CN110664838A - 负载槲皮素的纳米硒的制备及在治疗阿尔茨海默症的应用 - Google Patents

负载槲皮素的纳米硒的制备及在治疗阿尔茨海默症的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种负载槲皮素的纳米硒制备方法，包含负载槲皮素的纳米硒，其包括以下原料：还原剂、反应溶液和硒源，槲皮素作为还原剂；亚硒酸钠(Na2SeO3)作为硒源，反应溶液为含稳定剂的反应溶液，稳定剂为阿拉伯胶(As)，且反应溶液为甲醇和水的混合溶剂，具体制备如下：制备负载槲皮素的纳米硒粒子，先配置含稳定剂的反应溶液，将槲皮素和亚硒酸钠物质加入反应溶液中，然后在室温条件下搅拌反应一段时间，再加入适量吐温80，继续搅拌,旋转蒸发除去甲醇，冷冻干燥得到负载槲皮素的纳米硒本发明还公开了负载槲皮素的纳米硒在治疗阿尔茨海默症中的应用。本发明旨在提供一种治疗阿尔茨海默症的药物的制备方法及应用。

Description

负载槲皮素的纳米硒的制备及在治疗阿尔茨海默症的应用
技术领域
本发明涉及一种生物医学的技术领域，尤其是一种负载槲皮素的纳米硒及其制备方法及其在治疗阿尔茨海默症中的应用。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)，又叫老年痴呆症，是一种隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，是老年期痴呆最常见的一种类型。AD的主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。AD的特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。目前，随着老龄化人口的增加，患有老年病阿尔茨海默症(AD)的人数也在逐渐增加；据统计，在美国65岁以上的8个人中就有1人患有此病，65岁以上的住院患者中有四分之一的患者患有阿尔茨海默症。预计到2050年的时候，全球的患有阿尔茨海默症的人数将超过1亿。国际老年痴呆协会的中国委员会数据显示，我国65岁以上的老年人阿尔茨海默症的患病率为6.6％，并且患病率每五年大概增长一倍以上，80岁以上的老人患病率超过22％。AD的治疗费用昂贵，在美国每年用于治疗AD的费用是其他老年病的九倍。然而，目前AD的临床用药是胆碱酯酶抑制剂，即多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明和石杉碱甲，这也只能在患病开始延缓AD的加重，不能对AD进行逆转而达到彻底治疗的目的。
通过体外抑制Abeta1-42蛋白聚集实验筛选出的槲皮素具有体外抑制Abeta1-42聚集的作用，槲皮素具有抗氧化作用，可以作为抗氧化剂。然而槲皮素的水溶性较差，生物利用度差，阿尔茨海默症治疗靶点在大脑里，药物要透过血脑屏障才能达到治疗的效果。硒(Se)是人体必需的微量元素，可以帮助细胞抵抗氧化损伤。硒有五种同素异形体，即三方形灰硒、两种单斜硒(α和β硒)、无定形红硒和玻璃状黑硒。硒在自然界中存在按其结合形态大致分为有机硒和无机硒，这两种均能被生物体吸收利用，但有机硒利用率高、吸收慢，无机硒吸收快、安全性差，并具有一定的毒性。研究表明，纳米硒和有机硒、无机硒一样具有高的生物学活性，但又显示低毒的特点。
通过药剂学和手段以增加药物的脑部转运量以及延长药物有效浓度的维持时间，达到减少系统药物给药量，提高疗效并降低药物副作用是目前急需要解决的脑部给药问题，主要从以下几点出发：1、针对药物化学结构修饰的前体药物；2、制作成脂质体、纳米粒等递送系统；3、利用药物增加血脑屏障的通透性；4、采用鼻腔给药的方式进行脑部给药。
对于AD的治疗以及相关材料的制备已经有类似的相关报道，例如：
Qiang Luo等人(Luo,Q.；Lin,Y.X.；Yang,P.P.；Wang,Y.；Qi,G.B.；Qiao,Z.Y.；Li,B.N.；Zhang,K.；Zhang,J.P.；Wang,L.；Wang,H.,A self-destructive nanosweeper thatcaptures and clears amyloid beta-peptides.Nat Commun 2018,9(1),1802.)制备了β淀粉样蛋白的清扫装置，不仅能清除细胞外的β淀粉样蛋白，还能促进细胞对β淀粉样蛋白的自我吞噬，阻止β淀粉样蛋白在达到一定浓度后产生聚集，减少对神经细胞产生毒性；
