CN110678227B

CN110678227B - 使用与放射性同位素螯合的奥曲肽衍生物治疗过表达生长抑素受体的癌细胞

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Publication number: CN110678227B
Application number: CN201880016106.7A
Authority: CN
Inventors: I.图劳斯卡; N.瓦格; E.S.德尔帕桑德; F.罗雅斯-奎雅诺; P.朱雷克; G.E.基弗; T.A.斯塔隆斯; A.赛迪; J.托格
Original assignee: Orlando Pharmaceuticals; Redio Medix Co ltd
Current assignee: Orlando Pharmaceuticals; Redio Medix Co ltd
Priority date: 2017-01-12
Filing date: 2018-01-12
Publication date: 2023-03-21
Anticipated expiration: 2038-01-12
Also published as: JP2020505445A; US20190336623A1; EP3568205B1; HUE063981T2; KR20200016196A; AU2018207190B2; HRP20231458T1; AU2018207190A1; RS64815B1; SI3568205T1; FI3568205T3; KR102296752B1; PL3568205T3; ES2960030T3; US11541133B2; JP7084417B2; PT3568205T; CA3050094C; DK3568205T3; EP3568205A1

Abstract

本文公开了癌症靶向组合物、试剂盒以及治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的方法。所述组合物包含放射性同位素、螯合剂和靶向部分。螯合剂包含氮环结构，所述氮环结构包括四氮杂环十二烷、三氮杂环壬烷和/或四氮杂二环[6.6.2]十六烷衍生物。靶向部分包括靶向生长抑素受体的肽。靶向生长抑素受体的肽包括奥曲肽衍生物。靶向部分通过螯合剂与放射性同位素螯合，由此靶向癌细胞进行消除。

Description

使用与放射性同位素螯合的奥曲肽衍生物治疗过表达生长抑素受体的癌细胞

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年1月12日提交的美国临时申请第62/445,541号的权益，该申请的全部内容在此通过引用并入本文。

背景技术

本公开大体上涉及癌症治疗。更具体地，本公开涉及使用放射性标记的缀合物对癌症患者进行靶向治疗。

已开发许多药物来治疗癌细胞。为了特异性靶向癌细胞，已开发靶向组合物以治疗癌细胞而不会影响可能在癌细胞附近的健康细胞。为靶向癌细胞，将靶向组合物与被设计用于特异性结合到癌细胞部分的化学物质一起提供。与健康细胞相比，这样的组合物可能在癌细胞中过表达。这些组合物也可被设计为结合和破害患者的癌细胞而不会损害其他细胞。

在癌症治疗中使用的缀合物的实例在以下文献中提供：美国专利/专利申请第2016/0143926号、第2015/0196673号、第2014/0228551号、第9408928 号、第9217009号、第8858916号、第7202330号、第6225284号、第6683162 号、第6358491号和WO2014052471，上述文献的全部内容在此通过引用并入本文。肿瘤靶向组合物的实例在以下文献中提供：美国专利/专利申请 US2007/0025910和US5804157，上述文献的全部内容在此通过引用并入本文。

与癌症治疗相关的其他信息在以下文献中提供：Milenic et al.,Bench toBedside:Stability Studies of GMP Produced Trastuzumab-TCMC in Support of aClinical Trial,Pharmaceuticals,vol.8,pp.435-454(2015)；Tan et al.,Biodistribution of 212Pb Conjugated Trastuzumab in Mice.J Radioanal Nucl.Chem.,Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry,April 2012；Boudousq etal.,Comparison between Internalizing Anti-HER2 mAbs and Non-InternalizingAnti-CEA mAbs in Alpha-Radioimmunotherapy of Small Volume PeritonealCarcinomatosis Using 212Pb,July 2013；Dr.Fisher,Development and Testing of a212Pb/212Bi Peptide for Targeting Metastatic Melanoma,U.S.Department ofEnergy,October 2012；Meredith et al.,Dose Escalation and Dosimetry of First inHuman Alpha Radioimmuno-therapy with 212Pb-TCMC-trastuzumab,J Nucl Med.,55(10):1636–1642,October 2014；Elgqvist et al.,The Potential and Hurdles ofTargeted Alpha Therapy–Clinical Trials and Beyond,Frontiers In Oncology,January 14,2014；Miao et al.,Melanoma Therapy via Peptide-Targeted A-Radiation,Clinical Cancer Research,11(15),www.aacrjournals.org,August 1,2005；Meredith et al.,Pharmacokinetics and Imaging of 212Pb-TCMC-TrastuzumabAfter Intraperitoneal Administration in Ovarian Cancer Patients,CancerBiotherapy and Radiopharmaceuticals,Vol.29,Number 1, (2014)；Yong et al.,Towards Translation of 212Pb as a Clinical Therapeutic: Getting The Lead In！,National Institute of Health,Dalton Trans.,40(23),June 21, 2011；Milenic etal.,Toxicological Studies of 212Pb Intravenously or IntraperitoneallyInjected into Mice for a Phase 1Trial,Pharmaceuticals,vol.8, pp.416-434(2015)，上述文献的全部内容在此通过引用并入本文。

尽管在癌症治疗方面取得了进展，仍需要提供有效且安全靶向的放射疗法以消除癌症患者的癌细胞而不伤害健康细胞。本公开旨在满足这种需求。

发明内容

在至少一个方面，本公开涉及一种治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的癌症靶向组合物。所述组合物包含放射性同位素、螯合剂和靶向部分。所述螯合剂包含氮环结构。所述氮环结构包括选自四氮杂环十二烷衍生物、三氮杂环壬烷衍生物和四氮杂二环[6.6.2]十六烷衍生物的衍生物。靶向部分包含靶向生长抑素受体的肽。靶向生长抑素受体的肽包含奥曲肽衍生物，并且缀合到与放射性同位素配位的螯合剂，由此对癌细胞靶向消除和治疗。

本文中公开了一种治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的癌症靶向组合物。所述癌症靶向组合物包含：放射性同位素；包含氮环结构的螯合剂，所述氮环结构包括选自四氮杂环十二烷衍生物、三氮杂环壬烷衍生物和四氮杂二环[6.6.2]十六烷衍生物的衍生物；和包含靶向生长抑素受体的肽的靶向部分，所述靶向生长抑素受体的肽包含奥曲肽衍生物，所述靶向部分缀合到与放射性同位素配位的螯合剂以使得癌细胞被靶向消除和治疗；或者其产物。

所述组合物具有以下化学结构：

其中M是放射性同位素。

所述组合物具有以下化学结构：

其中M是放射性同位素。

放射性同位素包含α-发射体、β-发射体、γ-发射体、正电子发射体及其组合的至少一种。放射性同位素包含²¹²Bi、²¹²Pb、²⁰³Pb及其组合中的至少一种。

螯合剂具有以下通式之一：

放射性同位素包含⁶⁴Cu和⁶⁷Cu中的至少一种。螯合剂具有以下通式之一：

放射性同位素是选自以下中的一种：²²⁵Ac、²³¹Am、²⁴³Am、²¹¹At、²¹⁷At、²⁴⁷Bk、²¹²Bi、²¹³Bi、²⁴⁸Cf、²⁵⁰Cf、²⁵¹Cf、²⁴⁰Cm、²⁴³Cm、²⁴⁵Cm、¹⁵⁴Dy、²⁵²Es、²⁵³Es、²⁵⁵Es、²⁵²Fm、²⁵³Fm、²²¹Fr、¹⁴⁸Gd、¹⁷⁴Hf、²⁵⁸Md、¹⁴⁴Nd、²³⁷Np、¹⁸⁶Os、¹⁹⁰Pt、²³⁶Pu、²³⁸Pu、²¹³Pa、²³¹Pa、²²³Ra、²²⁴Ra、²¹⁹Rn、¹⁴⁶Sm、¹⁴⁷Sm、¹⁴⁹Tb、²²⁷Th、²²⁹Th、²³⁰U、²³⁶U及其组合。螯合剂包括1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三(氨基甲酰基甲基)-10-乙酸。螯合剂包含(2-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂-1,4,7,10-四-(2-氨基甲酰基甲基)-环十二烷)、S-2-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂-1,4,7,10-四(2-氨基甲酰基甲基)环十二烷或2-(4,7,10-三 (2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸。癌症靶向组合物进一步包括连接物(连接物)，与放射性同位素螯合的靶向部分经由连接物连接到螯合剂。连接物包含以下中的至少一种：直链(C₁-C₆)烷基、支链(C₁-C₆)烷基、聚乙二醇及其组合。在一个实施方式中，奥曲肽衍生物包含以下之一：奥曲肽酸盐的缀合物(H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,C₄₉H₆₄N₁₀O₁₁S₂)、(Tyr3)-奥曲肽酸盐的缀合物、奥曲肽(H₂N-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol, C₄₉H₆₆N₁₀O₁₀S₂)及其组合。癌症靶向组合物进一步包括选自以下的末端基团：甲基羧基、乙酰胺、链烷烃、链烯烃、乙酸和羧基胺。

本文公开了治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的癌症靶向试剂盒。癌症靶向试剂盒包含癌症靶向组合物，其包含：放射性同位素；包含氮环结构的螯合剂，所述氮环结构包含选自四氮杂环十二烷衍生物、三氮杂环壬烷衍生物和四氮杂二环[6.6.2]十六烷衍生物的衍生物；和靶向部分，所述靶向部分包含靶向生长抑素受体的肽，所述靶向生长抑素受体的肽包含奥曲肽衍生物，所述靶向部分通过与放射性同位素配位的螯合剂与放射性同位素螯合，由此癌细胞被靶向以消除和治疗或其产品；和缓冲剂。

癌症靶向试剂盒包含25-50μg癌症靶向组合物和0.4M醋酸铵。在一个实施方式中，缓冲剂包括醋酸铵缓冲剂。癌症靶向试剂盒进一步包含抗氧化剂，其是选自抗坏血酸、龙胆酸、乙醇及其组合中的至少一种。癌症靶向试剂盒进一步包含清除剂，其是选自二亚乙基三氨基五乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、乙二胺四乙酸、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸及其组合中的一种。

本文公开了过表达生长抑素受体的癌细胞的靶向治疗方法。所述方法包括提供包含以下成分或是其产物的癌症靶向组合物：放射性同位素；螯合剂，所述螯合剂包含氮环结构，所述氮环结构包含选自四氮杂环十二烷衍生物、三氮杂环壬烷衍生物和四氮杂二环[6.6.2]十六烷衍生物的衍生物；和靶向部分，所述靶向部分包含靶向生长抑素受体的肽，所述靶向生长抑素受体的肽包含奥曲肽衍生物，靶向部分通过螯合剂与放射性同位素螯合，其中靶向癌细胞以消除；和将所述癌症靶向组合物提供给具有癌细胞的患者。

所述方法进一步包括将靶向部分与癌细胞结合。所述方法进一步包括使癌细胞摄入癌症靶向组合物。所述方法进一步包括通过发射β粒子使放射性同位素衰变。衰变包括通过发射β粒子将²¹²Pb衰变为²¹²Bi和通过发射α粒子将²¹²Bi衰变为²⁰⁸Ti。在该方法的一个实施方式中，衰变发生在癌细胞内部或表面上。所述方法进一步包括用α粒子杀灭癌细胞。所述方法进一步包括从患者中消除癌症靶向组合物。

所述组合物可具有以下化学结构：

“DOTATATE”

“DOTAMTATE”,

“DOTAMTOC”

和/或：

“TCMCTATE”,

其中M是放射性同位素。所述组合物可具有以下化学结构：与M螯合的 ((4R,7S,10S,13R,16S,19R)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-16-(4-羟基苄基)-7-((R)-1-羟基乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-19-((R)-3-苯基-2-(2-(4,7,10- 三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰氨基)丙酰氨基)-1,2-二硫-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酸；与M螯合的 2,2',2”-(10-(2-(((R)-1-(((4R,7S,10S,13R,16S,19R)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-4-(((2R,3R)-1,3-二羟基丁-2-基)氨基甲酰基)-16-(4-羟基苄基)-7-((R)-1-羟基乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-19-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酰胺；或与M螯合的 ((4R,7S,10S,13R,16S,19R)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-16-(4-羟基苄基)-7-((R)-1-羟基乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-19-((R)-3-苯基 -2-(3-(4-(((S)-1,4,7,10-四(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基) 甲基)苯基)硫脲基)丙酰氨基)-1,2-二硫-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酸，其中M是放射性同位素。

在本发明的上下文中，本文所用的术语“放射性同位素”包括其离子。因此，本领域技术人员理解例如术语铅Pb、²¹²Pb或²⁰³Pb旨在包含放射性同位素元素的离子形式。

放射性同位素可包括α-发射体、β-发射体、γ-发射体和/或正电子发射体。放射性同位素可包括²¹²Bi、²¹²Pb、²⁰³Pb、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、²²⁵Ac、²³¹Am、²⁴³Am、²¹¹At、²¹⁷At、²⁴⁷Bk、²¹²Bi、²¹³Bi、²⁴⁸Cf、²⁵⁰Cf、²⁵¹Cf、²⁴⁰Cm、²⁴³Cm、²⁴⁵Cm、¹⁵⁴Dy、²⁵²Es、²⁵³Es、²⁵⁵Es、²⁵²Fm、²⁵³Fm、²²¹Fr、¹⁴⁸Gd、¹⁷⁴Hf、²⁵⁸Md、¹⁴⁴Nd、²³⁷Np、¹⁸⁶Os、¹⁹⁰Pt、²³⁶Pu、²³⁸Pu、²¹³Pa、²³¹Pa、²²³Ra、²²⁴Ra、²¹⁹Rn、¹⁴⁶Sm、¹⁴⁷Sm、¹⁴⁹Tb、²²⁷Th、²²⁹Th、²³⁰U和/或²³⁶U.

螯合剂可具有以下通式之一：

螯合剂可分别包括：2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸；2,2',2”,2”'-(2-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷 -1,4,7,10-四基)四乙酰胺；2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸；6-(2-(4,7,10-三(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰氨基)己酸； 2,2',2”,2”'-((2,2',2”,2”'-(2-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四(乙酰基))四(氮烷二基))四乙酸；2,2',2”-(4-(4-异硫氰苄基)-3,6,9-三氮杂 -1(2,6)-吡啶并环癸烷-3,6,9-三基)三乙酸；2,2',2”-(2-(4-异硫氰苄基)-1,4,7-三氮壬烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(2-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；和2-(11-(羧甲基)-1,4,8,11- 四氮杂二环[6.6.2]十六烷-4-基)-4-(4-异硫氰苯基)丁酸。螯合剂可包括DOTAM (1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)和/或TCMC(2-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂-1,4,7,10-四-(2-氨基甲酰基甲基)-环十二烷)。

癌症靶向组合物还可包含连接物。靶向部分经由连接物与放射性同位素螯合。连接物可包括直链C₁-C₆烷基、支链C₁-C₆烷基和/或聚乙二醇。

奥曲肽衍生物可包括奥曲肽酸盐 (H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,C₄₉H₆₄N₁₀O₁₁S₂)、(Tyr3)-奥曲肽酸盐缀合物、奥曲肽(H₂N-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol和/或 C₄₉H₆₆N₁₀O₁₀S₂)。癌症靶向组合物还可包含末端基团。末端基团可为甲基羧基、乙酰胺、链烷烃、链烯烃、乙酸和/或羧基胺。除非另外指出，术语“奥曲肽衍生物”是指具有选自甲基羧基、乙酰胺、链烷烃、链烯烃、乙酸和/或羧基胺的一个或多个末端基团的奥曲肽。

在另一方面，本公开涉及治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的癌症靶向试剂盒。所述试剂盒包含用于治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的癌症靶向组合物和缓冲剂。所述组合物包含放射性同位素、螯合剂和靶向部分。所述螯合剂包含氮环结构。所述氮环结构包含选自四氮杂环十二烷衍生物、三氮杂环壬烷衍生物和四氮杂二环[6.6.2]十六烷衍生物的衍生物，包括但不限于， 2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸； 2,2',2”,2”'-(2-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酰胺；2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸；6-(2-(4,7,10-三(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰氨基)己酸；2,2',2”,2”'-((2,2',2”,2”'-(2-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四(乙酰基))四(氮烷二基))四乙酸；2,2',2”-(4-(4-异硫氰苄基)-3,6,9-三氮杂-1(2,6)-吡啶并环癸烷-3,6,9-三基)三乙酸；2,2',2”-(2-(4- 异硫氰苄基)-1,4,7-三氮壬烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(2-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；和 2-(11-(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷-4-基)-4-(4-异硫氰苯基)丁酸,DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)和/或TCMC (2-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂-1,4,7,10-四-(2-氨基甲酰基甲基)-环十二烷)。

靶向部分包含靶向生长抑素受体的肽。所述靶向生长抑素受体的肽包括奥曲肽衍生物，并且缀合到与放射性同位素配位的螯合剂，由此癌细胞被靶向消除和治疗。试剂盒还可包含抗氧化剂和/或清除剂。癌症靶向组合物可包括约25至约50μg的癌症靶向组合物和约0.4M醋酸铵。

在另一方面，本公开涉及一种过表达生长抑素受体的癌细胞的靶向治疗方法。所述方法涉及提供癌症靶向组合物和将该癌症靶向组合物施用给具有癌细胞的患者。所述组合物包含放射性同位素、螯合剂和靶向部分。所述螯合剂包含氮环结构。所述氮环结构包含选自四氮杂环十二烷衍生物、三氮杂环壬烷衍生物和四氮杂二环[6.6.2]十六烷衍生物的衍生物。除非另外指出，在碳环的上下文中使用的术语“衍生物”是指具有选自CH₂C(＝O)-OH和 CH₂C(＝O)-NH₂的一个或多个末端基团的衍生物。例如，四氮杂环十二烷衍生物、三氮杂环壬烷衍生物和四氮杂二环[6.6.2]十六烷衍生物是指其中至少一个氮具有选自CH₂C(＝O)-OH和CH₂C(＝O)-NH₂的末端基团的四氮杂环十二烷、三氮杂环壬烷和四氮杂二环[6.6.2]十六烷。

