/z):442.45[M+H]+。
II-2-1f与HN(CH3)2反应制备得到I-2-1f，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(s,1H,-C(O)NH),8.21(s,1H,-C(O)NH),7.56(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.83(d,1H,J＝2.0Hz,H-1′),5.68(d,1H,J＝4.0Hz,-OH),5.40(d,1H,J＝4.0Hz,-OH),4.34-4.33(m,1Н,H-2′),4.21-4.20(m,2Н,H-3′),4.12-4.11(m,2Н,H-4′),2.89-2.86(m,1H,H-5′),2.73-2.70(m,1H,H-5′),2.62(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),2.38(s,6H,-N(CH3)2),1.59-1.56(m,2H,-CH2-),1.28-1.25(m,8H,-(CH2)4-),0.86(t,3H,J＝6.8Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.28,148.46,145.94,145.34,132.20,129.41,117.83,91.69,90.23,80.69,79.91,74.48,72.97,61.09,44.74,35.45,31.26,30.73,22.36,14.34.MS(ESI,m/z):470.49[M+H]+。
II-2-1g与HN(CH3)2反应制备得到I-2-1g，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H,-C(O)NH),8.16(s,1H,-C(O)NH),7.59(d,2H,J＝8.8Hz,phenyl-H),7.04(d,2H,J＝8.8Hz,phenyl-H),6.82(d,1H,J＝2.4Hz,H-1′),5.62(d,1H,J＝4.8Hz,-OH),5.34(d,1H,J＝4.8Hz,-OH),4.35-4.32(m,1Н,H-2′),4.22-4.19(m,1Н,H-3′),4.11-4.07(m,1Н,H-4′),3.82(s,3H,-OCH3),2.85-3.83(m,1H,H-5′),2.67-2.62(m,1H,H-5′),2.35(s,6H,-N(CH3)2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.90,158.32,148.43,146.08,133.97,115.09,112.42,91.59,90.28,81.33,79.29,74.47,72.99,61.49,55.85,45.13.MS(ESI,m/z):402.38[M+H]+。
II-2-1h与HN(CH3)2反应制备得到I-2-1h，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H,-C(O)NH),8.18(s,1H,-C(O)NH),7.89-7.83(m,4H,phenyl-H),6.83(d,1H,J＝2.4Hz,H-1′),5.67(d,1H,J＝3.2Hz,-OH),5.32(d,1H,J＝3.6Hz,-OH),4.35-4.34(m,1Н,H-2′),4.22-4.21(m,1Н,H-3′),4.13-4.08(m,1Н,H-4′),2.85-2.82(m,1H,H-5′),2.67-2.61(m,1H,H-5′),2.34(s,6H,-N(CH3)2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.18,148.71,145.31,133.12,130.24(q,2J＝32.0Hz),126.25(q,3J＝3.6Hz),125.56,124.20(q,1J＝270.8Hz),91.78,88.27,82.55,81.54,74.51,72.96,61.51,45.19.MS(ESI,m/z):440.35[M+H]+。
II-2-1i与HN(CH3)2反应制备得到I-2-1i，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H,-C(O)NH),8.17(s,1H,-C(O)NH),7.75-7.71(m,2H,phenyl-H),7.36-7.31(m,2H,phenyl-H),6.78(d,1H,J＝2.8Hz,H-1′),5.55(d,1H,J＝4.8Hz,-OH),5.25(d,1H,J＝4.8Hz,-OH),4.34-4.33(m,1Н,H-2′),4.20-4.16(m,1Н,H-3′),4.04-3.99(m,1Н,H-4′),2.61-2.59(m,1H,H-5′),2.43-2.38(m,1H,H-5′),2.18(s,6H,-N(CH3)2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ164.42(d,1J＝247.9Hz),158.26,148.58,145.61,134.88(d,2J＝8.8Hz),117.14(d,4J＝3.3Hz),116.89(d,3J＝22.2Hz),91.52,88.85,82.40,80.19,74.46,72.96,62.17,45.83.MS(ESI,m/z):390.35[M+H]+。
