CN110680845B - 一种治疗中风的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中药领域,具体涉及一种治疗中风的药物组合物及其制备方法和应用。本发明的第一个目的是提供一种治疗中风的药物组合物，是通过以下技术方案实现的：一种治疗中风的药物组合物，由如下重量份原料制成：人参1份，丹参1‑2份，川芎1‑2份。本发明的第二个目的是提供一种治疗中风的药物组合物的制备方法.本发明的第三个目的是提供一种治疗中风的药物组合物在制备预防和治疗中风药物中的应用。本发明提供一种治疗中风的药物组合物，具有抑制血栓形成的作用，同时能够降低血液粘度,滴丸剂不仅颜色均匀度、硬度、圆整度好，且溶出时限符合规定,制备方法简单易操作、生产成本低，易于工业化生产。

Description

一种治疗中风的药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于中药领域,具体涉及一种治疗中风的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
中风因发病急骤，症见多端，病情变化迅速，与风善行数变特点相似，故名中风、卒中；它以猝然昏倒，不省人事，伴发口角歪斜、语言不利而出现半身不遂为主要症状的一类疾病。中风的死亡率也有随年龄增长而上升的趋势，目前，由于西药无法有效治疗中风，且有一定副作用，因此，人们对有效治疗中风的中药存在极大的需求。
丹参具有活血补淤，安神宁心作用。人参是一种补元气的良药，主要含人参皂苷，中医用于治疗和挽救危重病人，现代药理研究表明人参可增进细胞代谢，增强人体免疫功能。川芎主要用于活血行气、祛风止痛。
申请号200810113208.9公开了一种以丹参、人参和川芎为原料制备而成的益气活血的中药组合物，在该专利申请中还公开了该药物组合物可制备成滴丸剂。但该专利申请制备得到的滴丸剂药效还有待提高，其颜色均匀度、硬度、圆整度等性状较差。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种治疗中风的药物组合物及其制备方法和应用。
本发明的第一个目的是提供一种治疗中风的药物组合物，是通过以下技术方案实现的：
一种治疗中风的药物组合物，由如下重量份原料制成：人参1份，丹参1-2份(比如1.1份、1.2份、1.3份、1.4份、1.5份、1.6份、1.7份、1.8份、1.9份)，川芎1-2份(比如1.1份、1.2份、1.3份、1.4份、1.5份、1.6份、1.7份、1.8份、1.9份)。川芎活血行气，祛风止痛；人参大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津养血，安神益智；丹参活血化瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈。三味合用，有活血益气，祛风通络的功效。
在上述治疗中风的药物组合物中，作为一种优选实施方式，所述药物组合物由如下重量份原料制成：人参1份，丹参1-1.8份，川芎1.2-2份；优选为人参1份，丹参1.2-1.6份，川芎1.4-1.8份。
在上述治疗中风的药物组合物中，作为一种优选实施方式，所述药物组合物为临床上任何可接受的剂型；优选地，所述剂型包括口服及肠胃外给药形式的各种剂型；更优选地，所述剂型选自煎煮剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液剂、糖浆剂、滴丸剂、口崩片剂、缓释片剂、缓释胶囊剂、控释片剂、控释胶囊剂、水针剂、冻干粉针剂、无菌粉针剂和输液剂中的任意一种。
在上述治疗中风的药物组合物中，作为一种优选实施方式，所述剂型为滴丸剂。
在上述治疗中风的药物组合物中，作为一种优选实施方式，所述滴丸剂含有不低于70mg/g的人参总皂苷、不低于3mg/g的阿魏酸、不低于70mg/g丹酚酸B；更优选地，所述滴丸剂含有80-130mg/g(比如82mg/g、85mg/g、90mg/g、95mg/g、100mg/g、105mg/g、110mg/g、115mg/g、120mg/g、125mg/g、128mg/g)的人参总皂苷、4-10mg/g(比如4.2mg/g、4.5mg/g、5mg/g、5.5mg/g、6mg/g、6.5mg/g、7mg/g、7.5mg/g、8mg/g、8.5mg/g、9mg/g、9.5mg/g、9.8mg/g)的阿魏酸、80-125mg/g(比如82mg/g、85mg/g、90mg/g、95mg/g、100mg/g、105mg/g、110mg/g、115mg/g、120mg/g、123mg/g)丹酚酸B。阿魏酸具有抗血小板凝聚、血栓、清除氧自由基等作用；人参总皂苷可显著抑制神经元谷氨酸的释放，并促进胶质细胞对谷氨酸的摄取，抑制细胞凋亡和坏死，可扩张血管，降低血压；丹酚酸B具有促进肝细胞的增值分化作用，还具有很强的抗氧化作用，可以清楚超氧阴离子和自由基，抑制过氧化反应等。