靶向部分包含靶向生长抑素受体的肽。所述靶向生长抑素受体的肽包括奥曲肽衍生物，并且缀合到与放射性同位素配位的螯合剂，由此癌细胞被靶向消除和治疗。

本发明内容还包括附图中所描绘的特征。

附图简述

参考附图中所例示的实施方式可对本公开进行更具体的描述。然而，应注意附图举例说明了实施例，因此不应被视为限制其范围。附图不必是成比例的，并且为清楚和简明起见，附图的某些视图可能在比例上或在示意图中被夸大显示。

图1A和1B是描绘了包含生长抑素受体靶向螯合剂-缀合物的癌症靶向组合物的不同构造的示意图。

图2A1–2A4和2B1-2B4是癌症靶向组合物的螯合剂的示例性化学结构。

图3A和3B是癌症靶向组合物的官能团的示例性化学结构。

图4A和4B是癌症靶向组合物的连接物的示例性化学结构。

图5A-5B是分别包含DOTATOC和DOTATATE的癌症靶向组合物的示例性化学结构。

图6A-6C是分别包含带有连接物的甲基羧基末端基团(CH₂-C(＝O)-OH)、乙酰胺末端基团(CH₂-C(＝O)-NH₂)和乙酰胺末端基团的癌症靶向组合物的示例性化学结构。

图7A-7C是描绘²⁰³Pb–DOTAMTATE缀合物的放射化学稳定性的色谱图。

图8A-8B是²⁰³Pb-TCMCTATE的放射化学稳定性的色谱图。

图9是描绘AR42J癌细胞系中²⁰³Pb-DOTAMTATE和²⁰³Pb-TCMCTATE的细胞摄取(％ID/g)的图。

图10是描绘AR42J癌细胞系中²⁰³Pb-DOTAMTATE和²⁰³Pb-TCMCTATE的体外细胞摄取和竞争结果的图。

图11是描绘在不同药剂量下测试的²⁰³Pb-DOTAMTATE和²⁰³Pb-TCMCTATE的细胞摄取比较以及放射性标记的药剂的不断积累的图。

图12是描绘在注射后测定的非荷瘤小鼠中的²⁰³Pb-DOTAMTATE和²⁰³Pb-TCMCTATE的生物分布结果的图。

图13是描绘在注射后测定的非荷瘤小鼠中的²⁰³Pb醋酸盐的生物分布结果的图。

图14是描绘荷载AR42J肿瘤的小鼠中²¹²Pb-DOTAMTATE随时间的生物分布结果的图。

图15是描绘荷载AR42J肿瘤的小鼠的CB17-SCID染色中的²¹²Pb-DOTAMTATE随时间的生物分布结果的比较的图。

图16是描绘无胸腺裸鼠中²⁰³Pb-DOTAMTATE随时间的生物分布结果的图。

图17是描绘4h和24h时雌性和雄性AR42J小鼠的²¹²Pb-DOTAMTATE的生物分布结果以及图17B比较奥曲肽的雄性和雌性肾保留随时间变化的图。

图17A和17B显示了比较奥曲肽的雄性和雌性肾保留随时间变化的图。在 4、24、96和168h时雌性和雄性大鼠(B)和小鼠(C)的肾中[¹¹¹In-DTPA]奥曲肽的平均摄取(％IA/g)。大鼠(n＝2/组)接受6MBq/0.5μg放射性标记的肽，小鼠 (n＝4/组)接受10MBq/0.1μg放射性标记的肽。雌性和雄性小鼠之间的肾摄取差异在所有时间点均是显著的(P<.001)(Meliset al.,2007)。

图18是描绘在具有AR42J异种移植肿瘤的小鼠中随时间进行的剂量范围实验中²¹²Pb-DOTAMTATE功效研究的结果的图。

图19A-19B是描绘对照物(冷DOTAMTATE或磷酸盐缓冲液-PBS)对每只异种移植小鼠的肿瘤生长体积的作用的图。

图20A-20E是描绘了²¹²Pb-DOTAMTATE剂量对每只异种移植小鼠的肿瘤生长体积的作用的图。

图21是描绘用于施用给癌症患者的癌症靶向组合物的试剂盒和制备方法的示意图。

图22是描绘癌细胞的靶向放疗方法的流程图。

图23是²¹²Pb-DOTAMTATE与AR42J细胞结合的图。随着药物水平升高，²¹²Pb-DOTAMTATE与AR42J细胞的结合测量为每分钟计数(cpm)增加。平均四孔/组和250,000细胞/孔。

图24是用²¹²Pb-DOTAMTATE处理AR42J细胞的细胞毒性的图。AR42J肿瘤尺寸在无胸腺裸鼠中显示了一定程度的可变性。将三组安排为使得每组具有相同的平均肿瘤尺寸。每组中的异常值以星号(*)表示。

图25是注射日AR42J肿瘤体积的图。AR42J肿瘤尺寸在无胸腺裸鼠中显示了一定水平的可变性。将三组安排为使得每组具有相同的平均肿瘤尺寸。每组中的异常值以星号(*)表示。

图26是肿瘤摄入和肿瘤体积校正的图。显示了每个时间点组中五只动物中每只的％ID/g(1小时,4小时,24小时)。

图27是无胸腺裸鼠中特异性活性对肿瘤摄取的作用的图。显示了三种不同的²¹²Pb-DOTAMTATE特异性水平下每个器官的％ID/g：对于每个器官，从左到右，10μCi/4.1ng，n＝3，10μCi/22ng，n＝4，和10μCi/110ng，n＝3。

图28A-28C是以两种周期间隔用²¹²Pb-DOTAMTATE治疗的小鼠的个体功效的图。图中显示：图28A：仅盐水，图28B：3x10μCi-2w；和图28C 3x10 μCi-3w。

图29是用²¹²Pb-DOTAMTATE治疗的小鼠的卡普兰-迈耶(Kaplan Meier)生存曲线。

图30是血液中²¹²Pb-DOTAMTATE清除率的图。注射后15分钟、1小时和4 小时CD-1小鼠血液中的²¹²Pb-DOTAMTATE的％ID。

图31是CD-1小鼠中²¹²Pb-DOTAMTATE的生物分布的图。CD-1小鼠中²¹²Pb-DOTAMTATE的生物分布。显示了多个器官中三次实验的平均％ID/g：在注射后，15分钟，n＝5；1小时，n＝8；4小时，n＝7；24小时，n＝8；和48小时。

图32是CD-1小鼠中²¹²Pb-DOTAMTATE和²⁰³Pb-DOTAMTATE的生物分布的图。在药物注射后4小时和24小时CD-1小鼠中²¹²Pb-DOTAMTATE和²⁰³Pb-DOTAMTATE的生物分布。数值显示为％ID/g。

图33是小鼠的²¹²Pb-DOTAMTATE累积排泄的图。尿液和粪便中²¹²Pb-DOTAMTATE随时间的累积排泄。显示了药物注射后1小时、2小时、3 小时、4小时、5小时、6小时和24小时尿液和粪便中的药物％ID。

图34A和34B是使用肾保护剂的²¹²Pb-DOTAMTATE的生物分布的图。肾保护剂与²¹²Pb-DOTAMTATE共同注射到CD-1小鼠中。显示了在注射之后1小时(34A)和4小时(34B)多个器官中的％ID/g：没有肾保护剂的²¹²Pb-DOTAMTATE的％ID/g，2.5％lys-arg混合物，aminomedix，或clinisol。

图35是卡普兰-迈耶生存曲线–²¹²Pb-DOTAMTATE治疗的小鼠的急性毒性。²¹²Pb-DOTAMTATE治疗的小鼠的卡普兰-迈耶生存曲线。动物接受单剂量为10μCi、20μCi、40μCi或60μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE。显示了在4周的研究期间注射后的日子中的动物存活。

图36是单剂量急性毒性研究中用²¹²Pb-DOTAMTATE治疗的小鼠的体重的图。以克显示的用单剂量为10μCi、20μCi、40μCi或60μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE治疗的小鼠的体重。在为期一个月的研究中对小鼠每周称重三次。

图37是无肿瘤CD-1小鼠中分次剂量相对于单剂量²¹²Pb-DOTAMTATE毒性研究的图。仅PBS的卡普兰-迈耶曲线，n＝10；1x40μCi，n＝10；2x20μCi， n＝10；和3x15μCi，n＝10，处理组。以灰点显示药物周期1、2和3。

图38是白血细胞计数的图——单一相对于分次的²¹²Pb-DOTAMTATE。对于用以下治疗的动物显示白血细胞计数：仅PBS，1x40μCi，2x20μCi，和 3x15μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE。用灰点显示药物周期1、2和3。

图39是红血细胞计数——单一相对于分次剂量的²¹²Pb-DOTAMTATE。对于用以下治疗的动物显示红血细胞计数：仅PBS，1x40μCi，2x20μCi，和 3x15μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE。用灰点显示药物周期1、2和3。

图40是²¹²Pb-DOTATOC在雌性CD-1小鼠中的生物分布的图。²¹²Pb-DOTATOC在雌性CD-1小鼠中的生物分布的图。施用10μCi药物，并在每个时间点上从3只小鼠收集器官：在注射后30分钟和4小时。

图41是用DOTATOC系统适用性色谱图覆盖的²¹²Pb-DOTATOC的放射性测量图的图。HPLC色谱显示仅DOTATOC的保留时间为5.357min，并且所绘制的²¹²Pb DOTATOC级份的覆盖图显示峰值活性(以CPM计)在6.5分钟。

图42A-42F包含以两周和三周间隔用²¹²Pb-DOTAMTATE和

治疗的小鼠的个体功效的图。

图43是用²¹²Pb-DOTAMTATE治疗的小鼠的卡普兰迈耶生存曲线。

详细说明

一下说明包含示例性的设备、方法、技术和/或指令顺序，其实施了本文主题的技术。然而，应理解可实施所述的实施方式而无需这些具体细节。

本文公开了治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的癌症靶向组合物。癌症靶向组合物包含式(I)的分子或其可药用盐：

式(I) M-Ch-L₁-Tm,

其中

M是选自以下的放射性同位素：²¹²Pb、²⁰³Pb、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、²¹²Bi、⁶⁸Ga、²¹³Bi、²²⁵Ac、²⁴³Am、²¹¹At、²¹⁷At、¹⁵⁴Dy、¹⁴⁸Gd、¹⁴⁶Sm、¹⁴⁷Sm、¹⁴⁹Tb、²²⁷Th、²²⁹Th、⁵⁹Fe、⁶⁰Cu、⁶¹Cu、⁶²Cu、⁶⁷Ga、⁸⁶Y、¹¹¹In、¹⁵³Gd、¹⁵³Sm和¹⁶⁶Ho；

Ch是具有选自以下的结构的螯合剂：

式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)，其中

其中

R⁵、R⁶和R⁸各自独立选自H、D、F、Cl、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-OR²⁵和(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-N(-R²⁵)-R²⁶；

R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³和R²⁴各自独立选自H、D、F、Cl和(C₁-C₆)烷基；

R⁷独立选自H、D、F、Cl、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-N(-R²⁵)-R²⁶和L₁；

R¹³和R¹⁴各自独立选自H、D、F、Cl、(C₁-C₆)烷基和L¹；

R²⁵和R²⁶各自独立选自H、D、(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-OH；

L¹独立选自(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-NH-(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-NH、(C₁-C₆)烷基-(C₆H₄)-NH-C(＝S)-NH、C(-CO₂H)-(C₁-C₆)烷基-(C₆H₄)-NH-C(＝S)-NH、 (C₁-C₆)烷基-C(＝O)-NH、(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-(O-CH₂-CH₂)_1-20-C(＝O)-NH；和

Tm具有式(VI)的结构，

其中R²⁷独立选自CH₂-OH和C(＝O)-OH；和

条件是R⁷、R¹³或R¹⁴中仅一个是L¹。除非另外指出，在圆括号中使用 L¹表示L¹并不是例如Tm的正式部分，而是显示为Tm的一部分以表示相关的连接点。

癌症靶向组合物可具有R⁵、R⁶和R⁸中的一个、两个或三个，上述基团是 (C₁-C₆)烷基-C(＝O)-N(-R²⁵)-R²⁶。M可选自以下：²¹²Pb、²⁰³Pb、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、²¹²Bi、²²⁵Ac、²⁴³Am、²¹¹At、²¹⁷At、¹⁵⁴Dy、¹⁴⁸Gd、¹⁴⁶Sm、¹⁴⁷Sm、¹⁴⁹Tb、²²⁷Th、²²⁹Th、⁵⁹Fe、⁶⁰Cu、⁶¹Cu、⁶²Cu、⁶⁷Ga、⁸⁶Y、¹¹¹In、¹⁵³Gd、¹⁵³Sm和¹⁶⁶Ho。M可独立选自²¹²Pb、²⁰³Pb、⁶⁴Cu和⁶⁷Cu。M可选自以下：²¹²Pb、²⁰³Pb、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu和²¹²Bi；Ch可具有式(V)的结构；R²⁷是CH₂-OH。M还可选自以下：²¹²Pb、²⁰³Pb、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、²¹²Bi和²¹³Bi；Ch可具有式(V)的结构，R²⁷是C(＝O)-OH。式(I) 的分子通过将至少一种化合物与螯合剂反应制成，其中所述螯合剂选自以下：

癌症靶向组合物可具有式(VII)所示结构或其可药用盐：

其中

R¹³和R¹⁴各自独立选自H、D、F、Cl和(C₁-C₆)烷基；

L¹独立选自(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-NH-(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-NH、(C₁-C₆)烷基-(C₆H₄)-NH-C(＝S)-NH、C(-CO₂H)-(C₁-C₆)烷基-(C₆H₄)-NH-C(＝S)-NH、 (C₁-C₆)烷基-C(＝O)-NH和(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-(O-CH₂-CH₂)_1-20-C(＝O)-NH；和

其中R²⁷独立选自CH₂-OH和C(＝O)-OH。

癌症靶向组合物可具有式(VIII)所示结构或其可药用盐：

其中

R⁷独立选自H、D、F、Cl、(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-N(-R²⁵)-R²⁶；

R¹³独立选自H、D、F、Cl和(C₁-C₆)烷基；

L¹是(C₁-C₆)烷基-(C₆H₄)-NH-C(＝S)-NH；和

其中R²⁷独立选自CH₂-OH和C(＝O)-OH。

癌症靶向组合物可具有式(IX)的结构或其可药用盐：

其中

R¹³和R¹⁴各自独立选自H、D、F、Cl和(C₁-C₆)烷基；

R²⁵和R²⁶各自独立选自H、D、(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-OH；和

其中R²⁷独立选自CH₂-OH和C(＝O)-OH。

癌症靶向组合物可具有式(X)的结构或其可药用盐：

其中

R¹³独立选自H、D、F、Cl和(C₁-C₆)烷基；

R²⁵和R²⁶各自独立选自H、D和(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-OH；和

其中R²⁷独立选自CH₂-OH和C(＝O)-OH。

组合物可包含式(I)的分子或其可药用盐：

式(I) M-Ch-L₁-Tm,

其中

Ch是具有式(V)结构的螯合剂，其中

其中

R¹³和R¹⁴各自独立选自H、D、F、Cl、(C₁-C₆)烷基和L¹；

Tm具有式(VI)的结构，

其中R²⁷是CH₂-OH；和

条件是R⁷、R¹³或R¹⁴中仅一个是L¹。

本文公开了治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的癌症靶向试剂盒。癌症靶向试剂盒可包含如本文所述的癌症靶向组合物和可药用缓冲剂、抗氧化剂和清除剂中的至少一种。癌症靶向试剂盒可包含25-50μg癌症靶向组合物和 0.4M醋酸铵缓冲剂。癌症靶向试剂盒可包含醋酸铵缓冲剂。在一个实施方式中，缓冲剂包含醋酸铵缓冲剂。抗氧化剂可包含抗坏血酸、龙胆酸、乙醇或其组合。清除剂可为选自以下中的一种：二亚乙基三氨基五乙酸；乙二胺四乙酸；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸；及其组合。

本文公开了一种药物制剂。所述药物制剂可包含如本文所述的癌症靶向组合物和可药用缓冲剂。公开了用作治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的药物的如本文所述的癌症靶向组合物。

本文公开了一种向需要其的受试者施用治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的癌症靶向组合物的方法。所述方法可包括施用治疗有效量的癌症靶向组合物，所述癌症靶向组合物包含式(I)的分子或其可药用盐：

其中M是选自以下的放射性同位素：²¹²Pb、²⁰³Pb、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、²¹²Bi、⁶⁸Ga、²¹³Bi、²²⁵Ac、²⁴³Am、²¹¹At、²¹⁷At、¹⁵⁴Dy、¹⁴⁸Gd、¹⁴⁶Sm、¹⁴⁷Sm、¹⁴⁹Tb、²²⁷Th、²²⁹Th、⁵⁹Fe、⁶⁰Cu、⁶¹Cu、⁶²Cu、⁶⁷Ga、⁸⁶Y、¹¹¹In、¹⁵³Gd、¹⁵³Sm和¹⁶⁶Ho；