实施例15
利用实施例4中制备的中间体化合物II-2-1f分别与四氢吡咯、哌啶、吗啉、N-乙基哌嗪和1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪反应，制备得到化学式为I-2-2a～I-2-2e的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，具体制备方法如下：按1:6的摩尔比分别称取中间体II-2-1f的化合物和胺化合物(HN(C2H5)2、四氢吡咯、哌啶、吗啉、N-乙基哌嗪或1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪中的任意一种)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺充分溶解，室温下搅拌反应10小时，旋干反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺，柱层析分离(洗脱剂体系为二氯甲烷：甲醇＝6:1)得到化合物I-2-2a～I-2-2e，化学结构式如下：
Figure BDA0002256528950000231
II-2-1f与四氢吡咯反应制备得到I-2-2a，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H,-C(O)NH),8.18(s,1H,-C(O)NH),7.55(d,2H,J＝7.6Hz,phenyl-H),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.83(d,1H,J＝1.6Hz,H-1′),5.65(d,1H,J＝1.6Hz,-OH),5.38(d,1H,J＝1.2Hz,-OH),4.35(s,1Н,H-2′),4.25(s,1Н,H-3′),4.12(s,1Н,H-4′),3.05-3.03(m,1Н,H-5′),2.89-2.75(m,5H,pyrrolidinyl+H-5′),2.62(t,2Н,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),1.74(s,4H,pyrrolidinyl),1.59-1.56(m,2H,-CH2-),1.28-1.24(m,8H,-(CH2)4-),0.85(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.28,148.49,145.89,145.33,132.19,129.40,117.84,91.57,90.19,79.92,74.57,72.84,58.05,54.42,35.49,31.66,31.06,29.01,28.93,23.29,22.51,14.39.MS(ESI,m/z):496.49[M+H]+。
II-2-1f与哌啶反应制备得到I-2-2b，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H,-C(O)NH),8.16(s,1H,-C(O)NH),7.54(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.85(d,1H,J＝2.4Hz,H-1′),5.67(s,1H,-OH),5.37(s,1H,-OH),4.31-4.20(m,3Н,H-2′+H-3′+H-4′),3.01-2.78(m,6H,2×H-5′+piperidyl),2.62(t,2H,J＝7.6Hz,phenyl-CH2-),1.59-1.58(m,6H,piperidyl),1.28-1.25(m,8H,-(CH2)4-),0.85(t,3H,J＝6.4Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.28,148.40,145.96,145.32,132.16,129.38,117.83,92.63,91.78,90.23,79.90,74.41,72.97,60.50,54.01,44.12,35.48,31.63,31.02,28.99,28.90,24.18,22.48,14.36.MS(ESI,m/z):510.49[M+H]+。
II-2-1f与吗啉反应制备得到I-2-2c，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(s,1H,-C(O)NH),8.14(s,1H,-C(O)NH),7.55(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.76(d,1H,J＝2.4Hz,H-1′),5.52(d,1H,J＝5.2Hz,-OH),5.19(d,1H,J＝6.4Hz,-OH),4.34-4.31(m,1Н,H-2′),4.24-4.19(m,1Н,H-3′),4.05-4.01(m,1Н,H-4′),3.53(t,2H,J＝4.4Hz,morpholinyl),2.64-2.60(m,3H,H-5′+phenyl-CH2-),2.44-2.37(m,5H,H-5′+morpholinyl),1.59-1.56(m,2H,-CH2-),1.28-1.24(m,8H,-(CH2)4-),0.85(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.31,148.50,145.82,145.29,132.18,129.37,117.90,91.47,90.11,82.42,79.93,74.45,72.78,66.57,61.42,54.30,35.50,31.65,31.05,29.01,28.93,22.51,14.38.MS(ESI,m/z):512.53[M+H]+。