在上述治疗中风的药物组合物中，作为一种优选实施方式，所述滴丸剂包括50-80wt％(比如52wt％、55wt％、60wt％、65wt％、70wt％、75wt％、78wt％)基质；优选地，所述基质为水溶性基质或非水溶性基质或其组合。
在上述治疗中风的药物组合物中，作为一种优选实施方式，所述水溶性基质选自聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S－40)、硬脂酸钠、甘油、明胶、尿素、泊洛沙姆(poloxamer)、聚醚等中的一种或多种。
在上述治疗中风的药物组合物中，作为一种优选实施方式，所述非水溶性基质选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、硬脂醇、鲸蜡醇、半合成脂肪酸酯等中的一种或多种。
在上述治疗中风的药物组合物中，作为一种优选实施方式，所述滴丸剂还包括表面活性剂；优选地，所述表面活性剂选自去氧胆酸钠、吐温、司盘、十六烷基三甲基溴化胺、聚乙二醇400(PEG400)、石油磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基和烯基磺酸盐、聚氧乙烯醚磺酸盐、单、双硬脂酸甘油酯、木质素磺酸盐和多环芳烃磺酸盐缩合物中的一种或多种。
本发明的第二个目的是提供一种治疗中风的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)取丹参、川芎，添加6-10倍体积量溶剂，回流提取1-3次，每次提取时间为1-2h，合并每次提取得到的提取液，浓缩得到川芎丹参浓缩物；所述川芎丹参浓缩物经纯化得到川芎丹参纯化物；
(2)取人参，添加6-10倍体积量溶剂，回流提取1-3次，每次提取时间为1-2h，合并每次提取得到的提取液，浓缩得到人参浓缩物；所述人参浓缩物经纯化得到人参清膏；
(3)取步骤(1)制备得到的人参清膏和步骤(2)制备得到的川芎丹参纯化物，制备成临床上任何可接受的剂型。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(1)中，所述溶剂为乙醇，优选为65-85％的乙醇水溶液。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(1)中，所述纯化方式为：采用乙酸乙酯和水萃取川芎丹参浓缩物1-2次，合并乙酸乙酯相，浓缩得到川芎丹参有机相清膏，舍弃水相；优选地，所述水相浓缩后过大孔树脂，流动相为0-70％的乙醇水溶液，收集70％的洗脱液，浓缩后得到川芎丹参无机相清膏。即本发明的川芎丹参纯化物可以是川芎丹参有机相清膏，也可以是川芎丹参有机相清膏和川芎丹参无机相清膏的混合物。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(2)中，所述人参为人参颗粒；所述人参颗粒的粒度优选为5-16目；优选为5-10目。将人参药材粉碎成颗粒状可以提高人参总皂苷的提取量，但过小的颗粒状也会给生产带来负担，一方面粉碎粒度较细容易阻塞管路，使药液排放困难，另外受热容易糊化或爆沸。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(2)中，所述溶剂为乙醇，优选为70-90％的乙醇水溶液。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(2)中，所述纯化方式为将人参浓缩物过大孔树脂，流动相为0-75％的乙醇水溶液。过大孔树脂后，能够更好地富集人参总皂苷等有效成分。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述剂型为滴丸剂，所述滴丸剂的具体制备方法如下：
取基质，与人参清膏、川芎丹参纯化物混合均匀，60-80℃保温，滴入冷却的二甲硅油或液状石蜡中，待滴丸冷却后取出，沥净并擦除二甲硅油或液状石蜡，即得滴丸。
本发明的第三个目的是提供一种治疗中风的药物组合物在制备预防和治疗中风药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
1、本发明提供一种治疗中风的药物组合物，具有抑制血栓形成的作用，同时能够降低血液粘度。