Ch是具有选自以下的结构的螯合剂：

式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)，其中

其中

R¹³和R¹⁴各自独立选自H、D、F、Cl、(C₁-C₆)烷基和L¹；

R²⁵和R²⁶各自独立选自H、D和(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-OH；

Tm具有式(VI)的结构，

其中R²⁷独立选自CH₂-OH和C(＝O)-OH；和

条件是R⁷、R¹³或R¹⁴中仅一个是L¹。

癌症可包括过表达生长抑素受体的细胞。癌症可包括贲门癌、肺癌、胃肠道癌症、泌尿生殖道癌症、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症、血液癌症或其组合。受试者可为人、犬、猫、马或其它哺乳动物。癌症靶向组合物可与至少一种抗癌化合物组合施用，其中所述至少一种抗癌症化合物包括阿地白介素；阿仑珠单抗；阿利维A酸；别嘌呤醇；六甲蜜胺；氨磷汀；阿那曲唑；三氧化二砷；门冬酰胺酶；卡介苗活菌；贝沙罗汀胶囊；贝沙罗汀凝胶；博来霉素；静脉施用白消安；口服白消安；卡普睾酮；卡培他滨；卡铂；卡莫司汀；用聚苯丙生20植入的卡莫司汀；塞来昔布；苯丁酸氮芥；顺铂；克拉屈滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体；达卡巴嗪；更生霉素，放线菌素D；达依泊汀α；柔红霉素脂质体；柔红霉素，道诺霉素；地尼白介素2，右雷佐生；多西他赛；多柔比星；多柔比星脂质体；丙酸屈他雄酮；埃利奥特氏B溶液；表柔比星；阿法依伯汀雌莫司汀；磷酸依托泊苷；依托泊苷(VP-16)；依西美坦；非格司亭；氟尿苷(动脉内施用)；氟达拉滨；氟尿嘧啶(5-FU)；氟维司群；吉西他滨；吉妥珠单抗奥佐米星；格列卫(伊马替尼)；醋酸戈舍瑞林；羟基脲；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素α-2a；干扰素α-2b；伊立替康；来曲唑；亚叶酸；左旋咪唑；洛莫司汀(CCNU)；二氯甲基二乙胺(氮芥)；醋酸甲地孕酮；美法仑 (L-PAM)；巯嘌呤(6-MP)；美司钠；甲氨蝶呤；甲氧沙林；丝裂霉素C；米托坦；米托蒽醌；苯丙酸诺龙；诺非单抗；LOddC；奥普瑞白介素；奥沙利铂；紫杉醇；氨羟二磷酸二钠；培加酶；培门冬酶；培非格司亭；喷司他丁；哌泊溴烷；普卡霉素；光辉霉素；卟吩姆钠；丙卡巴肼；奎纳克林；拉布立酶；利妥昔单抗；沙格司亭；链脲霉素；索拉非尼；替比夫定(LDT)；滑石；他莫昔芬；特罗凯(厄洛替尼)；替莫唑胺；替尼泊苷(VM-26)；teniposide；硫鸟嘌呤(6-TG)；塞替派；托泊替康；托瑞米芬；托西莫单抗；曲妥珠单抗；维A酸(ATRA)；乌拉莫司汀；长春碱；伐托他滨(一价LDC)；长春花碱；长春瑞滨；唑来膦酸盐；或其混合物。抗癌化合物可以治疗有效量施用。

公开了一种向需要其的受试者施用治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的癌症靶向组合物的方法。所述方法可包括施用治疗有效量的式(I)的分子或其可药用盐；和

在可药用载体中的至少一种抗癌化合物，

式(I)的分子，其中

式(I) M-Ch-L₁-Tm,

Ch是具有选自以下的结构的螯合剂：

式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)，其中

其中

R¹³和R¹⁴各自独立选自H、D、F、Cl、(C₁-C₆)烷基和L¹；

Tm具有式(VI)的结构，

其中R²⁷独立选自CH₂-OH和C(＝O)-OH；和

条件是R⁷、R¹³或R¹⁴中仅一个是L¹。

所述至少一种抗癌化合物可包含阿地白介素；阿仑珠单抗；阿利维A酸；别嘌呤醇；六甲蜜胺；氨磷汀；阿那曲唑；三氧化二砷；门冬酰胺酶；卡介苗活菌；贝沙罗汀胶囊；贝沙罗汀凝胶；博来霉素；静脉型白消安；口服白消安；卡普睾酮；卡培他滨；卡铂；卡莫司汀；带有聚苯丙生20植入物的卡莫司汀；塞来昔布；苯丁酸氮芥；顺铂；克拉屈滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体；达卡巴嗪；更生霉素，放线菌素D；达依泊汀α；柔红霉素脂质体；柔红霉素，道诺霉素；地尼白介素2，右雷佐生；多西他赛；多柔比星；多柔比星脂质体；丙酸屈他雄酮；埃利奥特氏B溶液；表柔比星；阿法依伯汀雌莫司汀；磷酸依托泊苷；依托泊苷(VP-16)；依西美坦；非格司亭；氟脲苷(动脉内施用)；氟达拉滨；氟尿嘧啶(5-FU)；氟维司群；吉西他滨；吉妥珠单抗奥佐米星；格列卫(伊马替尼)；醋酸戈舍瑞林；羟基脲；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素α-2a；干扰素α-2b；伊立替康；来曲唑；亚叶酸；左旋咪唑；洛莫司汀(CCNU)；二氯甲基二乙胺(氮芥)；醋酸甲地孕酮；美法仑(L-PAM)；巯嘌呤(6-MP)；美司钠；甲氨蝶呤；甲氧沙林；丝裂霉素C；米托坦；米托蒽醌；苯丙酸诺龙；诺非单抗；LOddC；奥普瑞白介素；奥沙利铂；紫杉醇；氨羟二磷酸二钠；培加酶；培门冬酶；培非格司亭；喷司他丁；哌泊溴烷；普卡霉素；光辉霉素；卟吩姆钠；丙卡巴肼；奎纳克林；拉布立酶；利妥昔单抗；沙格司亭；链脲霉素；索拉非尼；替比夫定(LDT)；滑石；他莫昔芬；特罗凯(厄洛替尼)；替莫唑胺；替尼泊苷 (VM-26)；睾内酯；硫鸟嘌呤(6-TG)；塞替派；托泊替康；托瑞米芬；托西莫单抗；曲妥珠单抗；维A酸(ATRA)；乌拉莫司汀；长春碱；伐托他滨(一价 LDC)；长春花碱；长春瑞滨；唑来膦酸盐；或者其组合或其混合物。在该方法的一个实施方式中，至少一种抗癌化合物以治疗有效量施用。

式(I)或其可药用盐可包括R⁵、R⁶和R⁸中的至少一个是(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-OR²⁵，其中R²⁵是H或(C₁-C₆)烷基。

式(I)或其可药用盐可包括R⁵、R⁶和R⁸中的至少一个是(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-N(-R²⁵)-R²⁶，其中R²⁵和R²⁶各自独立选自H和(C₁-C₆)烷基。优选地，当M是²¹³Bi时，则R⁵、R⁶和R⁸不是C₁烷基-C(＝O)-OH。优选地，当M 是²¹³Bi时，则R⁵、R⁶和R⁸中的一个、两个或三个是CH₂-C(＝O)-NH₂。

式(I)或其可药用盐可包括R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、 R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³和R²⁴中的至少一个各自独立选自H和(C₁-C₆)烷基。式(I)或其可药用盐可包括R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、 R²⁰、R²¹、R²²、R²³和R²⁴中的至少一个各自独立选自H和D。

在式(I)或其可药用盐中，M可独立选自²¹²Pb、²⁰³Pb、⁶⁴Cu和⁶⁷Cu；Ch 是式(V)，其中R⁵、R⁶和R⁸是(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-N(-R²⁵)-R²⁶；R⁹、R¹⁰、R¹¹、 R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³和R²⁴各自独立选自H或 D；R⁷是L¹；L¹是(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-NH；R¹³和R¹⁴各自独立选自H和D； R²⁵和R²⁶各自独立选自H和D；Tm具有式(VI)的结构；和R²⁷是C(＝O)-OH。

在式(I)或其可药用盐中，M可独立选自²¹²Pb、²⁰³Pb、⁶⁴Cu和⁶⁷Cu；Ch 是式(V)，其中R⁵、R⁶和R⁸是(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-N(-R²⁵)-R²⁶；R⁹、R¹⁰、R¹¹、 R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³和R²⁴各自独立选自H或 D；R⁷是(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-N(-R²⁵)-R²⁶；R¹³独立选自H和D；R¹⁴是L¹；L¹是(C₁-C₆)烷基-(C₆H₄)-NH-C(＝S)-NH；和R²⁷是C(＝O)-OH。

除非另外说明，术语“烷基”以其本身或作为另一个取代基的一部分时表示具有指定碳原子数(例如，C₁-C₆表示1-6个碳原子)的直链、支链(手性或非手性)或环状链烃基，并且包括直链、支链或环状基团。实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环己基和环丙基甲基，特别是包括乙基、甲基和异丙基。该术语用于取代基和连接物的上下文中。

取决于上下文，式中所用的圆括号可在单行中传达关于支链的信息。例如，(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-OH也可表示为：

(C₁-C₆)烷基-(C₆H₄)-NH-C(＝S)-NH

表示为

除非另外注明，(C₆H₄)是指具有两个取代基的苄基，其中两个取代基可为间位、邻位或对位取代的。

本文公开了治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的癌症靶向试剂盒。治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的癌症靶向试剂盒可包含：如上文所定义的式 (I)、(VII)、(VIII)、(IX)和/或(X)的癌症靶向组合物或其可药用盐；和可药用缓冲剂、抗氧化剂和清除剂中的中的至少一种。癌症靶向试剂盒包含25-50μg 的癌症靶向组合物和0.4M醋酸铵缓冲剂。在癌症靶向试剂盒中，缓冲剂包含醋酸铵缓冲剂。在癌症靶向试剂盒中，所述抗氧化剂包括抗坏血酸、龙胆酸、乙醇或其组合。在癌症靶向试剂盒中，所述清除剂选自以下：二亚乙基三氨基五乙酸；乙二胺四乙酸；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸；及其组合。

公开了一种药物制剂。所述药物制剂包含如上文所定义的式(I)、(VII)、 (VIII)、(IX)和/或(X)的癌症靶向组合物或其可药用盐以及可药用缓冲剂。

本文公开了一种用作治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的药物的癌症靶向组合物。用作治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的药物的癌症靶向组合物包括具有如上文所定义的式(I)、(VII)、(VIII)、(IX)和/或(X)或其可药用盐的组合物。

本文公开了一种对需要其的受试者施用治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的癌症靶向组合物的方法。所述方法包括施用一定剂量的癌症靶向组合物，所述癌症靶向组合物包含如上文中所定义的式(I)、(VII)、(VIII)、(IX)和/或(X) 的分子或其可药用盐。癌症可包括过表达生长抑素受体的细胞。癌症可包括贲门癌、肺癌、胃肠道癌症、泌尿生殖道癌症、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症、血液癌症或其组合。受试者可为人、犬、猫、马或其它哺乳动物。

当用能够形成盐的基团或原子适当取代时，本发明的化合物可采用盐的形式。这样的基团和原子是有机化学领域技术人员所熟知的。术语“盐”包含作为本发明化合物的游离酸或游离碱的加成盐。术语“可药用盐”是指具有在药学应用中提供效用的范围内的毒性特征的盐。尽管如此，不可药用的盐可具有诸如高结晶度的性质，其在本发明的实践中具有实用性，诸如例如，在本发明化合物的合成、纯化或配制过程中。

合适的可药用酸加成盐可由无机酸或由有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂族、环脂族、芳族、芳基脂肪族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、亚甲基双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、粘酸和半乳糖醛酸。不可药用的酸加成盐的实例包括例如高氯酸盐和四四氟硼酸盐。

本发明化合物的合适的可药用碱加成盐包括例如金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属的盐，诸如例如钙、镁、钾、钠和锌盐。可药用碱加成盐还包括由碱性胺制成的有机盐，所述碱性胺诸如例如N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。不可药用碱加成盐的实例包括锂盐和氰酸盐。

本公开描述了治疗(例如，成像、诊断、治疗、放疗等)过表达生长抑素受体(SSTR)的神经内分泌肿瘤(NETs)的组合物、试剂盒和方法。该治疗涉及使用如下的癌症靶向组合物：其包含通过螯合剂[CA]或“Ch”螯合到包含靶向生长抑素受体的肽的靶向部分(例如，奥曲肽酸盐、奥曲肽和/或包括“Tm”的其他衍生物)的放射性同位素(例如，α-发射体、β-发射体、γ-发射体、正电子发射体和/或其它放射性发射体)。螯合剂可具有氮环结构，诸如四氮杂环十二烷衍生物、三氮杂环壬烷衍生物和/或四氮杂二环[6.6.2]十六烷衍生物(例如，DOTAM、TCMC、DOTA等)。参见，式(I)的Tm。

特别地，DOTAM和TCMC可用于以提供放射性同位素以及其放射性衰变产物的稳定配位的方式将放射性同位素(例如，铅(Pb)或铜(Cu))螯合到靶向部分(例如，奥曲肽酸盐、奥曲肽衍生物)。本文中的实验说明了具有靶向部分和螯合剂(例如，DOTAM、TCMC)的分子能够将放射性同位素选择性递送到癌细胞，同时限制对健康组织的细胞毒性作用。

放射性标记的缀合物是与放射性同位素配位的螯合剂与识别癌细胞上的受体或转运体的癌症特异性靶向配体的衍生物。该方法可用于将放射性同位素选择性递送到癌细胞，并且对健康细胞和组织的影响有限。本文的组合物寻求提供用靶向癌细胞中的SSTR的肽修饰的螯合剂的缀合物。可通过注射该组合物的放射性复合物的溶液来施用组合物。本文所述的缀合物寻求提供用于产生具有发射α、β⁺、β^-和/或γ粒子的放射性核素的稳定复合物的平台以用于癌症治疗。本文的技术寻求通过对患者施用可药用注射溶液来治疗患者的疾病状态。

尽管本文所述的方法和组合物涉及某些癌症的治疗，其也可适用于心血管病、感染、糖尿病、癌症和/或其它病情。对于涉及癌症的情况，所述癌症可以为例如源于例如原发或转移形式的肝癌、前列腺癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、腺样癌、口腔癌、皮肤癌、肺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、膀胱癌、胃癌、上皮癌等的实体肿瘤。

在另一方面，提供了一种治疗患有细胞增殖性疾病(特别是癌症)的个体的方法，包括对所述个体施用有效量的单独或与可药用载体组合的根据式I的化合物或其可药用盐。

在仍然另一方面，提供了一种在患有癌症的个体中诱导癌细胞(诸如肿瘤细胞)的凋亡的方法，包括对所述个体施用有效量的单独或与可药用载体组合的根据式I的化合物或其可药用盐。

式I的化合物可通过任何途径施用，例如口服、直肠、舌下和肠胃外施用。肠胃外施用包括例如静脉内、肌肉内、动脉内施用、腹膜内、鼻内、阴道内、膀胱内(例如，进入膀胱)、皮内、透皮、局部或皮下施用。在本发明范围内还设想了以受控制剂将药物滴注到患者体内，使药物在较晚时间发生全身性或局部释放。例如，药物可被定位在储器(depot)中以受控释放到循环中或释放到肿瘤生长的局部位置。

可用于本发明实践中的一种或多种化合物在治疗中可以相同或不同的途径同时施用，或者在不同时间施用。化合物可在其它药物(包括其它抗增殖性化合物)之前、与之同时或之后施用。

治疗可进行必要长的时间，可在单次不中断期间或在不连续的多个期间进行。治疗医生将知晓如何根据患者反应来增加、减少或中断治疗。治疗可进行约四到约十六周。可根据需要重复治疗计划。

靶向癌症治疗

1.DOTATATE

癌症治疗可以涉及靶向和触发患者的癌细胞的细胞死亡(凋亡)的组合物的使用。一些形式的癌细胞靶向治疗可使用具有与癌细胞的特异性抗原相结合的分子的组合物。例如，靶向部分(诸如小分子量蛋白质或单克隆抗体)可用于使用可位于癌细胞表面上的特异性细胞抗原来识别和结合癌细胞。可用细胞毒性剂或同位素/金属对肽做标记以对其示踪和/或诱导凋亡。肽的结合可使得能够特异性识别呈递癌症抗原的细胞，其可用于成像和/或治疗。例如，靶向药剂(诸如肽、抗体和片段等)可与多种细胞毒性剂(诸如化疗剂和/或其它凋亡促进剂)偶联。

癌症靶向组合物(诸如DOTATATE)可用于治疗过表达特异性生长抑素受体的癌症，包括神经内分泌肿瘤(NETs)。本文所用的DOTATATE是指与靶向部分(诸如奥曲肽酸盐)缀合的DOTA螯合剂。本文所用的DOTA是指具有式 (CH₂CH₂NCH₂CO₂H)₄的有机化合物，其为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10- 四乙酸。DOTA可指四羧酸及其各种共轭碱。DOTA包括具有末端基团准备用于配体缀合的氮原子的四氮杂环。DOTA可用作结合金属离子和放射性同位素的螯合剂(螯合药剂)。本文所用的靶向部分是指例如结合靶细胞(诸如癌细胞) 上抗原的肽、蛋白质、抗体、核苷、核苷酸、醇、杂环化合物和/或其它配体。靶向部分可进入靶癌细胞并诱导其凋亡。

DOTATATE包含螯合剂、DOTA和配位的金属或放射性同位素。放射性同位素可与癌症靶向组合物配位(例如，包含，复合)，并且可被选择性递送到癌细胞。这种配位可用于将游离放射性同位素和/或其放射性衰变产物的副作用最小化。例如，放射性标记的SSTR-配体(诸如⁹⁰Y-DOTATOC或¹⁷⁷Lu-DOTATATE)可用于治疗NET。由于其安全性增强的潜力，DOTATATE 已在许多临床试验中使用。参见例如Bushnell et.al.,90Y-Edotreotide forMetastatic Carcinoid Refractory to Octreotide,J.Clin.Oncol.,28:1652–1659(2010)；and Kwekkeboom DJ,Bakker WH,Kam BL,et al.,Treatment of Patients WithGastro-Entero-Pancreatic(GEP)Tumours With The Novel RadiolabelledSomatostatin Analogue[177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate,European Journal of NuclearMedicine and Molecular Imaging,2003；30(3):417–422，上述文献的全部内容在此通过引用并入本文。实验显示了积极效果，诸如中位无进展生存期 (mPFS)增加和疾病控制率(DCR，患有稳定疾病、部分或完全响应的患者的比例)增加。