II-2-1f与N-乙基哌嗪反应制备得到I-2-2d，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H,-C(O)NH),8.14(s,1H,-C(O)NH),7.55(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.30(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.75(d,1H,J＝2.8Hz,H-1′),5.50(d,1H,J＝4.8Hz,-OH),5.17(d,1H,J＝6.0Hz,-OH),4.34-4.31(m,1Н,H-2′),4.23-4.19(m,1Н,H-3′),4.02-3.98(m,1Н,H-4′),2.64-2.57(m,3Н,H-5′+phenyl-CH2-),2.44-2.29(m,11H,piperidyl+H-5′+-N-CH2-),1.61-1.54(m,2H,-CH2-),1.28-1.24(m,8H,-(CH2)4-),0.95(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).0.85(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.31,148.50,145.80,145.27,132.15,129.36,117.92,91.45,90.10,82.65,79.98,74.46,72.75,60.88,53.65,52.68,51.98,35.49,31.65,31.04,29.00,28.92,22.50,14.37,12.22.MS(ESI,m/z):539.56[M+H]+。
II-2-1f与1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪反应制备得到I-2-2e，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(s,1H,-C(O)NH),8.16(s,1H,-C(O)NH),7.55(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),7.30(d,2H,J＝8.0Hz,phenyl-H),6.75(d,1H,J＝2.4Hz,H-1′),5.53(s,1H,-OH),5.20(s,1H,-OH),4.32(s,1Н,H-2′),4.21(s,1Н,H-3′),4.00(s,1Н,H-4′),2.64-2.60(m,3Н,H-5′+phenyl-CH2-),2.42-2.33(m,13H,piperidyl+H-5′+-N-CH2CH2-),2.12(s,6Н,N(CH3)2),1.61-1.55(m,2H,-CH2-),1.28-1.23(m,8H,-(CH2)4-),0.85(t,3H,J＝7.2Hz,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.28,148.46,145.76,145.24,132.16,129.35,117.89,91.45,90.08,82.61,79.96,74.44,72.67,60.83,56.57,55.97,53.81,53.46,45.62,35.48,31.65,31.05,28.99,28.93,22.50,14.38.MS(ESI,m/z):582.60[M+H]+。
综上所述，可以通过反应式
Figure BDA0002256528950000241
制备得到中间体化合物
Figure BDA0002256528950000242
通过反应式
Figure BDA0002256528950000243
制备得到中间体化合物
Figure BDA0002256528950000244
再通过中间体与不同取代基的胺R3H反应制备得到芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，其中R1为
Figure BDA0002256528950000245
或
Figure BDA0002256528950000246
R2为
Figure BDA0002256528950000247
或
Figure BDA0002256528950000248
R3为-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、
Figure BDA0002256528950000249
Figure BDA00022565289500002410
或
Figure BDA00022565289500002411
中的任意一种；R4为-OCH3、-F、-CF3、-H或烷基，相互之间可以根据需要相互组合，得到的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物的通式为
Figure BDA00022565289500002412
其中取代基R1的位置连接在两个直接相连的N上的任意一个。
实施例16