2、本发明的滴丸剂不仅颜色均匀度、硬度、圆整度好，且溶出时限符合规定。
3、本发明的制备方法简单易操作、生产成本低，易于工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的实施方式作进一步地详细描述。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明所使用的原料药均为市场常规产品，优选购自北京同仁堂。
实施例1-6
实施例1-6、对比例1-2中所使用的川芎、丹参、人参具体用量参见表1。
(1)取川芎、丹参，加入9倍体积量的80wt％乙醇水溶液，回流提取2次，每次1h，合并提取液，浓缩至相对密度为1.06-1.08(50℃)；浓缩物用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压浓缩至相对密度为1.05-1.06(40℃)，即川芎丹参有机相清膏，备用；水相减压蒸馏后过大孔树脂柱，流动相为0-75％的乙醇水溶液，收集75％的洗脱液，减压浓缩至相对密度为1.12-1.15(50℃)，即川芎丹参无机相清膏，备用；
(2)取人参，加入9倍体积量的75wt％乙醇水溶液，回流提取3次，每次2h，合并提取液，浓缩至相对密度为1.04-1.06(50℃)；浓缩物过大孔树脂，流动相为0-75％的乙醇水溶液，收集75％的洗脱液，减压浓缩至相对密度为1.10-1.14(50℃)，即人参清膏，备用；
(3)合并川芎丹参有机相清膏、川芎丹参无机相清膏和人参清膏，上述三种清膏混合均匀后减压干燥，粉碎成细粉；取PEG6000和PEG4000基质，上述基质的质量分数为65％(基质的质量分数＝基质/基质+细粉)，称取适量单、双硬脂酸甘油酯表面活性剂；然后基质、表面活性剂与细粉混合均匀，加热熔融，混匀，65℃保温，滴入到二甲硅油中，制丸，即得。丸剂中人参总皂苷、阿魏酸、丹酚酸B含量参见表3。
表1实施例1-6、对比例1-2川芎、丹参和人参的具体用量
Figure BDA0001720768040000041
Figure BDA0001720768040000051
实施例7
川芎144g
丹参126g
人参90g
(1)取川芎、丹参，加入9倍体积量的80wt％乙醇水溶液，回流提取2次，每次1h，合并提取液，浓缩至相对密度为1.06-1.08(50℃)；浓缩物用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压浓缩至相对密度为1.05-1.06(40℃)，即川芎丹参有机相清膏，备用；水相弃掉；
(2)取人参，加入9倍体积量的75wt％乙醇水溶液，回流提取3次，每次2h，合并提取液，浓缩至相对密度为1.04-1.06(50℃)；浓缩物过大孔树脂，流动相为0-75％的乙醇水溶液，收集75％的洗脱液，减压浓缩至相对密度为1.10-1.14(50℃)，即人参清膏，备用；
(3)合并川芎丹参有机相清膏和人参清膏，混合均匀后减压干燥，粉碎成细粉；取PEG6000和PEG4000基质，上述基质的质量分数为65％(基质的质量分数＝基质/基质+细粉)，取适量单、双硬脂酸甘油酯表面活性剂；然后基质、表面活性剂与细粉混合均匀，加热熔融，混匀，65℃保温，滴入到二甲硅油中，制丸，即得。
实施例8-12
川芎144g
丹参126g
人参90g
(1)取川芎、丹参，加入9倍体积量的80wt％乙醇水溶液，回流提取2次，每次1h，合并提取液，浓缩至相对密度为1.06-1.08(50℃)；浓缩物用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压浓缩至相对密度为1.05-1.06(40℃)，即川芎丹参有机相清膏，备用；水相减压蒸馏后过大孔树脂柱，流动相为0-75％的乙醇水溶液，收集75％的洗脱液，减压浓缩至相对密度为1.12-1.15(50℃)，即川芎丹参无机相清膏，备用；
(2)取人参，加入9倍体积量的75wt％乙醇水溶液，回流提取3次，每次2h，合并提取液，浓缩至相对密度为1.04-1.06(50℃)；浓缩物过大孔树脂柱，流动相为0-75％的乙醇水溶液，收集75％的洗脱液，减压浓缩至相对密度为1.10-1.14(50℃)，即人参清膏，备用；
(3)合并川芎丹参有机相清膏、川芎丹参无机相清膏和人参清膏，上述三种清膏混合均匀后减压干燥，粉碎成细粉；取基质、表面活性剂，基质及表面活性剂的具体种类及用量参见表2；然后基质与细粉混合均匀，加热熔融，混匀，65℃保温，滴入到二甲硅油中，制丸，即得。同时考察制备滴丸剂过程各因素对颜色均匀度、硬度、圆整度等参数的影响。