如本文中进一步描述的，DOTATATE可螯合诊断性放射性同位素及其前体和放射性衰变之后的废原子及其中的任何原子。例如，DOTATATE初始可螯合放射性同位素，随后保持螯合放射性同位素的衰变产物。这可防止游离 (未螯合)的放射性同位素因从载体(DOTATATE)上解离而进入血液。螯合剂还可螯合体内衰变之后的废放射性同位素。这可潜在地防止放射性和/或毒性的游离衰变原子从螯合剂上解离下来并进入血液。

2.DOTAMTATE和TCMCTATE

其它螯合剂可用于与同位素的稳定配位，诸如DOTAM、TCMC-单酸和 TCMC(如本文中进一步定义的)。这样的螯合剂可与诊断性和治疗性放射性同位素配位，并且可用于治疗癌细胞。DOTAM和TCMC类似于DOTA，并且具有带给它们提高的配位稳定性和提高的放射化学稳定性性质的不同的末端基团例如当与某些放射性同位素和靶向部分一起使用时。靶向放疗可使用诸如 DOTAM和TCMC的螯合剂与被设计为保持(例如，阻止，慢解离等)放射性同位素的组合物(诸如奥曲肽酸盐肽)的组合。这些组合物寻求将放射性同位素选择性递送到靶癌细胞并防止放射性同位素与螯合剂解离。

特别地，癌症治疗组合物可包含与放射性同位素和靶向奥曲肽酸盐肽的分子部分组合的DOTAM、TCMC和TCMC-单酸螯合剂以进一步增强治疗性质。放射性同位素(诸如²¹²Pb、²⁰³Pb、⁶⁴Cu和/或其它放射性核素α-发射体)具有高线性能量传输(LET)发射和短路径长度，其辐射诸如约1-2个细胞直径的短距离，和/或可能不需要氧合或复制以不可逆地伤害(例如，杀灭)肿瘤细胞。

如本文中所示的，这些组分与同位素形成了稳定的复合物，其寻求阻止铅放射性同位素在温和酸性条件下(例如在体内)与缀合物解离。本文的实施例使用了²¹²Pb、²⁰³Pb或⁶⁴Cu作为结合DOTAM、TCMC和TCMC-单酸的放射性同位素用于癌症的靶向成像和治疗。其它放射性同位素可包括例如铁、钴、锌和密度在约3.5g/cm³以上的其他金属。

基于DOTAM、TCMC和TCMC-单酸的癌症治疗组合物也可与其他放射性同位素形成稳定复合物，因此将放射性同位素选择性递送至癌细胞并阻止其解离，所述解离能在正常细胞中引发细胞毒性效应。由于其性质，这样的组合物可用于以特异性癌症治疗来治疗NET肿瘤，其中通过靶向部分(诸如奥曲肽酸盐、奥曲肽或其它生长抑素类似物)将同位素选择性递送至表达SSTR的癌细胞。基于奥曲肽酸盐的化合物可用于例如使用发射γ粒子的同位素诊断 SSTR-阳性NETs患者和/或使用发射β粒子的的同位素(例如，¹⁷⁷Lu和⁹⁰Y)治疗 NET患者。参见例如Kwekkeboom,D.J.et.al.,Radiolabeled Somatostatin analogue 177Lu-DOTA-tyr3 Octreotate in Patients with Endocrine GastoentoeropancreaticTumors,J Clin Oncol 23:2754-2762,(2005)；van Essen, M.Krenning EP,et.al,Peptide Receptor Radionuclide Therapy With 177Lu-Octreotate in Patients WithForegut Carcinoid Tumors of Bronchial, Gastric and Thymic Origin,EuropeanJnl.of Nuclear Medicine and Molecular Imaging(2007)，上述文献的全部内容在此通过引用并入本文。在包含式(I)的分子或其可药用盐的组合物中，R⁵、R⁶和R⁸中的至少一个是(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-N(-R²⁵)-R²⁶，这能提供提高的配位稳定性和提高的放射化学稳定性性质例如当与某些放射性同位素和靶向部分一起使用时。

放射性同位素可用于例如经由间接发射提供α辐射来源。放射性同位素 (例如，²¹²Pb、²⁰³Pb、⁶⁴Cu等)可与螯合剂(例如DOTAM、TCMC等)和靶向部分 (例如，奥曲肽酸盐)组合用在癌症靶向组合物中以将该组合物快速摄取到癌细胞中。DOTAM和TCMC螯合剂可用于避免放射性同位素在温和酸性条件下 (诸如在患者体内)与缀合物解离。

靶向癌症治疗可以涉及使用结合到螯合剂的放射性同位素，所述螯合剂结合到识别并结合在特定癌细胞上表达(或在特定癌细胞上上调)的细胞表面受体的靶向部分。这可使得放射性同位素-螯合剂与特定癌细胞结合，因此在放射性同位素经历放射性衰变时靶向照射特定癌细胞。

癌细胞的治疗(例如，成像和/或凋亡)可以涉及使用发射体(诸如例如发射α(alpha)、β(beta)、γ(gamma)粒子和/或正电子的同位素)作为放射性同位素。可经由靶向SSTR的分子部分(诸如奥曲肽酸盐或其它奥曲肽衍生物)将发射α粒子的放射性同位素递送至靶定癌细胞(例如，NET)。这些发射α粒子的放射性同位素是特别受关注的，因为它们与其他放射性核素诸如¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y和/或其它β-发射体相比具有高LET，并且可在约1至约2个癌细胞簇内追踪的约70至约 100μm长的通路中沉积其高能量。这种高LET辐射可不依赖于活性细胞增殖或氧合作用，和/或由于发射α粒子的放射性同位素的较高LET，由α-粒子引起的所得脱氧核糖核酸(DNA)损伤可能比由发射β的放射性同位素所引起的更难修复。

发射α粒子的放射性同位素可具有强大的LET，并且通常还被限制在癌细胞的内部区域中。来自发射α粒子的放射性同位素的发射也可具有对癌细胞造成不可逆伤害(诸如氧合作用或复制)的能力，不需要等待癌细胞的生命周期。此外，发射α粒子的放射性同位素可导致对β发射体治疗产生抗性的癌细胞的死亡和凋亡。

发射α粒子的放射性同位素可在例如铅类放射性同位素(诸如²¹²Pb放射性同位素)的衰变过程中产生。²¹²Pb是发射β粒子的放射性同位素，其半衰期为约10.6小时，其放射性发射谱如下衰变产物：其是具有发射α粒子的放射性同位素特性的α-发射体。由于²¹²Pb衰变为²¹²Bi(其是发射α粒子的放射性同位素，半衰期为约60分钟)，²¹²Bi通过α-发射衰变为²⁰⁸Tl(半衰期为约3min)，²⁰⁸Tl通过β-发射衰变为²⁰⁸Pb(其是稳定的)，或者²¹²Bi通过β-发射衰变为²¹²Po(半衰期为约0.3μs)，²¹²Po通过α-发射衰变为²⁰⁸Pb。

使用具有相对长半衰期的放射性同位素(诸如半衰期为约10.6小时的²¹²Pb) 可允许以放射性药物学集中生产放射性标记的组合物并将其运送至临床，在这里将其施用给患者。²¹²Bi的α-发射体衰变可以最大程度地发生在癌细胞中，从而在癌细胞中一次性提供最大化的α辐射并提供其对癌细胞的凋亡和杀灭。在²¹²Bi的α-发射之后，最终结果是稳定的²⁰⁸Pb。

如本文中提供的实验数据所表明的，使用与靶向生长抑素受体的分子部分奥曲肽衍生物缀合的DOTAM或TCMC螯合的特定放射性同位素的组合提供了治疗特性，诸如提高的放射化学稳定性，增强的结合和增强的癌细胞摄取，和/或癌细胞内的高LET发射，这导致其凋亡和/或靶向生物分布。例如，放射性标记的-奥曲肽酸盐(奥曲肽缀合物)可由用螯合剂(TCMC、DOTAM)修饰的靶向SSTR的肽组成，所述螯合剂用发射β粒子或发射α粒子的放射性同位素进行放射性标记。

组合物

图1A和1B示意性地描绘了治疗癌症患者的癌细胞的示例性癌症靶向组合物100,100’。如图1A的实例所示，组合物100包含放射性同位素102、螯合剂104和靶向部分108。

放射性同位素(或放射性原子或离子)102可为原子或离子，诸如α-发射体、β-发射体、γ-发射体、正电子发射体和/或其它放射性发射体，其能在患者体内经历放射性衰变。放射性同位素102可为例如放射性发射体，诸如²¹²Pb、²⁰³Pb、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、²¹²Bi和/或其它放射性发射体。可用作放射性同位素的非限制性放射性发射体的实例包括⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu、²¹³Bi和⁹⁰Y。其他可使用的实例性放射性同位素可包括²²⁵Ac、²³¹Am、²⁴³Am、²¹¹At、²¹⁷At、²⁴⁷Bk、²⁴⁸Cf、²⁵⁰Cf、²⁵¹Cf、²⁴⁰Cm、²⁴³Cm、²⁴⁵Cm、¹⁵⁴Dy、²⁵²Es、²⁵³Es、²⁵⁵Es、²⁵²Fm、²⁵³Fm、²²¹Fr、¹⁴⁸Gd、¹⁷⁴Hf、²⁵⁸Md、¹⁴⁴Nd、²³⁷Np、¹⁸⁶Os、¹⁹⁰Pt、²³⁶Pu、²³⁸Pu、²¹³Pa、²³¹Pa、²²³Ra、²²⁴Ra、²¹⁹Rn、¹⁴⁶Sm、¹⁴⁷Sm、¹⁴⁹Tb、²²⁷Th、²²⁹Th、²³⁰U和/或²³⁶U。其它可用的放射性核素可包括⁴⁵Ti、⁵⁹Fe、⁶⁰Cu、⁶¹Cu、⁶²Cu、⁶⁷Ga、⁸⁹Sr、⁸⁶Y、⁹⁴mTc、⁹⁹mTc、¹¹¹In、¹⁴⁹Pm、¹⁵³Gd、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re或²¹¹At。

螯合剂[CA]104是能够结合放射性同位素102和靶向部分108的化学物质 (例如，有机化学物质)。螯合剂104包括环结构110和多个末端基团112。螯合剂104可包括例如四氮杂环110，诸如DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷 -1,4,7,10-四乙酸)、DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)、TCMC(2-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂-1,4,7,10-四-(2-氨基甲酰基甲基)-环十二烷)和/或其它螯合药剂。当与靶向部分108结合时，螯合剂104可形成化合物，诸如DOTAMTATE、DOTATATE、TCMCTATE和/或其它螯合化合物。

在图2A1-2B4中提供了可用作螯合剂104的螯合剂204a-h的示例性化学结构。图2A1-2A4显示了可用于²¹²Pb、²⁰³Pb和²¹²Bi的示例性螯合剂。图2B1-2B4 显示了可用于⁶⁴Cu和⁶⁷Cu的示例性螯合剂。

返回参考图1A，环结构110包括通过碳原子(例如，链烷烃、链烯烃等，在图1A中显示为通过直线连接的顶点)键合在一起的多个氮原子(N)。环结构 110可以是例如包含四个氮原子的四氮杂环。如图1A中的实例所示，末端基团 112之一可以偶联到环结构110中的每个氮原子。如图1A中所示，末端基团112 中的至少一个可由靶向部分108替代。末端基团112中的每个可包含一个或多个用于螯合的化学物质。例如，末端基团112可包含链烷烃、链烯烃、乙酸、羧基胺和/或提供结合癌症靶向组合物100的其它化学物质。

靶向部分108是与患者的癌细胞结合的化学物质，诸如靶向生长抑素受体 (SSTR)的肽(生长抑素类似物)。靶向部分108可以是例如肽，诸如奥曲肽酸盐 (H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,C₄₉H₆₄N₁₀O₁₁S₂)，奥曲肽 (H₂N-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol,C₄₉H₆₆N₁₀O₁₀S₂)，其它奥曲肽酸盐/奥曲肽衍生物和/或其它癌症靶向化学物质。

靶向部分108可通过共价键114连接到螯合剂104。共价键可偶联到酰胺基团，如实键114所示意性显示的，或者偶联到四氮杂环110中的另一部分，诸如碳，如虚键114’所示意性显示的。

还可任选提供连接物[L]x 116以将螯合剂104结合到靶向部分108。连接物 116可以是例如诸如氨基酸、链烷烃、链烯烃等的有机化合物。连接物可选自氨基酸、肽、氨基醇、聚乙二醇、链烷烃、链烯烃、链炔烃、叠氮芳香化合物、糖类、羧酸、酯、含磷有机化合物和磺酸盐。连接物116可定义为提供位于螯合剂104和靶向部分108之间的间隔物以例如避免离子相互作用。

图1B显示了癌症靶向组合物100’的另一种实例结构。癌症靶向组合物 100’可类似于图1A的组合物100，区别在于进一步定义了多个末端基团。放射性同位素102’(统称为M)可以是发射α、β⁺、β^-、γ粒子和/或其它的放射性同位素，类似于图1A的放射性同位素102。螯合剂104’可以是具有结合在一起的多个氮原子的环结构110’，类似于图1A的螯合剂104。

在这个版本中，末端基团112’和靶向部分108都被描绘为氧原子和与环结构110’的每个氮原子结合的R²。如图1B的图例中所说明的，R²可具有多个可能的定义，诸如OH、NH、N-C₁-C₆烷基(直链或支链)、与聚乙二醇结合的N、与图3A和3B中的官能团304a,b结合的L₁或N。

图3A的官能团304a被进一步定义为包含与R⁴结合的O。R⁴可以是H、直链 C₁-C₆烷基或支链C₁-C₆烷基。图3B的官能团304b被进一步定义为包含具有与N 单键结合的R⁴的与C双键结合的O。

返回参考图1B，靶向部分108’被描绘为通过连接物116’与环结构110’连接。如图例所示，连接物116’被描绘为包含与螯合剂([L]x-[CA])结合的连接物的R²。螯合剂[CA]可类似于图1A、图2A1-2B4中的螯合剂104,204a-h(或本文中所述的其它螯合剂)。连接物116’可类似于图1A的连接物116(或本文中所述的其它连接物)。

如图4A所述，连接物116’可以是在靶向部分116’(显示为CO₂H)和环结构 110’(显示为H₂N)之间连接的连接物[L]x 416a，诸如氧(O)。如图4B中所示，连接物116’可以是诸如位于靶向部分116’(显示为CO₂H)和环结构110’(显示为H₂N)之间的直接键的连接物416b。

尽管图1A–4B显示了特定结构的癌症靶向组合物、靶向部分、螯合剂和 /或其它组分，可提供多种位置和组合。例如，靶向部分可在螯合剂的不同位置处，并且可提供一个或多个不同末端基团。还可提供其它变动。参见，例如，美国专利/专利申请2016/0143926、2014/0228551和9408928，这些文献先前已通过引用并入本文。

图5A和5B显示了癌症靶向组合物(例如，100,100’)的示例性化学结构 500a,500b。化学结构500a,b各自包含螯合剂[CA]504和靶向部分508a,b以及连接物连接物([L]x)516。螯合剂504和连接物516可分别类似于对于图1A和图1B 所描述的螯合剂104,104’和连接物116,116’([L]x-[CA])。

在这些版本中，靶向部分508a,b分别包含TOC和TATE。DOTATOC(或依多曲肽(依多曲肽)，SMT487，DOTA0-Phe1-Tyr3奥曲肽，或DOTA-Tyr3-奥曲肽)具有化学式C₆₅H₉₂N₁₄O₁₈S₂。DOTATATE(或DOTA-TATE或DOTA-奥曲肽酸盐或DOTA-(Tyr³)-奥曲肽酸盐)是酸DOTA的酰胺，其用作螯合剂，并且其具有化学式C₆₅H₉₀N₁₄O₁₉S₂。TCMCTATE(在本文中进一步描述)是具有化学式 S-2-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂-1,4,7,10-四(2-氨基甲酰基甲基)环十二烷的螯合剂。

DOTAMTOC、DOTAMTATE和TCMCTATE可如本文进一步描述地合成。

图6A–6C显示了癌症靶向组合物(例如，100,100’)的其它化学结构600a-c，分别包括DOTATATE、DOTAMTATE和TCMCTATE。这些癌症靶向组合物600a-c中的每个均包含Pb放射性同位素602,602’、四氮杂环610、螯合剂604,604’,604”、末端基团612,612’,612”和奥曲肽酸盐靶向部分608。

在图6A的DOTATATE癌症靶向组合物600a中，放射性同位素(M)602是²¹²Pb，末端基团612是亚甲基羧酸。螯合剂604包含具有四个(4)氮原子的四氮杂环610。每个氮原子连接到乙烷基团以形成四氮杂环610。三个末端基团612 连接到四氮杂环610。每个末端基团612包含甲基羧基基团，并且连接到四氮杂环的氮原子之一。四氮杂环610的其余氮原子通过键614结合到奥曲肽酸盐靶向部分608。

在图6B的DOTAMTATE版本中，组合物600b类似于图6A中者，区别在于螯合剂604’是DOTAM，末端基团612已被替换为末端基团612’，放射性同位素(M)602已被替换为放射性同位素602’。末端基团612’包含乙酰氨基团，放射性同位素602’包含²⁰³Pb。

在图6C的TCMCTATE版本中，组合物600c类似于图6B中者，区别在于靶向部分608已被缀合到异硫氰酸盐基团连接物616，末端基团612’已被替换为末端基团612”。连接物616通过键614’结合到螯合剂604’。在这种情况中，末端基团612”是H₂N。

尽管图6A-6C描绘了癌症靶向组合物具体实例，应意识到可提供多种放射性同位素、螯合剂、靶向部分、连接物和/或其它组分。组分的实例在美国专利申请US2009/0087377、US2014228551、US20120052008和US20100316566 中提供，上述文献的全部内容在此通过引用并入本文。可选择组分的组合以实现所需的癌症靶向特性，如在本文中进一步描述的。例如，可将不同螯合剂与铅放射性同位素组合使用。TCMCTATE和DOTAMTATE可具有类似于 DOTATATE的分子量，并且将分子的总电荷从²⁰³Pb-DOTATATE的(-1)电荷变为²⁰³Pb-TCMCTATE和²⁰³Pb-DOTAMTATE的(+2)。在另一个实例中，尽管图 6A-6C的DOTATATE、DOTAMTATE和TCMCTATE组合物显示为与奥曲肽酸盐缀合，但靶向部分可以是能够结合癌细胞的任何肽或其它靶向基团。