挑选制备的实施例5～实施例15中制备得到的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，进行相关的抗癌活性测试：
将制备的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物进行抗肿瘤活性测试，发现部分芳基1,2,4-三氮唑核苷具有良好的抗肿瘤活性，是优良的抗肿瘤化合物，可以进一步开发制备成抗肿瘤药物。具体的检测方法如下：
人胰腺癌细胞Panc-1、宫颈癌细胞Hela和人肝癌细胞HepG2培养于含10％FBS的DMEM高糖培养基中，人胰腺癌细胞BxPC-3培养于含10％FBS的RPMI 1640培养基中，人前列腺癌细胞PC-3培养于含10％FBS的F12K培养基中，人卵巢癌细胞SKOV3培养于含10％FBS的McCoy’s 5A培养基中。然后将上述癌细胞以一定的密度(每孔10000个)种植于96孔板中，孵育24h。之后加入待测化合物，以未加任何药物的作为负对照，利巴韦林为上诉所有癌细胞的正对照，此外测试过程中还加入芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物WMH-116(中间体II-1-1-1f)作为对照。在37℃以及5％CO2条件下经过72小时培养后，用比色法测定存活的细胞数目(染色剂为MTT，又称噻唑蓝)。根据细胞存活数计算化合物对癌细胞增殖的抑制率从而判断化合物的抗癌活性。其抗癌活性测试结果如下表5所示。
表5 芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物在用药浓度一致(50μM)条件下对不同癌细胞的抑制率
Figure BDA0002256528950000251
Figure BDA0002256528950000261
通过比较表5中活性化合物在给药浓度一致的条件下对不同癌细胞的抑制率，发现本发明所述的部分芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物具有良好的抗肿瘤活性，对癌细胞增殖的抑制能力均优于正对照化合物利巴韦林。构效关系分析发现，这类芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物芳环上的取代基可以调节这类化合物的活性，芳环上长链碳链取代基的引入可以增强化合物的抗癌活性。
进一步比较芳环上具有相同碳链链长C7取代基的化合物I-1-1f，I-1-2f，I-1-3f，I-1-4a，I-1-4b，I-1-4c，I-1-4d，I-1-4e，I-1-4f在用药浓度一致的条件下对癌细胞增殖的抑制效果，均优于对照化合物WMH-116，说明在芳基1,2,4-三氮唑核苷的糖基末端引入氨基可以提高这类化合物的活性，即本发明制备得到的新型芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物较于反应物(即先导化合物)具备更强的抗癌活性。
此外在抗癌活性筛选过程中，还测试了表5中的所有活性化合物，对照化合物WMH-116和正对照化合物利巴韦林在给药浓度逐渐升高的情况下对人胰腺癌细胞Panc-1增殖的抑制能力，对应的测试结果如附图部分中的图1～图7所示。
进一步在完成抗癌活性筛选后，从活性化合物中的挑选部分活性化合物如I-1-1f，I-1-4f，研究了发明所述的这类芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物抗肿瘤作用机制。采用细胞凋亡流式(FACS)实验来判定化合物是否可以通过诱导凋亡来抑制细胞增殖，具体的测试结果如附图部分的图8所示。
实施例17
测试制备的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合的抗菌活性：
对本发明制备的芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物进行抗菌活性测试，发现部分化合物还具有良好的抑制细菌生长活性，是优良的抗菌化合物，可以进一步开发制备成抗菌药物。具体的检测方法和测试结果如下：
抗细菌活性的测试采用最小抑制浓度法，具体运用的测试方法是二倍稀释法。取低温保存的供试菌株经活化培养后进一步稀释制备成供试菌液。然后吸取供试菌液和不同浓度的待测样品溶液混合，制备成给药浓度递减的测试菌液，以未加任何药物的作为负对照，环丙沙星作为阳性对照。给药完毕后将测试菌液置于37℃恒温箱中培养12小时，然后计算所测样品的最小抑菌浓度(MIC)，测试结果如下表6所示。
表6 芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物对不同细菌的最小抑制浓度(MIC)测定结果
Figure BDA0002256528950000262
Figure BDA0002256528950000271
抑菌实验结果显示表6中的所有有抑菌活性的化合物均可抑制蜡状芽孢杆菌的生长，表现出能专一性抑制蜡状芽孢杆菌生长的能力。而化合物I-1-2e和I-1-3f表现出良好的广谱抑菌特性，可以同时抑制包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌在内的多种细菌。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，其特征在于，所述化合物的结构如通式I所示：
Figure FDA0002256528940000011
其中：R1为
Figure FDA0002256528940000012