其中，圆整度测定方法如下：取滴丸一粒，测定其三个不同方向的径向长度，取平均值。这三个径向长度中偏离平均值最远的数据占平均径向长度的比例为圆整度；
溶出时限按《中国药典》2010版一部附录XIIA崩解时限项来检测：选用内径为0.42mm的不锈钢丝网，取供试品滴丸6丸，放于吊篮中，不加挡板，将吊篮通过不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml装有适量37度水的烧杯中，调节吊篮位置，使其下到距离烧杯底25mm，上升时筛网在水面下15mm处，进行溶散，平行三次。
表2基质的具体种类和用量
Figure BDA0001720768040000061
Figure BDA0001720768040000071
由以上结果可知，向滴丸剂中加入合适的表面活性剂可以提高本发明滴丸剂的圆整度，另外，在制备滴丸剂过程中，也无拖尾粘连现象出现；基质使用量过高或过低都会对滴丸剂的性能产生影响。综上，滴丸剂的各项性能比如硬度、圆整度及溶出时限，不仅和基质有关，也受表面活性剂的影响。
对比例4
川芎144g
丹参126g
人参90g取川芎、丹参、人参，加入9倍体积量的水溶液，回流提取3次，第1次提取2h，第2-3次各提取1.5h，合并提取液，浓缩至相对密度为1.06-1.08(50℃)；上述浓缩物采用乙醇沉淀处理2次，第1次使含醇量达75％，第2次使含醇量达85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，减压浓缩，干燥，粉碎成细粉，即川芎丹参人参有效成分。
取适量单、双硬脂酸甘油酯和PEG4000基质，上述基质的质量分数为65％；然后基质与细粉混合均匀，加热熔融，混匀，65℃保温，滴入到二甲硅油中，制丸，即得。丸剂中人参总皂苷、阿魏酸、丹酚酸B含量参见表3。
表3实施例1-6、对比例1-2及对比例4各丸剂中人参总皂苷、阿魏酸、丹酚酸B的含量
Figure BDA0001720768040000072
试验例
为了说明本发明滴丸剂对大鼠体外血栓形成及血液粘度的影响，进行如下试验：
将50只大鼠随机分为10组，每组5只：第1-6组为滴丸剂组，分别给予实施例1-6制备的滴丸剂，第7-9组分别给予对比例1-2、对比例4制备的滴丸剂，第10组为对照组。各给药组按所述剂量以10ml/kg的体积灌胃给药，对照组灌胃等体积0.5％CMC，每日一次，连续给药7日，末次给药后1h，用3.5％水合氯醛(10ml/kg)腹腔注射麻醉。切开腹腔暴露腹主动脉，取血2ml用于体外血栓形成测定，测定结果参见表4；取血3ml用于全血粘度测定，测定结果参见表5。
体外血栓形成测定：按照Chandler体外法，立刻将血注入旋转环内，注入的血量充满旋转环1/2，倾出血栓，胜利盐水洗涤，测量长度，称量湿重，将血栓条置80℃烘箱3h，恒重后称其干重。
血液粘度测定：从3ml血(肝素抗凝)中取1ml用于全血粘度测定，余血于650×g离心10min，取上清液用于粘度测定。
表4本发明滴丸剂对大鼠体外血栓形成的影响
Figure BDA0001720768040000081
Figure BDA0001720768040000082
*P<0.05,**P<0.01。
表5本发明滴丸剂对大鼠血液粘度的影响(
Figure BDA0001720768040000083
n＝10)
Figure BDA0001720768040000084
Figure BDA0001720768040000091
*P<0.05,**P<0.01。
结果显示，本发明的滴丸剂均能缩短血栓长度，血栓湿重及干重均显著减轻(P<0.01-0.05)；对全血粘度在切变率60S-1、5S-1下均显著降低(P<0.01-0.05)。表明本发明滴丸剂具有抑制血栓形成的作用，同时能够降低血液粘度。

Claims (18)

1.一种治疗中风的药物组合物，其特征在于，所述组合物由如下重量份原料制成：人参1份，丹参1.2-1.4份，川芎1.6-1.8份；
所述组合物采用以下制备方法制备得到，该制备方法包括：
(1)取丹参、川芎，添加6-10倍体积量的80%乙醇水溶液，回流提取1-3次，每次提取时间为1-2h，合并每次提取得到的提取液，浓缩得到川芎丹参浓缩物；采用乙酸乙酯和水萃取川芎丹参浓缩物1-2次，合并乙酸乙酯相，浓缩得到川芎丹参有机相清膏；水相浓缩后过大孔树脂，流动相为0-75％的乙醇水溶液，收集75％的洗脱液，浓缩后得到川芎丹参无机相清膏；
(2)取人参，添加6-10倍体积量的75%乙醇水溶液，回流提取1-3次，每次提取时间为1-2h，合并每次提取得到的提取液，浓缩得到人参浓缩物；将人参浓缩物过大孔树脂，流动相为0-75％的乙醇水溶液，收集75％的洗脱液，浓缩得到人参清膏；