实施例

肽合成：

本文的实施例可涉及肽的合成。可例如经由使用芴甲氧基羧基(FMOC) 策略的固相肽合成来合成环肽。在从固体载体上裂解之后，可在四氢呋喃(THF) 和5mM醋酸铵缓冲液(NH₄Oac)中用过氧化氢实现二硫键形成。最终产品可通过例如制备型诸如液相色谱-质谱(LC-MS或HPLC-MS)纯化。可使用的合成实例可如Schottelius et al,H.J.WesterTetrahedron Letters vol.44,pp.2393-2396 (2003)中所述，其全部内容在此通过引用并入本文。

可通过以下方式合成1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7(2-氨基甲酰基甲基)-10(单-N-羟基琥珀酰亚胺酯[DOTAM-单羧酸]：

1.将1,4,7-三(叔丁氧基羰基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷溶解在乙腈中。添加碳酸钾。添加无水溴乙酸苄酯。溶液于室温搅拌。四日之后，过滤去除固体。于40℃旋转蒸发去除溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中并用水清洗。有机层经硫酸钠干燥。过滤去除干燥剂。通过旋转蒸发从滤液中去除溶剂。所得固体在高真空下干燥，得到产物。

2.将来自步骤1的分离产物溶解在无水三氟乙酸(TFA)中。将溶液搅拌 1天。通过旋转蒸发去除TFA。将所得的油状物溶解在水中，并用氯仿清洗。水层用氢氧化钠碱化至pH＝11。产物用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥。过滤溶液。通过旋转蒸发去除溶剂。残余物在高真空下干燥，得到作为油状物的产物。

3.将来自步骤2的分离产物溶解在乙醇中，添加二异丙基乙胺。随后添加在乙醇中的2-溴乙酰胺，将溶液搅拌≥4小时。于35℃通过旋转蒸发去除溶剂。将油状残余物溶解在氯仿中，过滤去除形成的任何固体并将其丢弃。通过旋转蒸发从滤液中去除溶剂。残余物在高真空下干燥≥2 小时。将残余物置于丙酮中。沉淀出固体。过滤固体并用冷丙酮清洗。固体在高真空下干燥得到产物。

4.将来自步骤3的分离产物在水中在10％Pd(钯)/活性炭存在下在30 psi(207kPa)的氢压力下氢化。过滤溶液并通过旋转蒸发去除溶剂。将残余物置于乙醇中并剧烈搅拌。沉淀出产物。将其过滤并在高真空下干燥。

可通过以下方式合成TCMCTATE：通过固相肽合成法(SPPS)合成TATE，并将其从树脂上裂解下来但不去除其侧链上的保护基。随后将TATE与二异丙基乙胺(2x摩尔过量)一起溶解在乙腈中。添加TCMC(Macrocyclics product B-1005)的溶液，反应混合物于室温搅拌。通过液相色谱-质谱(LC/MS)监测反应进程。完成后，将溶液真空浓缩。用三氟乙酸和自由基清除剂的混合物去除侧链保护基，然后用二乙醚沉淀产物。将直链肽在溶液中环化，粗产物用制备型反相液相色谱(RP/LC)纯化。

可通过如下方式合成DOTAMTATE：通过SPPS合成TATE，并在其仍然在树脂中时将DOTAM-单羧酸(Macrocyclics product B-170)连接到肽上。用三氟乙酸(TFA)和自由基清除剂的混合物将肽缀合物从树脂上裂解下来，产品用二乙醚沉淀。将直链肽在溶液中环化，粗产物通过制备型反相液相色谱(RP/LC) 纯化。

可通过如下方式合成DOTAMTOC：通过SPPS合成TOC，并在其还在树脂中时将DOTAM-单羧酸(Macrocyclics product B-170)连接到肽上。用三氟乙酸(TFA)和自由基清除剂的混合物将肽缀合物从树脂上裂解下来，产品用二乙醚沉淀。将直链肽在溶液中环化，粗产物通过制备型反相液相色谱(RP/LC)纯化。

可通过如下方式合成TCMCTOC：通过固相肽合成法(SPPS)合成TOC，并将其从树脂上裂解下来但不去除其侧链上的保护基。随后将TOC与二异丙基乙胺(2x摩尔过量)一起溶解在乙腈中。添加TCMC(Macrocyclics product B-1005)的溶液，反应混合物于室温搅拌。通过液相色谱-质谱(LC/MS)监测反应进程。完成后，将溶液真空浓缩。用三氟乙酸(TFA)和自由基清除剂的混合物将肽缀合物从树脂上裂解下来，产品用二乙醚沉淀。将直链肽在溶液中环化，粗产物通过制备型反相液相色谱(RP/LC)纯化。图7A-20E显示了使用不同化合物产生的实验数据，诸如图6A-6C的癌症靶向组合物600a-c。如这些实验所示，可通过使用通过与奥曲肽酸盐靶向部分缀合的四氮杂环螯合的放射性同位素(例如，铅)来增强癌症靶向组合物的治疗功效。这些实验的结果提供了选择使用²¹²Pb进行靶向癌症治疗的DOTAMTATE或TCMCTATE奥曲肽酸盐缀合物的依据。

实验1–与螯合剂结合的放射性同位素

图7A-8B证明了²⁰³Pb放射性同位素对图6B和6C的组合物的稳定性。如图 7A-8B的图所示，²⁰³Pb DOTAMTATE和²⁰³Pb-TCMCTATE都以高放射化学产率合成。这些组合物在其于室温在PBS缓冲剂中温育期间显示了高化学和放射化学稳定性，如在多个时间点中随时间测试的。

特别地，图7A-7C显示了放射性高效液相色谱(radio-HPLC)的色谱图 700a-c。这些图700a-c分别描绘了在用²⁰³Pb标记DOTAMTATE之后0小时、1 小时和23小时获取的²⁰³Pb-DOTAMTATE(15μCi)(555kBq)。每个图700a-c绘制了radio-HPLC(高效液相色谱)的辐射强度(y-轴，mV，通过检测器测量)相对于运行时间(x-轴，分钟)的关系曲线。

这些图还展示了后标记以测定药剂的放射化学产率和放射化学稳定性。以大于或等于99.9％的放射化学产率合成²⁰³Pb-DOTAMTATE。所有三个色谱图700a-c中的峰均显示了²⁰³Pb-DOTAMTATE的高放射化学稳定性。特别地，由于没有指示游离²⁰³Pb的二级峰，色谱图表明在标记后长达至少24小时的放射化学产率≥98％。正如这些图所证实的，在测试期内，²⁰³Pb DOTAMTATE 随时间在放射化学和化学上保持稳定。

图8A和8B分别显示了在用²⁰³Pb标记TCMCTATE之后0小时和18小时获取的²⁰³Pb-TCMCTATE(555kBq或15μCi)的radio-HPLC色谱图800a,b。如这些图所证实的，在测试期内，²⁰³Pb-TCMCTATE也随时间保持稳定。还获得了后标记数据以测定²⁰³Pb-TCMC-TATE的放射化学产率和放射化学稳定性，其以≥ 99.9％的放射化学产率合成。如图8B所示，²⁰³Pb-TCMCTATE在标记后长达18h 具有高放射化学稳定性(例如，约≥96％)。

图7A-8B中的实验表明DOTAMTATE和TCMCTATE对²⁰³Pb的高结合亲和性。这些图还表明，一旦结合，²⁰³Pb放射性同位素会保持结合至少数小时。

实验2–放射性同位素摄取

图9-11显示了证明放射性标记的DOTAMTATE和TCMCTATE的SSTR 靶向特性的测试结果。图9显示了²⁰³Pb DOTAMTATE和TCMCTATE与⁶⁴Cu DOTAMTATE和TCMCTATE相比的摄取研究。图9是柱状图900，其描绘了各种螯合剂(x-周)的每毫克初始计量百分比(％ID/mg)(y-轴)。特别地，细胞摄取研究包括²⁰³Pb-标记的和⁶⁴Cu-标记的DOTAMTATE和TCMCTATE(用37MBq(1mCi)同位素标记的10μg药剂；888kBq(24μCi)/孔)，在AR42J癌细胞系 (100,000细胞/孔)中，所述AR42J癌细胞系在

-配制的包含20％胎牛血清 (FBS)的F-12K培养基中于37℃温育1.5小时。DOTA螯合剂(例如，没有靶向部分或放射性同位素的DOTA)用作该实验中的阴性对照。

TCMCTATE和DOTAMTATE螯合剂表明了²⁰³Pb和⁶⁴Cu同位素的稳定螯合作用。图900显示了²⁰³Pb-标记的和⁶⁴Cu-标记的TCMCTATE和 DOTAMTATE缀合物的SSTR-选择性，所述缀合物对AR42J癌细胞系(其表达 SSTR)具有特异性。⁶⁴Cu-缀合物显示了与²⁰³Pb-缀合物相似的在AR42J细胞系中的摄取和积累速率，已经在AR42J细胞系中对SSTR的相似选择性。²⁰³Pb-DOTAMTATE和²⁰³Pb-TCMCTATE在AR42J癌细胞系中的体外积累分别为21.4±2.26％ID/mg和33.41±0.49％ID/mg。在其⁶⁴Cu-标记的类似物中也观察到类似的积累趋势，包括⁶⁴Cu-DOTAMTATE的积累是33.41±0.49％ID/mg 和⁶⁴Cu-TCMCTATE的积累是41.59±1.79％ID/mg。这表明放射性标记的 DOTAMTATE和TCMCTATE在表达SSTR的癌细胞中选择性积累。

图10显示了²⁰³Pb DOTAMTATE和未标记DOTATATE(没有放射性同位素的DOTATATE)的竞争研究。图10是各种螯合剂(x-轴)的细胞摄取(％ID/mg) (y-轴)的图1000。该图显示了通过添加增加量的未标记DOTATATE(5μg/孔) (没有放射性同位素的DOTATATE)以及²⁰³Pb–DOTAMTATE进行的体外摄取和竞争研究。两种组合物均显示在所测试的癌细胞中的SSTR-特异性积累。竞争研究使用了在AR42J癌细胞系(100,000细胞/孔)中的²⁰³Pb-DOTAMTATE(用 17MBq(0.46mCi)²⁰³Pb标记的5μg药剂；370kBq(10μCi)/孔)以及未标记的DOTATATE(没有放射性同位素的DOTATATE)，所述癌细胞系在ATCC-配制的包含20％FBS的F-12K培养基中于37℃温育2h。通过将增加量的未标记 DOTATATE(10μg/ml；20μg/ml；50μg/ml)与²⁰³Pb-DOTATATE共同温育来进行竞争研究。

图10显示了当二者共同温育时，AR42J癌细胞中²⁰³Pb-DOTAMTATE摄取及其竞争者(在这种情况中是未标记的DOTATATE)的量之间的反比关系。在增加量的DOTATATE(10μg/ml,20μg/ml,50μg/ml)的存在下，²⁰³Pb-DOTAMTATE的积累分别降低14％、36％、65％。这表明DOTAMTATE 与DOTATATE结合相同的SSTR受体。

图11显示了随着两种组合物的量增加，²⁰³Pb-DOTAMTATE和²⁰³Pb-TCMCTATE的摄取比较。这些图表明在SSTR-阳性的AR42J癌细胞 (AR42J

CRL-1492^TM)中进行的细胞摄取研究中和在未标记 DOTATATE存在下进行的竞争研究中的放射性标记的-TCMCTATE和DOTAMTATE的SSTR-靶向特性。图11显示了描绘对于各种螯合剂(x-轴)的背景校正的计数/分钟(CPM)/mg细胞(y-轴)的图1100。该图显示了²⁰³Pb-TCMCTATE和²⁰³Pb-DOTAMTATE在AR42J癌细胞系(100,000细胞/孔)中的细胞摄取。AR42J癌细胞在ATCC^TM-配制的包含20％FBS的F-12K培养基中于37℃温育3h。

通过用37MBq(1mCi)、152MBq(4.1mCi)或233MBq(6.3mCi)的²⁰³Pb 放射性同位素标记TCMCTATE(10μg)来制备²⁰³Pb-TCMCTATE。通过用5.1 MBq(0.14mCi)、21.4MBq(0.58mCi)或26.6MBq(0.72mCi)的²⁰³Pb同位素标记DOTAMTATE(5μg)来制备²⁰³Pb-DOTAMTATE。没有靶向部分的²⁰³Pb-TCMC用作这些实验中的阴性对照。

以CPM/mg细胞测得的²⁰³Pb-TCMCTATE和²⁰³Pb-DOTAMTATE在AR42J 细胞中的积累增加与添加到测试细胞中的奥曲肽酸盐缀合物的量(对于 TCMCTATE，0.018μg、0029μg和0.12μg；对于DOTAMTATE，0.108μg和 0.453μg)增加相关。柱形图显示了CPM/mg细胞(背景校正)的值。直线代表在研究中所用的CPM/mg细胞/mg肽缀合物的值，正如可从相似的直线斜率看出的，²⁰³Pb-DOTAMTATE和²⁰³Pb-TCMCTATE在浓度升高时有相似方式的行为。

图11显示了癌症靶向组合物在AR42J癌细胞系中的积累与摄取实验中所用的癌症靶向组合物的量之间的直接关联。²⁰³Pb-TCMCTATE和²⁰³Pb-DOTAMTATE的摄取在AR42J癌细胞系中均随着添加到癌细胞中的²⁰³Pb-DOTAMTATE和²⁰³Pb-TCMCTATE的量增加而增加。这些结果表明了放射性标记的DOTAMTATE和TCMCTATE的SSTR-靶向特性。受体的饱和证实了特异性，如同可从CPM/mg细胞/mg肽随着添加肽量的升高而降低中可见的。

更具体地

荷载AR42J异种移植物的无胸腺小鼠中的生物分布研究

方法：

对雌性无胸腺裸鼠(～20g)皮下注射在50％RPMI培养基和50％Matrigel中的2x10⁶AR42J细胞。肿瘤生长，直到达到300mm³的合适肿瘤体积。在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中制备一定剂量的²¹²Pb-DOTAMTATE(5μCi)，将200μl通过静脉内注射施用给小鼠。在药物注射后1小时、4小时和24小时的预定时间点处死小鼠。从每只动物收集组织并通过自动γ计数器评估每个器官中放射性物质的量。具体而言，收获器官，称重，并转移至12x55mm聚丙烯管中。将管置于校准过的Wizard2γ-计数器(PerkinElmer,Shelton,CT)中，并计数3分钟(204-274keV)。在每个时间点计数由二十分之一注射体积组成的标准。从计数中自动减去北京。标准品也用于衰变校正。对每个收集的器官计算％ID/g。

结果和结论：

在药物施用之后1小时肿瘤摄取超过20％，并且在4和24小时保持恒定。其它非靶器官在注射后1小时显示最高药物积累，但在施用后24小时显著降低。胰腺和肾是具有最高非靶摄取的两个器官，但这些器官在注射后24小时也显示显著较少的积累。基于我们迄今位置所积累的毒理学和功效数据，这一观察结果并未引起关注。此外，这些器官在涉及α发射体的其他非临床啮齿类动物研究中也显示了高药物摄取，这些研究未在人类研究中转化为不良作用(Kratochwil et al.,2014；Norenberg et al.,2006)。

实验3-生物分布

图12-13显示了癌症靶向组合物在患者中的生物分布研究。图12显示了²⁰³Pb-DOTAMTATE和²⁰³Pb-TCMCTATE在非荷瘤小鼠中的生物分布。图13显示了²⁰³Pb-醋酸盐(一种没有螯合剂或靶向部分的放射性同位素)在非荷瘤小鼠中的生物分布。这些图显示了螯合的放射性同位素的生物分布集中在肾中，从而显示放射性同位素在螯合到DOTAMTATE和TCMCTATE时可能更安全。

图12是显示各种器官(x-轴)的生物分布(％ID/g)(y-轴)的柱状图1200。对于注射后4h完成的非荷瘤小鼠，显示了²⁰³Pb-TCMCTATE和²⁰³Pb- DOTAMTATE的生物分布。在癌症靶向组合物注射后4h的非荷瘤小鼠(CD-1 小鼠，磁性，20克重，4-5周)中完成²⁰³Pb-TCMCTATE和²⁰³Pb-DOTAMTATE 的生物分布研究。

²⁰³Pb-DOTAMTATE和²⁰³Pb-TCMCTATE均显示在骨髓、肝或其它器官中的摄取有限或无摄取，从而表明这些特定癌症靶向组合物的放射化学稳定性。肾具有增加的药剂积累，同时癌症靶向组合物在其它器官中的保留低于 2％ID/g(％初始剂量/克器官)。两种组合物均具有相似的药代动力学特性和高放射化学稳定性(因骨髓、肝和肺中有限摄取或无摄取表明)。特别地，肾具有较高的²⁰³Pb-标记的TCMCTATE和²⁰³Pb-DOTAMTATE的保留，分别为23.53±1.54％ID/g和9.79±2.9％ID/g。通过在肽受体放射性核素治疗(PRRT)期间共同施用带正电的氨基酸而降低了放射性标记的DOTATATE类似物的高肾保留。这表明放射性同位素保持与体内的螯合剂-靶向部分的紧密结合，并且癌症靶向组合物未结合到非靶向细胞。

相比之下，图13是图1300(类似于图12的图)，区别在于在注射后4h的非荷瘤小鼠中进行²⁰³Pb-醋酸盐(没有螯合剂或靶向部分的铅放射性同位素)的生物分布研究。与图12的螯合的放射性同位素相比，在血液、肾、肝和肺中观察到较高的同位素积累。²⁰³Pb-醋酸盐的生物分布研究表明在注射后4h在骨髓、血液和肝中有同位素保留。