R2为
Figure FDA0002256528940000013
R3为-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、
Figure FDA0002256528940000014
Figure FDA0002256528940000015
中的任意一种；
R4为-OCH3、-F、-CF3、-H或烷基。
2.根据权利要求1所述一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，其特征在于，所述烷基为-CH3、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C7H15、-C10H21、-C12H25、-C14H29或-C16H33。
3.根据权利要求1所述一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物，其特征在于，所述芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物为：
Figure FDA0002256528940000021
Figure FDA0002256528940000031
Figure FDA0002256528940000051
4.权利要求1～3任一项所述一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
当通式I化合物中R3为-N(CH3)2、-N(C2H5)2、
Figure FDA0002256528940000071
Figure FDA0002256528940000072
时，通式I化合物的制备方法为：按1:2～10的摩尔比称取化合物II和通式为R3-H的胺化合物，然后加入N,N-二甲基甲酰胺进行溶解，室温下搅拌反应2～12小时，旋干反应溶剂，柱层析分离即可得到具有通式I的化合物；
当通式I化合物中R3为-NHCH3时，通式I化合物的制备方法为：(1)按1:2～10的摩尔比称取化合物II-1和N-甲基苄胺，然后加入N,N-二甲基甲酰胺进行溶解，室温下搅拌反应2～12小时，之后旋干反应溶剂，直接柱层析分离得到化合物II-1-3，(2)按1:1～3的摩尔比将所述化合物II-1-3和1-氯乙基氯甲酸酯混合，然后加入二氯甲烷溶剂溶解，在40℃下加热反应0.5～4小时后，旋干反应溶剂，之后加入甲醇溶剂，在60℃下加热反应1～3小时后，最后旋干反应溶剂，柱层析分离即可得到具有通式I的化合物，其反应通式如下：
Figure FDA0002256528940000073
当通式I化合物中R3为-NH2时，通式I化合物的制备方法为：(1)按1:2～10的摩尔比称取化合物II-1和邻苯二甲酰亚胺钾盐，然后加入N,N-二甲基甲酰胺进行溶解，65℃下加热反应2～12小时，之后旋干反应溶剂，直接柱层析分离得到化合物II-1-4；(2)按1:8～10的摩尔比将所述化合物II-1-4和甲胺醇溶液混合，然后加入甲醇溶剂溶解，在60℃下加热反应0.5～4小时，旋干反应溶剂柱层析分离即可得到具有通式I的化合物，其反应通式如下：
Figure FDA0002256528940000074
所述化合物II包括化合物II-1和化合物II-2，所述化合物II-1的通式为所述化合物II-2的通式为
Figure FDA0002256528940000082
5.根据权利要求4所述一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物II-1按照如下反应式制备：
Figure FDA0002256528940000083
6.根据权利要求5所述一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物II-1的具体制备方法为：
(1)按1:2～10的摩尔比将化合物II-1-1和对甲基苯磺酰氯(p-TsCl)混合，用二氯甲烷溶剂溶解，室温下反应0.5～12小时，旋干反应溶剂，柱层析分离得到化合物II-1-2；
(2)按1:4～10的摩尔比将所述化合物II-1-2和溴化锂混合，加入干燥的丙酮溶解，在60℃下反应2～12小时，旋干反应溶剂，柱层析分离得到化合物II-1。
7.根据权利要求4所述一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物II-2按照如下反应式制备：
Figure FDA0002256528940000084
8.根据权利要求7所述一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物II-2具体制备方法为：按1:2:2的摩尔比将通式II-2-1的化合物、碘和三苯基膦混合，加入吡啶溶解，室温下搅拌反应4～12小时后，旋干反应溶剂，柱层析分离得到化合物II-2。
9.权利要求1～3任一项所述一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
10.权利要求1～3任一项所述一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物在制备抗细菌的药物中的应用。
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GR01 Patent grant
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