(3)取步骤(1)制备得到的川芎丹参有机相清膏、川芎丹参无机相清膏和步骤(2)制备得到的人参清膏，制备成临床上任何可接受的剂型。
2.根据权利要求1所述的治疗中风的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为临床上任何可接受的剂型。
3.根据权利要求2所述的治疗中风的药物组合物，其特征在于，所述剂型包括口服及肠胃外给药形式的各种剂型。
4.根据权利要求3所述的治疗中风的药物组合物，其特征在于，所述剂型选自颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液剂、糖浆剂、滴丸剂、水针剂、无菌粉针剂和输液剂中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的治疗中风的药物组合物，其特征在于，所述片剂为口崩片剂、缓释片剂、控释片剂中的任意一种；
所述胶囊剂为缓释胶囊剂、控释胶囊剂中的任意一种。
6.根据权利要求3所述的治疗中风的药物组合物，其特征在于，所述剂型为滴丸剂。
7.根据权利要求6所述的治疗中风的药物组合物，其特征在于，所述滴丸剂含有80-130mg/g的人参总皂苷、4-10mg/g的阿魏酸、80-125mg/g丹酚酸B。
8.根据权利要求6-7任一项所述的治疗中风的药物组合物，其特征在于，所述滴丸剂包括50-80wt％基质。
9.根据权利要求8所述的治疗中风的药物组合物，其特征在于，所述基质为水溶性基质或非水溶性基质或其组合。
10.根据权利要求9所述的治疗中风的药物组合物，其特征在于，所述水溶性基质选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油、明胶、尿素、泊洛沙姆、聚醚中的一种或多种。
11.根据权利要求9或10所述的治疗中风的药物组合物，其特征在于，所述非水溶性基质选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、硬脂醇、鲸蜡醇、半合成脂肪酸酯中的一种或多种。
12.根据权利要求6-7任一项所述的治疗中风的药物组合物，其特征在于，所述滴丸剂还包括表面活性剂。
13.根据权利要求12所述的治疗中风的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂选自去氧胆酸钠、吐温、司盘、十六烷基三甲基溴化胺、聚乙二醇400、烯基磺酸盐、烷基磺酸盐、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯中的一种或多种。
14.权利要求1-13任一项所述的治疗中风的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取丹参、川芎，添加6-10倍体积量的80%乙醇水溶液，回流提取1-3次，每次提取时间为1-2h，合并每次提取得到的提取液，浓缩得到川芎丹参浓缩物；采用乙酸乙酯和水萃取川芎丹参浓缩物1-2次，合并乙酸乙酯相，浓缩得到川芎丹参有机相清膏；水相浓缩后过大孔树脂，流动相为0-75％的乙醇水溶液，收集75％的洗脱液，浓缩后得到川芎丹参无机相清膏；
(2)取人参，添加6-10倍体积量的75%乙醇水溶液，回流提取1-3次，每次提取时间为1-2h，合并每次提取得到的提取液，浓缩得到人参浓缩物；将人参浓缩物过大孔树脂，流动相为0-75％的乙醇水溶液，收集75％的洗脱液，浓缩得到人参清膏；
(3)取步骤(1)制备得到的川芎丹参有机相清膏、川芎丹参无机相清膏和步骤(2)制备得到的人参清膏，制备成临床上任何可接受的剂型。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，所述人参为人参颗粒；所述人参颗粒的粒度为5-16目。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述人参颗粒的粒度为5-10目。
17.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述剂型为滴丸剂，所述滴丸剂的具体制备方法如下：
取基质，与人参清膏、川芎丹参纯化物混合均匀，60-80℃保温，滴入冷却的二甲硅油或液状石蜡中，待滴丸冷却后取出，沥净并擦除二甲硅油或液状石蜡，即得滴丸。
18.权利要求1-13任一项所述的治疗中风的药物组合物在制备预防和治疗中风药物中的应用。
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