通过比较图12和图13可见，²⁰³Pb-DOTAMTATE和²⁰³Pb-TCMCTATE的器官分布(图12)不同于对于游离²⁰³Pb同位素观察到的那些(图13)，由此表明与 DOTAMTATE和TCMCTATE螯合的同位素的体内稳定性。

图14和15显示了²¹²Pb-DOTAMTATE在两种不同的荷载AR42J肿瘤的小鼠中的生物分布。这些图显示了组合物在不同种测试小鼠中的器官分布中的一些差异。

图14是显示作为时间的函数的组合物在不同器官(x-轴)中的生物分布结果(％ID/g)(y-轴)的柱状图1400。该图代表了在注射后不同时间点(1小时、4小时和24小时)获取的荷瘤小鼠(AR42J肿瘤模型)中的²¹²Pb-DOTAMTATE的生物分布结果(柱)。

类似地，图15是显示组合物在各种器官(x-轴)中的生物分布结果(％ID/g) (y-轴)的柱状图1500。图15显示了在注射后4小时和24小时进行的在 CB17-SCID品种的AR42J小鼠中²¹²Pb-DOTAM-TATE的生物分布结果(柱)。该实验类似于图14的实验，区别在于对于图15，组合物被施用给荷瘤小鼠，所述荷瘤小鼠也患有严重联合免疫缺陷(SCID)。

正如可从图14和15中看到的，组合物²¹²Pb-DOTAM-TATE在表达SSTR的肿瘤以及在具有已知较高的SSTR表达的正常器官(诸如胰腺)中积累。组合物通过膀胱和肾消除，这有助于药剂在这些器官中的较高保留。尽管在图14和图15中显示了在AR42小鼠个体之间的组合物的生物分布存在变化，在两种情况中组合物均随时间在肿瘤中积累和保留。这表明组合物可集中于表达SSTR 的肿瘤，尽管在受试者个体之间存在差异，诸如严重联合免疫缺陷(SCID)。

图16显示了²⁰³Pb-DOTAMTATE在非荷瘤无胸腺裸鼠随时间的生物分布结果。图16是显示²⁰³Pb-DOTAMTATE在各种器官(y-轴)中的生物分布结果 (％ID/g)的柱状图1600。生物分布数据在注射后4h、24h和48h获取。图16显示了²⁰³Pb-DOTAMTATE最初在非荷瘤无胸腺裸鼠的表达SSTR的器官(诸如胰腺和胃)中积累。在肾和膀胱也观察到组合物的积累，这可归因于组合物通过肾清除来消除。从这些图中可以看出，在非荷瘤小鼠中，组合物随时间从所有测量的器官中洗掉。

更具体地

²⁰³Pb-DOTAMTATE在无胸腺裸鼠中的生物分布

我们的小组在动物和人类模型中检查了²⁰³Pb-DOTAMTATE，并且使用²⁰³Pb-DOTAMTATE作为²¹²Pb-DOTAMTATE的替代品，这是近期eIND的主题 (130,960)。

方法：

对雌性无胸腺裸鼠(～20g)注射单剂量的²⁰³Pb-DOTAMTATE。具体地，将 10μCi²⁰³Pb-DOTAMTATE在PBS中稀释，并通过静脉内注射将100μl施用给小鼠。在药物注射后4小时、24小时和48小时的预定时间点处死动物。从每只动物收集组织，并通过自动γ计数器评估每个器官中放射性物质的量。具体地，收获器官，称重，并转移到聚丙烯管中。将管放置在校准的Wizard2γ-计数器 (PerkinElmer,Shelton,CT)中，并计数3分钟(204-274keV)。在每个时间点计数由二十分之一注射体积组成的标准。从计数自动减去背景。标准品也用于衰变校正。对收集的每个器官计算％ID/g。

结果和结论：

参考图16，用²⁰³Pb-DOTAMTATE治疗的无胸腺裸鼠中的器官摄取与在该小鼠品系中对²¹²Pb-DOTAMTATE观察到的类似：胰腺和肾中的高药物初始摄取随时间持续降低。这表明²⁰³Pb-DOTAMTATE和²¹²Pb-DOTAMTATE在体内的作用与预期类似，因为它们是相同的肽和金属。

图17比较了²¹²Pb-DOTAM-TATE在非荷瘤雄性和雌性小鼠中的生物分布。图17是显示组合物在各种器官(x-轴)中的生物分布结果(％ID/g)(y-轴)的柱状图1700。²¹²Pb-DOTAM-TATE的生物分布研究在雄性和雌性非荷瘤CD1小鼠中在注射后4h和24h进行。雄性和雌性小鼠均具有类似的生物分布模式，表明化合物的分布不受受试者性别的强烈影响。

更具体地

²¹²Pb-DOTAMTATE在雄性和雌性非荷瘤小鼠中的生物分布

作为选择雌性小鼠用于许多研究、特别是GLP毒性研究的依据，进行了广泛的文献研究以支持雄性和雌性小鼠之间几乎没有差异。此外，观察到的很小差异表明雌性小鼠的敏感性更高，这表明它们是两性之间最糟糕的情况 (Lipnick et al.,1995)，因此更常用于安全性评估(OECD,2000)。

⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT的若干临床研究显示在雄性和雌性患者之间的放射性示踪剂分布及其器官保留之间没有差异。然而，最近对参与⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT临床研究的161名患者的数据的回顾性评估显示，在一些器官的放射性示踪剂积累中显示了年龄和性别相关的变化(Watts,Singh, Shukla,Sharma,&Mittal,2014)。与雄性(n＝34)相比，雌性患者(n＝31)在垂体、甲状腺、脾和肾中显示了(p<0.05)的较高标准化摄取值(SUV)。

用¹¹¹In-DTP-奥曲肽注射的雌性大鼠的肾放射性显示出不同的定位模式。与皮质相比，雌性大鼠在外髓中显示较高的摄取(Melis et al.,2007)。

放疗剂的肾保留可导致肾毒性和肾衰竭。选择雌性小鼠用于毒性研究允许测定²¹²Pb-DOTAMTATE对肾功能的影响，尤其是在预期雌性中有更高的药剂保留的情况下。

为更好地说明这种特定的放疗剂²¹²Pb-DOTAMTATE在雄性和雌性小鼠之间是如何相似的，在CD-1非荷瘤小鼠中在两个预定时间点进行生物分布。

方法：

对雄性和雌性CD-1小鼠(～20g)注射单剂量的²¹²Pb-DOTAMTATE。具体地，将5μCi²¹²Pb-DOTAMTATE在PBS中稀释，并通过静脉内注射将100μl施用给小鼠。在药物施用后4小时和24小时的时间点处死动物。从每只动物收集组织，并通过自动γ计数器评估每种器官中放射性物质的量。具体地，收获器官，称重，并转移到聚丙烯管中。将管置于校准的Wizard2γ-计数器 (PerkinElmer,Shelton,CT)中，并计数3分钟(204-274keV)。在每个时间点计数由二十分之一注射体积组成的标准。从计数自动减去背景。标准品也用于衰变校正。对收集的每个器官计算％ID/g。

结果和结论：

参考图17A和B，在雄性和雌性小鼠的²¹²Pb-DOTAMTATE的器官摄取之间没有显著差异。有可观察到的轻微差异，这可以是因为雄性的质量较大。雄性和雌性小鼠在注射后4小时和24小时在全部器官中均具有类似的药物摄取。这种略高的％ID/g以及因此在雌性小鼠中的吸收量进一步支持了其在毒理学研究中的应用。

实验4–功效

图18、19A-B和20A-20E是证明对荷载AR42J-肿瘤的小鼠施用不同剂量的²¹²Pb-DOTAMTATE治疗功效的实验。图18显示了在施用增加剂量的组合物之后荷载AR42J-肿瘤的小鼠随注射后时间的图1800的生存曲线。图1800绘制了作为²¹²Pb-DOTAMTATE剂量的函数的荷瘤小鼠随时间(周)(x-轴)的存活率 (％存活)(y-轴)。图18显示了注射了185kBq(5μCi)、2x185 kBq(2x5μCi)、370 kBq(10μCi)、2x370 kBq(2x10μCi)或3x370 kBq(3x10μCi)的²¹²Pb-DOTAMTATE的AR42J小鼠的存活曲线。此外，使用两个小鼠对照组，其仅接受PBS(磷酸盐缓冲盐水)或非-放射性标记的冷-DOTAMTATE。这些组中每一个中的存活小鼠的百分比均测定为时间的函数。该图表明²¹²Pb-DOTAMTATE剂量的增加与小鼠存活率的增加相关。与对照组的存活率相比，所有接受组合物的小鼠组具有较高的存活率。

图19A-B和20A-E显示了测试组的个体小鼠的肿瘤体积作为时间和注射剂量的函数而变化。图19A-20E是显示在施用不同剂量的²¹²Pb-DOTAMTATE 之后每个测试组中个体小鼠的肿瘤体积(mm³)(y-轴)随时间(x-轴)的变化的曲线图1900a-2000e。图19A-19B显示了曲线图1900a-1900b，其分别描绘用作阴性对照的PBS和冷-DOTAMTATE，类似于图18的对照。

图20A-20E显示了²¹²Pb-DOTAMTATE的剂量对肿瘤体积的作用的曲线图 2000a-e，其在每只荷瘤的AR42J小鼠中测定，所述荷瘤小鼠分别用单剂量的 185kBq(5μCi)(20A)、两次剂量的185kBq(2x5μCi)(20B)、单剂量的370 kBq(10μCi)(20C)、两次剂量的370kBq(2x10μCi)(20D)和3次剂量的370 kBq的²¹²Pb-DOTAMTATE(3x10μCi)(20E)注射。类似于图18中的数据，图20A-20E表明²¹²Pb-DOTAMTATE的剂量增加与肿瘤体积随时间的减小相关。

图19A-19B和20A-20E表明组合物可有效地治疗表达SSTR的肿瘤。这些实验表明²¹²Pb-DOTAMTATE的剂量增加与生存率随时间升高和肿瘤体积随时间减小相关。

基于AR42J细胞中的体外摄取结果、与DOTATATE的竞争研究和 DOTATATE、DOTAMTATE和TCMCTATE的相似生物分布曲线(包括类似的肾清除率)，可认为DOTAMTATE和TCMCTATE可进一步用于癌症靶向组合物的探索性临床研究。

尽管本文提供的实验使用了特定的放射性同位素，本公开旨在适用于包含多种其它放射性同位素的组合物。例如，发射α粒子的放射性同位素的LET 使得它们照射大致为癌细胞或癌细胞小簇的尺寸的面积。这表明几乎没有或没有过多辐射可被发射到靶向癌细胞之外。与此相比，其它放射性发射可以在体内长距离传播，伤害非靶向细胞。

另外，因为本文的数据表明了螯合剂(诸如DOTAM)与铅放射性同位素配位的能力，可认为放射性同位素的取代是无关紧要的。如本文所讨论的，与其他螯合剂(例如DOTA)相比，DOTAM和TCMC显示了与铅放射性同位素的很少或者无解离。这进一步表明了通过这些螯合剂配位的放射性同位素的稳定性可被外推至螯合剂与放射性同位素的结合。

图21是癌症治疗试剂盒2100及其制造和/或使用其的相关方法的示意图。试剂盒2100包括包含螯合剂104和靶向部分108(例如DOTAMTATE, TCMCTATE等)以及放射性同位素102(例如，²⁰³Pb、²¹²Pb等)的组合物，诸如本文所述的那些(参见，例如，图5A-6C)。组合物可与缓冲剂1124(例如醋酸铵等)混合。混合物可包含例如25-50μg的癌症靶向组合物和0.4M醋酸铵。

试剂盒还可包含任选的清除剂(例如，二亚乙基三胺-五乙酸(DTPA)、乙二胺四乙酸(EDTA)，DOTA等)1126和/或抗氧化剂1128(例如，抗坏血酸、龙胆酸、乙醇、维生素C等)。根据不同用途所需，可任选地提供不同添加剂。还如图所示，组合物可单独混合或与其他组分组合并施用给患者。

所述方法还可涉及任选的混合和/或加热。加热的温度和持续时间可根据试剂盒的组分而变。例如，当螯合剂是DOTAM时，可将混合物加热至室温并保持15分钟。在另一个实例中，当螯合剂是DOTA时，可将混合物加热至85℃并保持15分钟。

试剂盒可用于制备放射药物制剂。试剂盒可包括包含预定量组合物的密封小瓶或包袋或任何其他种类的合适容器。试剂盒的组分可为任何合适的形式，诸如为液体、冷冻、干燥形式和/或冻干形式。

图22是描绘癌细胞靶向放疗方法2200的流程图。所述方法涉及2230-提供(例如，混合)癌症靶向组合物，所述癌症靶向组合物包含：放射性同位素、螯合剂和靶向部分。所述螯合剂包含氮环结构，所述氮环结构包含选自四氮杂环十二烷衍生物、三氮杂环壬烷衍生物和四氮杂二环[6.6.2]十六烷衍生物的衍生物。靶向部分包含靶向生长抑素受体的肽。靶向生长抑素受体的肽包括奥曲肽衍生物。靶向部分通过螯合剂与放射性同位素螯合。靶向组合物可以是本文所述那些中任何种。参见例如图6B和6C。

该方法还涉及2232–将癌症靶向组合物施用给具有癌细胞的患者，2234 –将靶向部分结合到癌细胞，2236–将癌症靶向组合物摄取到癌细胞内，2238 –通过发射β粒子使放射性同位素衰变，和2242–从患者中消除癌症靶向组合物。衰变2238可涉及通过发射β粒子将²¹²Pb衰变为²¹²Bi和通过发射α粒子将²¹²Bi衰变为²⁰⁸Ti，衰变发生在癌细胞内和/或2240–用α粒子杀灭癌细胞。

更具体地

用²¹²Pb-DOTAMTATE治疗的荷载AR42J异种移植物的无胸腺裸鼠的功效研究

方法：

将两百万(2x10⁶)AR42J细胞皮下植入到每只小鼠的右胁腹，并使肿瘤生长直到达到约300mm³的肿瘤体积。随后对动物注射100μl的5μCi或10μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE、冷DOTAMTATE或PBS。每日监测动物，并且每周进行三次卡尺测量以监测肿瘤体积。当肿瘤体积达到2000mm³或符合其他预定终止标准(连续两日体重减轻超过15％，严重出血，肿瘤坏死或溃疡，5日内邋遢或缺乏梳理，3日内嗜睡，5日内虚弱/平衡问题，驼背外观、腹泻或体温降低) 时，处死小鼠。

3周之后，²¹²Pb-DOTAMTATE 10μCi或²¹²Pb-DOTAMTATE 5μCi组剩余动物的2/3分别接受10μCi或5μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE的第二轮注射。如上述所述地监测并收集这些小鼠的肿瘤体积数据。饲养这些动物直到肿瘤体积为2000mm³或符合上述终止标准。

3周后，2x10μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE组的剩余动物的1/2接受10μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE的第三次注射。如上所述地监测并收集这些小鼠的肿瘤体积数据。饲养这些动物直到肿瘤体积为2000mm³或符合上述终止标准。在首次注射后29周完成研究。

结果和结论：

注射冷-DOTAMTATE的动物在注射后的中位存活期为3.4周。仅用PBS治疗的动物在注射后具有类似的中位存活期3.5周。接受1次5μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE注射的小鼠的中位存活期为6.3周，而接受1次10μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE注射的小鼠的中位存活期为8.5周，表明较高剂量有更有效的作用。接受2次5μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE注射的动物的中位存活期为7.1周。在接受1x10μCi与2x5μCi药物的动物之间，中位存活时间类似。接受2次 10μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE注射的小鼠的中位存活期为10.9周，并且在研究结束时20％的小鼠无肿瘤。接受3x10μCi注射的小鼠的中位存活期为11.6周，并且该组中33％的动物在研究结束时(6个月)无肿瘤。这表明在单次注射可能有毒的水平下反复注射具有剂量相关的有效作用(参见研究NET0016)。卡普兰 -迈耶存活曲线总结了每个注射组的存活率。

²¹²Pb-DOTAMTATE与表达SSTR的细胞的结合功效

方法：

通过在24-孔板中使250,000细胞生长48小时来评价结合生长抑素受体2 (SSTR2)的肽和K_d。将浓度0.5nM到64nM的²¹²Pb-DOTAMTATE在包含AR42J 的孔中于37℃温育10分钟。对于每个浓度进行四次平行试验。随后用PBS清洗细胞，并计数来自每个孔的细胞的放射性存在。然后创建结合曲线并计算 K_d。

结果和结论：

参考图23，使用GraphPad Prism创建单位点总饱和度结合曲线并测定K_d为12.9nM。这符合其他人使用DOTATATE观察到的(Ullrich et al.,2016)。因此，我们看到在AR42J细胞上²¹²Pb-DOTAMTATE与SSTR2受体的特异性结合。

²¹²Pb-DOTAMTATE对表达SSTR的细胞的细胞毒性效应

方法：

将30,000(3x10⁴)个AR42J细胞在96孔板的孔中生长2日。随后将细胞用增加剂量的²¹²Pb-DOTAMTATE温育4小时，所述增加剂量为0nCi/ml到 800nCi/ml。处理八孔/组。用PBS清洗细胞以去除药物，随后引入新鲜培养基。将细胞于37℃温育6日。随后漂洗细胞并用二乙酸荧光素温育30分钟，用荧光计在485/535nm下读取。根据作为对照的未处理细胞计算活细胞百分比。

结果和结论：

参考图24，可看到在800nCi/ml下发生剂量相关的细胞毒性效应伴随全部细胞死亡。在12.5nCi/ml和25nCi/ml之间观察到50％活力。这显示对AR42J细胞上的SSTR受体显示特异性的肽靶向杀灭细胞。仅用阴性对照DOTAM处理的细胞不显示剂量相关性效应，相对于未处理对照(数据未示出)，其活力在 47％到156％范围内。这表明仅螯合物不会产生存活的剂量相关性降低，并且对SSTR2受体没有特异性。因此，需要正确有效地靶向和杀灭癌细胞的肽。

AR42J肿瘤体积和药物摄取的关联

方法：

通过在施用当天用数字卡尺测量1/2x长度x宽度²来计算来自所提出的 NET001研究的无胸腺裸鼠中的AR42J肿瘤体积。如图25所示，约300mm³的肿瘤体积是理想的，但确实存在一些变化。

结果和结论：

参考图26，尽管肿瘤大小不同，但肿瘤大小与每克注射剂量百分比之间没有可见的相关性。与较大肿瘤相比，一组中最小的肿瘤具有高％ID/g，而另一组中最小的肿瘤相对于该组中的较大肿瘤具有低％ID/g。这表明肿瘤大小可变性不会转化为肿瘤摄取的可变性。

无胸腺裸鼠中的受体饱和不会伴随发生特异性活性降低

方法：

对雌性无胸腺裸鼠(～20g)皮下注射在50％RPMI培养基和50％Matrigel中的 2×10⁶个AR42J细胞。使肿瘤生长直至达到约300mm³的肿瘤体积。以三种不同的特异性活性在PBS中制备多种剂量的²¹²Pb-DOTAMTATE(10μCi)。通过静脉内注射将200μl施用给小鼠。在药物注射后24小时处死动物。从每只动物收集组织，并通过自动γ计数器评估每个器官中放射性物质的量。具体地，收获器官，称重并转移到聚丙烯管中。将管置于校准的Wizard2γ-计数器 (PerkinElmer，Shelton，CT)中并计数3分钟(204-274keV)。每个时间点计数由注射体积的二十分之一组成的标准品。自动从计数中减去背景。该标准也用于衰减校正。计算收集的每个器官的％ID/g。

结果和结论：

参考图27，在生物分布研究中检查了三种特异性活性。迄今为止，在大多数²¹²Pb-DOTAMTATE研究中，使用10μCi/4.1ng，但特异性活性的降低似乎对肿瘤摄取没有显著影响。这表明，即使在比这些研究中主要使用的特异性活性低25倍以上，也不会发生受体饱和。

以2周和3周的治疗周期用²¹²Pb-DOTAMTATE治疗荷载AR42J异种移植物的无胸腺裸鼠的疗效研究

方法：

将200万(2×10⁶)个AR42J细胞皮下植入每只小鼠的右胁腹，并使肿瘤生长直至达到约200-300mm³的肿瘤体积。然后给动物注射100μl的10μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE或盐水。每天监测动物并每周进行三次卡尺测量来监测肿瘤体积。当肿瘤体积达到3000mm³或满足其他预定的终止标准(连续两天体重减轻超过15％或初始体重减轻20％，严重出血，肿瘤坏死或溃疡，邋遢或缺乏梳理5日内，日内嗜睡，5日内虚弱/平衡问题，驼背外观，腹泻或体温过低)时，处死小鼠。

两周或三周后，动物接受第二剂量的10μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE。如上所述监测和收集这些小鼠的肿瘤体积数据。饲养动物直至满足3000mm³的肿瘤体积或上述终止标准。

两周或三周后，动物接受10μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE。如上所述监测和收集这些小鼠的肿瘤体积数据。饲养动物直至肿瘤体积为3000mm³或我们符合终止标准。该研究正在进行中。

结果和结论：

参考图28A-C和29，注射盐水的动物在盐水注射后的中位存活期为2.3周。接受三次²¹²Pb-DOTAMTATE注射的小鼠在细胞注射后的中位存活期为9.1 周，所有动物在11.1周时死亡。以2周间隔接受三次²¹²Pb-DOTAMTATE注射的动物显示11.9周的中值存活，其中45％的动物在细胞注射后21周仍存活。该数据显示药物治疗的时间对于肿瘤体积的影响是至关重要的。可以控制肿瘤体积，但如果周期之间的持续时间太长，则治疗效果较差。

CD-1小鼠静脉内注射²¹²Pb-DOTAMTATE的动物血液药代动力学

方法：

作为生物分布研究的一部分，向CD-1小鼠注射10μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE。在注射后15分钟、1小时和4小时收集血液。通过10只7 周龄CD-1小鼠的平均值测定的体重、该实验中小鼠的年龄以及使用该重量，使用Lee and Blaufox(1985)等方程估算血液体积。然后计算每组5只小鼠的血液小鼠中的％ID。

结果和结论：

参考图30和表1，在注射²¹²Pb-DOTAMTATE后15分钟，血液中的平均％ID 为6.7％，表明快速清除。在注射后1小时，血液％ID进一步降低至1.8％。在注射后4小时，血液中的药物水平为几乎无法检出的0.1％ID。数据显示在下表中，并随时间绘图。

表1.²¹²Pb-DOTAMTATE在CD-1小鼠中的平均％ID

小时	平均值	SD	n
				0.25	6.7	1.3	5
1	1.8	0.4	5
				4	0.1	0.1	5

²¹²Pb-DOTAMTATE在雌性非荷瘤小鼠中的生物分布

在使用CD-1非荷瘤小鼠的生物分布研究中，在15分钟至48小时之间的多个时间点上，评估²¹²Pb-DOTAMTATE的分布。

方法：

向雌性CD-1小鼠(～20g)注射单剂量的²¹²Pb-DOTAMTATE。具体地，将 10μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE在PBS中稀释，并通过静脉内注射向小鼠施用100 μl。在药物注射后15分钟、1小时、4小时、24小时和48小时的预定时间点处死动物。从每只动物收集组织，并通过自动γ计数器评估每个器官中放射性物质的量。具体地，收获器官，称重并转移到聚丙烯管中。将管置于校准的Wizard2γ-计数器(PerkinElmer，Shelton，CT)中并计数3分钟(204-274keV)。每个时间点计算由注射体积的二十分之一组成的标准品。自动从计数中减去背景。该标准也用于衰减校正。计算收集的每个器官的％ID/g。

结果和结论：

参见图31，除肾外，在每个所述时间点上，所有器官的每克注射剂量百分比小于10％。²¹²Pb-DOTAMTATE的最大累积发生在肾中，在注射后1小时观察到最高水平(每克注射剂量～30％)。这在24小时显著降低至接近10％每克注射剂量，并在注射后48小时继续降低。由于肾是药物清除的主要方法，因此这不是一个意外的观察结果，并且不是基于其他数据引起关注的原因，主要是我们获得的毒理学和疗效数据。

²⁰³Pb-DOTAMTATE和²¹²Pb-DOTAMTATE在CD-1非荷瘤小鼠中的生物分布

方法：

向雌性CD-1小鼠(～20g)注射单剂量的²⁰³Pb-DOTAMTATE或²¹²Pb-DOTAMTATE。具体地，将10μCi ²⁰³Pb-DOTAMTATE或²¹²Pb-DOTAMTATE在盐水中稀释，并通过静脉内注射向小鼠施用100μl。在药物注射后4小时和24小时的预定时间点处死动物。从每只动物收集组织，并通过自动γ计数器评估每个器官中放射性物质的量。具体地，收获器官，称重并转移到12×55mm聚丙烯管中。将管置于校准的Wizard2γ-计数器 (PerkinElmer，Shelton，CT)中并计数3分钟(204-274keV)。每个时间点计算由注射体积的二十分之一组成的标准品。自动从计数中减去背景。该标准也用于衰减校正。计算收集的每个器官的％ID/g，其中“％ID”表示注射剂量百分比。

结果和结论：

参见图32，用²⁰³Pb-DOTAMTATE处理的CD-1小鼠中的器官摄取与用²¹²Pb-DOTAMTATE处理的小鼠中的器官摄取相比在所有关键器官中没有显著差异。这进一步证实，在直接的并排比较中，两种同位素具有相似的药代动力学特征。

基于这些数据和其他数据，进行探索性eIND(探索性研究新药)以评估患有表达生长抑素的神经内分泌癌症的患者中作为²¹²Pb-DOTAMTATE替代物的²⁰³Pb-DOTAMTATE的剂量测定和生物分布。²⁰³Pb-DOTAMTATE的分布和排泄特征与市售的奥曲肽酸盐药物的PK(药代动力学)性质非常相似，其中肾是剂量限制器官。

²¹²Pb-DOTAMTATE累积排泄

方法：

向雌性CD-1小鼠静脉内注射10μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE。然后将动物置于单独的代谢笼中以促进排泄物收集。在注射后以1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时和24小时的预定时间间隔将动物从代谢笼中取出并置于新的代谢笼中。然后用PBS冲洗笼式漏斗，并在自动γ计数器中计数来自每只小鼠的1ml。收集粪便并在单独的自动γ计数管中进行分析。

结果和结论：

参见图33，²¹²Pb-DOTAMTATE研究的结果显示药物通过肾代谢并进入尿液和粪便。在24小时的排泄中发现的药物水平与在CD-1小鼠中进行的24小时生物分布数据预期的一致。

使用肾保护剂的²¹²Pb-DOTAMTATE的生物分布

不预期²¹²Pb-DOTAMTATE将与主要分子药代动力学决定因素如酶、药物转运蛋白或孤儿核受体相互作用。然而，肾毒性已成为高剂量放射性核素治疗的报告关注因素。将该药物与带正电荷的氨基酸共同输注显示使放射性标记的奥曲肽的肾剂量减少25％(Hammond等人，1993)。因此，使用²¹²Pb-DOTAMTATE和各种药剂进行肾保护研究，以确定在治疗期间肾的暴露是否可以最小化。

方法：

向雌性CD-1小鼠(～20g)注射单剂量的²¹²Pb-DOTAMTATE。具体地，将 5μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE在PBS(对照)、2.5％赖氨酸-精氨酸混合物、 Aminomedix(600mg/kg Lys-Arg，15mg/kg氨磷汀在PBS中稀释一半)或4.2％Clinisol中稀释，并通过静脉内注射给小鼠施用。在注射后1小时和4小时的预定时间点处死动物。从每只动物收集组织，并通过自动γ计数器评估每个器官中放射性物质的量。具体地，收获器官，称重并转移到聚丙烯管中。将管置于校准的Wizard2γ-计数器(PerkinElmer，Shelton，CT)中并计数3分钟 (204-274keV)。每个时间点计算由注射体积的二十分之一组成的标准。自动从计数中减去背景。该标准也用于衰减校正。计算收集的每个器官的％ID/g。

结果和结论：

参考图34A和34B，由2.5％赖氨酸-精氨酸组成的肾保护剂在减少²¹²Pb-DOTAMTATE的肾摄取方面是最有效的，尤其是在注射后1小时后。在接受 2.5％Lys-Arg的动物中也观察到肝中的药物摄取减少。与无肾保护剂对照相比，其他药剂没有显示出显著差异。这表明带正电荷的氨基酸2.5％Lys-Arg的组合是减少²¹²Pb-DOTAMTATE的肾摄取的最有效方法。

在无胸腺裸鼠中进行的无-GLP剂量范围发现研究

方法：

对雌性无胸腺裸鼠(～20g)静脉内注射单剂量10μCi、20μCi、40μCi或60 μCi²¹²Pb-DOTAMTATE或对照PBS。每个处理组分配五只动物。每周对动物称重三次并每天监测终止标准的迹象(2天内体重减轻15％，5天内缺乏梳理，3 天内嗜睡/虚弱，运动性降低，驼背，腹泻，体温过低)。该研究在4周后结束。

结果和结论：

参见图35和36，在²¹²Pb-DOTAMTATE的较高活性剂量下观察到急性毒性。60μCi²¹²Pb-DOTAMTATE中的所有动物在注射后7天死亡并且体重显著减轻。40μCi治疗组中的所有动物在注射后8天死亡，并且每天也减重直至死亡。对照组中的100％动物、10μCi和20μCi²¹²Pb-DOTAMTATE治疗组存活并且增重，直到四周研究结束，表明最大耐受剂量在20μCi和40μCi之间。基于这些数据，以高达40μCi的剂量开始GLP毒性研究。

游离²¹²Pb在小鼠中的静脉注射(IV)和腹腔注射(IP)毒性研究

该研究的目的是评价和评估当通过对Balb/c小鼠静脉内注射或腹膜内注射施用时游离²¹²Pb的体内急性和慢性毒性。在第7天(急性)和第90天(慢性)处死动物以评估测试物品诱导效应的急性和延迟发生，包括在总体放射性标记螯合隔离失败的“最坏情况”场景下给出的放射性核素的影响。尽管前者不是计划性使用放射性核素，但仍研究了静脉内注射和腹膜内注射施用途径以放大任何潜在毒性和识别靶器官。

结果：

通过以高于或等于2.5μCi的剂量水平单次IV或IP注射进行的测试物品的施用与指示骨髓毒性的血液学参数的急性(第7天)显著降低相关。此外，存在辐射诱导的肾毒性的肾损伤指征，并且在最高剂量下可能有一些肝损伤。该研究中的发现表明，对于IV和IP给药途径，2.5μCi是小鼠中游离²¹²Pb的 NOAEL，死亡发生在IV剂量为20μCi和IP剂量为15μCi时。

通过IV或IP途径在2.5、5、7.5和10μCi下没有死亡。然而，在15μCi IP 下在第11、40和90天发生死亡(10只动物中的3只)，在20μCi IV下在第16天发生死亡(5只动物中的2只)。对于IP途径，在10μCi下在第69天也发生死亡(5 只动物中的一只)，在40μCi下在第8、11天和未记录的日期发生死亡(4只动物中的3只)，以及在50μCi下在第9天发生死亡(5只动物中的3只)。在20和30μCi 剂量下，在IV施用后第7天观察到体重减轻；当比较2.5对30μCi(P<0.01)或7.5 对30μCi(P<005)的IV剂量时，变化显著。虽然在第90天没有发生进一步的损失，但是在30μCi下的体重减轻的显著性在较晚的时间点仍持续(与未处理的对照相比P<0.01)。在两个时间点，体重与IV剂量水平成反比。虽然在10μCi 和更高下进行IP施用后的第7天也观察到一些体重减轻，但作用不显著。在第 90天观察到体重恢复，尽管在15μCi，IP下体重增加的减弱变得显著(相对于未处理的对照，P<0.05)。

在IV组和IP组中均发生血液学参数的剂量相关减少。在第7天，从最低剂量水平(2.5μCi)开始，IV和IP施用后白细胞和血小板数的平均值呈剂量相关性降低。所有组均在90天内部分恢复。一般而言，临床化学水平保持在正常范围内，除了肝参数ALT(丙氨酸氨基转移酶)和AST(天冬氨酸氨基转移酶)之外，其在高剂量组中在90天时似乎有所增加。肾参数在正常范围内。

该研究的靶器官是骨髓、肾和肝。本研究中的组织病理学发现表明，以5 μCi或以上对测试物品进行IV和IP施用与骨髓中红细胞、髓细胞和巨核细胞系列的预期降低相关，并且与血液学参数的相应变化相关。在第7天和第90天也存在肾改变，与放射性肾病一致(Cohen和Robbins，2003)，随着时间的推移，可能导致不可逆的肾衰竭和由于达依泊汀α不足导致的贫血。肾虽然具有相当大的修复能力，但其是对放射敏感的器官，并且放疗可能发生不可逆的肾毒性。被认为可能与治疗相关的肝变化在7天和90天都很明显，并且与90天、50μCiIP时的ALT和AST增加相关。

结论：

通过以高于或等于2.5μCi的剂量水平单次IV或IP注射施用²¹²Pb与指示骨髓毒性的血液学参数的显著降低相关。此外，存在辐射诱导的肾毒性的肾损伤指征，并且在最高剂量下可能有一些肝损伤。该研究中的发现表明，对于 IV和IP给药途径，2.5μCi是NOAEL，在IV剂量20μCi和IP剂量15、30、40和50μCi时开始发生死亡。

通过IV或IP途径在2.5、5、7.5和10μCi下没有死亡率。然而，在15μCi IP 在第11、40和90天发生死亡(10只动物中的3只)，在20μCi IV在第16天发生死亡(5只动物中的2只)。对于IP途径，死亡还发生在以下情况：30μCi，第69天(五只动物中的一只)；40μCi，第8、11天和未记录的日期(四只动物中的三只)； 50μCi，第9天(五只动物中的三只)。在用于血液学抽血的小鼠中，IV注射组中的所有小鼠在90天研究期间存活。在IP注射组中，死亡发生以下情况：30 μCi，第69天(五只动物中的一只)；40μCi，第10天和第16天(五只动物中的两只)以及50μCi，第7、10和16天(分别是，五只动物中的三只、一只和一只)。在IV施用后第7天观察到体重减轻，剂量为20和30μCi；当比较2.5对30μCi(P <0.01)或7.5对30μCi的IV给药(P<0.05)时，变化显著。虽然在第90天没有发生进一步的损失，但是在30μCi时体重减轻的显著性在较晚的时间点仍持续(相对于未处理的对照，P<0.01)。在两个时间点，体重与IV剂量水平成反比。虽然在10μCi和更高的IP施用后第7天也观察到一些体重减轻，但这些效果并不显著。在第90天观察到体重恢复，尽管在15μCi，IP下体重增加的减弱变得显著(与未处理的对照相比P<0.05)。

在IV和IP组中均发生血液学参数的显著的剂量相关降低。在第7天，即使在最低剂量水平(2.5μCi)下，在IV或IP施用后观察到WBC和血小板数的平均值的剂量相关性降低。在所有组中90天都有部分恢复，尽管在组内(动物之间) 观察到数值的高可变性。一般而言，临床化学水平保持在正常范围内，但肝脏参数ALT和AST除外，其在高剂量组中在90天时似乎增加。肾脏参数在正常范围内。本研究的靶器官是骨髓，肾脏和肝脏。该研究中的组织病理学发现表明，在5μCi或更高浓度下，²¹²Pb的IV和IP施用与骨髓中红细胞、髓细胞和巨核细胞系列的预期降低相关，并且与血液学参数的相应变化相关。在7天和90天也存在与放射性肾病相关的肾变化(Cohen和Robbins，2003)，随着时间的推移，可能由于达依泊汀α不足导致不可逆的肾衰竭和贫血。肾脏虽然具有相当大的修复能力，但其是对放射敏感的器官，并且放射治疗可能发生不可逆的肾毒性。被认为可能与治疗相关的肝脏变化在第7天和第90天都很明显，并且在90天，50μCiIP时与ALT和AST的增加相关。对膀胱、肺、肠和淋巴系统进行特别仔细的检查，并且在这些其他器官中未检测到与治疗相关的发现。没有任何变化被认为由于(元素)铅所致的。

重复剂量毒性

方法：

向雌性无肿瘤CD-1小鼠注射1剂量的40μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE、2剂量的 20μCi²¹²Pb-DOTAMTATE或3剂量的15μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE。对于这些接受多次治疗的动物，在给药之间给予三周。每周对动物进行三次称重并每天监测终止标准的迹象(2天内体重减轻15％或初始体重减少20％，5天内缺乏梳理，3天内嗜睡/虚弱，运动性降低，驼背，腹泻，体温过低(。每周收集用于血液学分析的血液。

结果和结论：

在非GLP重复剂量研究中检查急性毒性的迹象，以比较单次施用与分次 (下文描述)。该研究是基于在无胸腺裸鼠中进行的观察而设计的。虽然在无胸腺裸鼠中40μCi剂量是严重毒性的，导致100％的动物在8天内达到终止标准，并且40μCi作为两个单独的20μCi注射施用，间隔三周导致相同的毒性特征，然而三次15μCi注射三周与此不同，并未显示出明显或不可逆的毒性迹象。该观察结果与GLP发现相关，即来自较高剂量组的存活动物的血液学毒性可在一个月内恢复。由于肾和肝毒性是累积的，单剂量治疗与导致相同累积剂量的多剂量应相似(Barendsen，1964)。与单次注射相比，间隔三周的分次放射性给药具有非常相似的毒性特征。基于这些结果，进行了一项新研究以比较无肿瘤CD-1小鼠中的这3种给药方案。

在无肿瘤CD-1小鼠中进行分次剂量对单剂量的²¹²Pb-DOTAMTATE毒性研究(图37)。每三周给动物服用单剂量的药物或两到三个周期的药物。1x40 μCi组中几乎40％的动物在注射后9天死亡，但存活的那些动物能够在研究的剩余时间内存活。2×20μCi组中50％的动物在研究的四周内和接受第二次剂量后一周内死亡。在前两次注射中存活的动物能够在研究结束时存活。接受3 x15μCi的²¹²Pb-DOTAMTATE的动物组没有死亡。所有治疗的动物都没有以与未治疗的对照相同的速率增加体重，并且似乎在整个研究中保持相似的重量，除了在每次治疗之后体重减轻然后恢复。血液学毒性似乎是前两组死亡的原因。那些能从初始毒性中恢复过来的动物能够存活下来。通过药物注射后1×40μCi和2×20μCi组中的低白细胞计数可以明显看出这一点(图38)。接受3×15μCi剂量的²¹²Pb-DOTAMTATE的动物的WBC计数也降低，但在每次给药后能够恢复。该研究表明，分次剂量的药物是最佳的，因为它允许相同的累积剂量但具有可恢复的血液学效应。

²¹²Pb-DOTATOC在CD-1小鼠中的生物分布研究

方法：

基于注射时所需的活性制备²¹²Pb-DOTATOC。向管中添加4.1ng肽/10μCi ²¹²Pb。将混合物在50℃下振荡温育10分钟。使用ITLC(即时薄层色谱法)验证螯合>95％。将100μl的²¹²Pb-DOTATOC静脉内注射到每只小鼠的尾部。自动γ计数器用于确定每个器官和对照管的计数。

结果：

在雌性CD-1非荷瘤小鼠中，在30分钟和4小时用10μCi ²¹²Pb-DOTATOC 进行生物分布。数据(图40)显示快速药物清除，在肾脏中观察到最高积累，在注射后30分钟时具有19％ID/g过量，在药物注射后4小时观察到22％ID/g。该数据与奥曲肽衍生物和其他同位素(1,2)的观察结果一致。在²¹²Pb-DOTATOC注射后4小时，所有其他器官几乎检测不到该药物。对DOTATOC和²¹²Pb-DOTATOC进行HPLC检测。系统适用性测试显示 DOTATOC的保留时间为5.357分钟(图41)，而natPb-DOTATOC为5.54分钟(未显示)。将²¹²Pb-DOTATOC在HPLC上运行，并以15秒间隔收集级分，总共10 分钟。通过自动γ计数器量化级分，并将辐射测定图重叠在HPLC色谱图上。在6.5分钟观察到辐射最大值。这表明²¹²Pb-DOTATOC与对于冷Pb-DOTATOC观察到的保留时间相差15％以内。

以2周和3周的治疗周期用

和²¹²Pb-DOTAMTATE治疗荷载AR42J异种移植物的无胸腺裸鼠的组合疗效研究

方法：

对无胸腺裸鼠给予AR42J肿瘤并使其生长直到肿瘤达到约300mm³。对治疗组的小鼠每周一次注射100μl的15mg/kg

总共注射9次。以2周或3周间隔给予10μCi²¹²Pb-DOTAMTATE，总共三次治疗。在给予

治疗之后24小时内给予²¹²Pb-DOTAMTATE。使用10μCi/4.1ng肽，累积注射量为30μCi。每日监测动物，并每周3次卡尺测量和称重。当符合终止标准时处死动物。

结果：

第一次注射

	<sup>212</sup>Pb-DOTAMTATE
		ITLC–游离铅	2.5％
实际注射量	10.4μCi

第二次注射–2周组

	<sup>212</sup>Pb-DOTAMTATE
		ITLC–游离铅	1％
实际注射量	10.6μCi

第二次注射–3周组

	<sup>212</sup>Pb-DOTAMTATE
		ITLC–游离铅	2％
实际注射量	10.9μCi

第三次注射–2周组

	<sup>212</sup>Pb-DOTAMTATE
		ITLC–游离铅	2.4％
实际注射量	9.2μCi

第三次注射–3周组

	<sup>212</sup>Pb-DOTAMTATE
		ITLC–游离铅	1.5％
实际注射量	10.4μCi

参考图42和43，在细胞注射后，单独注射

的动物的中位存活期为2.4周，而仅单独的盐水组在细胞注射后的中位存活期为3.1周。仅以3周间隔接受3次²¹²Pb-DOTAMTATE注射的小鼠的中位存活期为9.14周，而使用

的组合治疗可得到11.1周的较长中位存活期，并且20％的小鼠在细胞注射后21周仍然存活。这表面，添加

放射增敏剂同时进行3-周²¹²Pb-DOTAMTATE治疗周期可使中位生存期改善18％。

有趣的是，减少²¹²Pb-DOTAMTATE注射之间的时间可观察到更好的功效。以2-周间隔接受3x10μCi ²¹²Pb-DOTAMTATE的治疗组具有11.9周的中位生存期，并且46％的动物在细胞注射后21周仍然存活。当以2-周间隔用放射增敏剂

和212Pb-DOTAMTATE治疗小鼠时，观察到最高功效。85％的动物在细胞注射后21周存活，并且所有肿瘤均在200mm³的最低检测量之下。

²⁰³Pb-DOTAMTATE在患有表达生长抑素的神经内分泌肿瘤的患者中的剂量测定和生物分布

方法：

总共6名患者参与了²⁰³Pb-DOTAMTATE的首次人体非盲单次施用计量学和生物分布。

所有患者(1名女性和5名男性)接受了平均剂量为4.94(4.66–5.26)mCi的²⁰³Pb-DOTAM-TATE，并在经历1小时、4小时、24小时和48小时的注射后 SPECT-CT扫描。所有6名患者的种族均为高加索人。

使用来自²⁰³Pb-DOTAMTATE成像的药代动力学数据从²⁰³Pb-DOTAMTATE成像计算吸收量。随后外推数据以计算在施用²¹²Pb-DOTAMTATE之后的预期组织吸收量用于未来的靶向α离子治疗(TAT)。

根据从²⁰³Pb-DOTAM-TATE剂量测定获得的测量数据，肾和肝接受了最高吸收量，对于²¹²Pb，当对²¹²Bi和²¹²Po的α粒子发射使用3的相对生物学效力 (RBE)时，所述吸收量分别平均为19和17mGy/MBq。外粒子束放疗的经验显示，对整个肾体积给予18-23Gy在5年内给出了5％的肾损伤风险。肝能耐受 27-30Gy(每日两次，1.5Gy/次)。尽管脾的吸收量最高，但其不是剂量限制器官，因为它不是重要器官。在该施用活性下，到骨髓、肺、心壁、成骨细胞和脾的量将分别为1.6、2.5、3.7、0.5和31Gy。除毒性极限尚未建立的脾之外，这些量均低于这些器官的毒性极限。

⁶⁸GA–DOTATATE PET/CT和²⁰³Pb-DOTAMTATE SPECT/CT扫描的比较

这两种成像方式的报告由对6名参与患者的另一项研究结果不知情的两位核医学医师独立阅读。通过⁶⁸Ga-DOTATATE扫描在6名患者中检测出总数为177个的病变，而通过²⁰³Pb-DOTAMTATE检测到109个病变。通过这两种方式检测到的病变之间存在非常密切的关联(关联系数为0.89)。每个器官中发现的总病变在内脏(42对38)和淋巴结(12对13)中是相当的，但是在骨骼病变则否 (123对58)。看起来与²⁰³Pb-DOTAMTATE(总共34个)相比，⁶⁸GaPET/CT扫描对于检测中轴骨(脊椎、胸廓、骨盆)区域中的骨病变更敏感(总共95个)。

结果：

在⁶⁸Ga DOTATATE PET/CT和²⁰³Pb-DOTAMTATE SPECT/CT之间没有观察到统计学显著的差异，从而表明⁶⁸Ga DOTATATE可用于替代²⁰³Pb-SPECT/CT以评价患者经历使用²¹²Pb-DOTAMTATE的靶向α治疗(TAT) 的资格。

基于剂量测定分析，肾的最大理论吸收量估计为23Gy，这对应于²¹²Pb-DOTAM-TATE的32.7mCi的累积剂量(10.9mCi/治疗周期，总共3个周期)。

本文的方法可以任何顺序实施并根据需要重复。

尽管参考各种实施方式和探索描述了实施方式，应理解这些实施方式是说明性的，并且本发明主题的范围不限于此。许多变动、修饰、添加和改进是是可行的。例如，可对本文所述技术的部分或全部进行各种组合。

可为本文所述的组件、操作或结构提供多种实例作为单个实例。通常，在示例性构造中作为单独组件呈现的结构和功能可作为组合结构或组件实施。类似地，作为单个组件呈现的结构和功能可作为单独的组件实施。这些和其它变动、修饰、添加和改进可落入本发明主题的范围内。

只要以上描述和附图公开了不在本文权利要求范围内任何其他主题，该发明并非奉献给公众，并且保留提交一个或多个申请以要求保护这样的其他发明的权利。尽管本文中可呈现非常窄的权利要求，但应意识到本发明的范围远宽于权利要求所呈现的。在要求本申请的优先权权益的专利申请中可提交更宽的权利要求。

Claims

1.一种治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的癌症靶向组合物，所述组合物包含式(I)的分子或其可药用盐：

式(I) M-Ch-L¹-Tm，

其中

M是选自以下的放射性同位素：²¹²Pb和²⁰³Pb；

Ch是具有式(V)结构的螯合剂：

其中

R⁵、R⁶和R⁸各自独立为(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-N(-R²⁵)-R²⁶；

R⁷选自(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-N(-R²⁵)-R²⁶和L¹；

R¹³和R¹⁴各自独立选自H、D、F、Cl、(C₁-C₆)烷基和L¹；

L¹选自(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-NH-(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-NH、(C₁-C₆)烷基-(C₆H₄)-NH-C(＝S)-NH、C(-CO₂H)-(C₁-C₆)烷基-(C₆H₄)-NH-C(＝S)-NH、(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-NH、(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-(O-CH₂-CH₂)_1-20-C(＝O)-NH；和

Tm具有式(VI)的结构，

其中R²⁷选自CH₂-OH和C(＝O)-OH；和

条件是R⁷、R¹³或R¹⁴中仅一个是L¹。

2.如权利要求1所述的癌症靶向组合物，所述组合物包含具有式(VII)的结构的分子或其可药用盐：

其中

M是选自以下的放射性同位素：²¹²Pb和²⁰³Pb；

R⁵、R⁶和R⁸各自独立为(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-N(-R²⁵)-R²⁶；

R¹³和R¹⁴各自独立选自H、D、F、Cl和(C₁-C₆)烷基；

L¹选自(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-NH-(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-NH、(C₁-C₆)烷基-(C₆H₄)-NH-C(＝S)-NH、C(-CO₂H)-(C₁-C₆)烷基-(C₆H₄)-NH-C(＝S)-NH、(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-NH和(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-(O-CH₂-CH₂)_1-20-C(＝O)-NH；和

R²⁷选自CH₂-OH和C(＝O)-OH。

3.如权利要求1所述的癌症靶向组合物，所述组合物包含具有式(VIII)的结构的分子或其可药用盐：

其中

M是选自以下的放射性同位素：²¹²Pb和²⁰³Pb；

R⁵、R⁶和R⁸各自独立为(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-N(-R²⁵)-R²⁶；

R⁷为(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-N(-R²⁵)-R²⁶；

R¹³选自H、D、F、Cl和(C₁-C₆)烷基；

L¹是(C₁-C₆)烷基-(C₆H₄)-NH-C(＝S)-NH；和

R²⁷选自CH₂-OH和C(＝O)-OH。

4.如权利要求1所述的癌症靶向组合物，所述组合物包含具有式(IX)的结构的分子或其可药用盐：

其中

M是选自以下的放射性同位素：²¹²Pb和²⁰³Pb；

R⁵、R⁶和R⁸各自独立为(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-N(-R²⁵)-R²⁶；

R¹³和R¹⁴各自独立选自H、D、F、Cl和(C₁-C₆)烷基；

R²⁷选自CH₂-OH和C(＝O)-OH。

5.如权利要求2所述的癌症靶向组合物，所述组合物包含具有下式结构的分子：

6.如权利要求3所述的癌症靶向组合物，所述组合物包含具有下式结构的分子：

7.一种治疗过表达生长抑素受体的癌细胞的癌症靶向试剂盒，所述癌症靶向试剂盒包含：

如权利要求1所述的癌症靶向组合物；和

可药用缓冲剂、抗氧化剂和清除剂中的至少一种，所述清除剂选自以下中的一种：二亚乙基三氨基五乙酸；乙二胺四乙酸；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸；及其组合。

8.如权利要求7所述的癌症靶向试剂盒，其包含25μg-50μg的癌症靶向组合物和0.4mol/L醋酸铵缓冲剂。

9.如权利要求7所述的癌症靶向试剂盒，其中所述可药用缓冲剂为醋酸铵缓冲剂。

10.如权利要求7所述的癌症靶向试剂盒，其中所述抗氧化剂包括抗坏血酸、龙胆酸、乙醇或其组合。

11.一种药物制剂，其包含根据权利要求1所述的癌症靶向组合物和可药用缓冲剂。

12.根据权利要求1的癌症靶向组合物在制备用于治疗包括过表达生长抑素受体的癌细胞的癌症的药物中的用途。

13.如权利要求12所述的用途，其中所述癌症为贲门癌、肺癌、胃肠道癌症、泌尿生殖道癌症、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症、血液癌症或其组合。

14.如权利要求12所述的用途，其中所述癌症靶向组合物与至少一种抗癌化合物组合施用，其中所述至少一种抗癌症化合物包括阿地白介素；阿仑珠单抗；阿利维A酸；别嘌呤醇；六甲蜜胺；氨磷汀；阿那曲唑；三氧化二砷；门冬酰胺酶；卡介苗活菌；贝沙罗汀胶囊；贝沙罗汀凝胶；博来霉素；静脉施用白消安；口服白消安；卡普睾酮；卡培他滨；卡铂；卡莫司汀；用聚苯丙生20植入的卡莫司汀；塞来昔布；苯丁酸氮芥；顺铂；克拉屈滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体；达卡巴嗪；更生霉素；放线菌素D；达依泊汀α；柔红霉素脂质体；柔红霉素；道诺霉素；地尼白介素2；右雷佐生；多西他赛；多柔比星；多柔比星脂质体；丙酸屈他雄酮；埃利奥特氏B溶液；表柔比星；阿法依伯汀雌莫司汀；依托泊苷；依西美坦；非格司亭；氟脲苷；氟达拉滨；5-氟尿嘧啶(5-FU)；氟维司群；吉西他滨；吉妥珠单抗奥佐米星；伊马替尼；醋酸戈舍瑞林；羟基脲；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素α-2a；干扰素α-2b；伊立替康；来曲唑；亚叶酸；左旋咪唑；洛莫司汀；二氯甲基二乙胺；醋酸甲地孕酮；美法仑；6-巯嘌呤；美司钠；甲氨蝶呤；甲氧沙林；丝裂霉素C；米托坦；米托蒽醌；苯丙酸诺龙；诺非单抗；L-OddC；奥普瑞白介素；奥沙利铂；紫杉醇；氨羟二磷酸二钠；培加酶；培门冬酶；培非格司亭；喷司他丁；哌泊溴烷；普卡霉素；光辉霉素；卟吩姆钠；丙卡巴肼；奎纳克林；拉布立酶；利妥昔单抗；沙格司亭；链脲霉素；索拉非尼；替比夫定；他莫昔芬；厄洛替尼；替莫唑胺；替尼泊苷；睾内酯；6-硫鸟嘌呤；塞替派；托泊替康；托瑞米芬；托西莫单抗；曲妥珠单抗；维A酸；乌拉莫司汀；长春碱；伐托他滨；长春花碱；长春瑞滨；唑来膦酸盐；或其混合物。