张靖楠等人(Zhang,J.；Zhou,X.；Yu,Q.；Yang,L.；Sun,D.；Zhou,Y.；Liu,J.,Epigallocatechin-3-gallate(EGCG)-stabilized selenium nanoparticles coatedwith Tet-1peptide to reduce amyloid-beta aggregation and cytotoxicity.ACSAppl Mater Interfaces 2014,6(11),8475-87)制备了一种纳米粒子Tet-1-EGCG@Se，EGCG(Epigallocatechingallate)即表没食子儿茶素没食子酸酯，是绿茶茶多酚的主要组成成分，是从茶叶中分离得到的儿茶素类单体，具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗动脉硬化、抗血栓形成、抗血管增生、抗炎以及抗肿瘤作用，也是一种潜在的治疗AD的候选药物，它不仅可以靶向性结合到Aβ纤维上，还能使Aβ纤维发生解聚作用生成较低毒性的物质。体外细胞研究表明，Tet-1-EGCG@Se能够通过抑制活性氧的生成和细胞凋亡以此保护PC12细胞免受Aβ纤维诱导的损伤，效果均理想。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述现有技术的不足而提供一种采用具有抗氧化性中药单体如槲皮素和硒源制备负载中药单体的纳米硒，使得相应材料不仅具有抑制Abeta1-42聚集的作用，具有抗氧化作用，同时提高槲皮素的生物利用度让其可能透过血脑屏障，最终提高治疗效果的一种负载槲皮素的纳米硒及其制备方法及应用。
为了实现上述目的，本发明所设计的一种负载槲皮素的纳米硒，所述负载槲皮素的纳米硒包括按照规定份数配比的以下原料：还原剂、反应溶液和硒源，所述槲皮素作为还原剂；所述亚硒酸钠作为硒源，所述反应溶液为含稳定剂的反应溶液，其中，稳定剂为阿拉伯胶，且反应溶液为甲醇和水的混合溶剂。
进一步，所述硒源还可以为氧化硒、三氧化硒、亚硒酸中的一种或多种。
进一步，所述负载槲皮素的纳米硒的整体尺寸为60nm～120nm，电位为-10mv。
进一步，所述负载槲皮素的纳米硒在用于治疗阿尔茨海默症中的应用。
本发明还公开了一种负载槲皮素的纳米硒的制备方法，其包括以下步骤：
1)制备负载槲皮素的纳米硒粒子，先配置含稳定剂的反应溶液，其中，稳定剂为阿拉伯胶；
2)将槲皮素和亚硒酸钠物质加入反应溶液中，其中所述反应溶剂为甲醇和水的混合溶剂，然后在室温条件下搅拌反应一段时间，再加入适量的吐温80，搅拌60min，旋转蒸发除去甲醇，冷冻干燥得到负载槲皮素的纳米硒。
进一步，所述亚硒酸钠和槲皮素的摩尔比为1：2～1：6。
进一步，所述亚硒酸钠和槲皮素的反应溶液的反应温度为室温，范围20℃～37℃，第一次搅拌反应时间为180min～360min。
进一步，所述反应溶液中稳定剂的摩尔浓度为1‰～5‰。
进一步，所述加入的吐温80的量为最终使用浓度小于200ug/ml。
本发明得到的一种负载槲皮素的纳米硒的制备及在治疗阿尔茨海默症的应用，本发明首次提出槲皮素作为还原剂与亚硒酸钠反应生成硒纳米颗粒，反应条件温和，通过加入稳定剂来稳定生成的硒纳米颗粒，随着阿拉伯胶的质量分数增加硒纳米的粒径增加；且整个制备方法简单温和，工艺简单，环境友好，原材料廉价易得，安全环保，制备得到的硒纳米颗粒尺寸大小均一；同时本发明制备的负载槲皮素的硒纳米颗粒可用于阿尔茨海默症的研究探索，实验表明抑制Abeta1-42的聚集，细胞实验证明所得材料具有较低的细胞毒性且具有抗氧化作用，因此采用具有抗氧化性中药单体如槲皮素和硒源制备负载中药单体的纳米硒，同时对其亚硒酸钠和槲皮素的配料比以及反应条件等重要参数重新进行优化设计，使得相应材料不仅具有抑制Abeta1-42聚集的作用，具有抗氧化作用，同时提高槲皮素的生物利用度让其可能透过血脑屏障，最终提高治疗效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为实施例1所得产物的粒径、紫外分光光度计(UV)和傅里叶红外光谱(FTIR)测试结果示意图。
图2为实施例1(Que@Se)和实施例2(CA@Se)所得产物以及原料(As和As+Na2SeO3)的扫描电镜图。
图3为实施例3所得的硫黄素T(tht)测试结果示意图。
图4为实施例3所得的圆二色光谱测试结果示意图。
图5为实施例3所得的原子力显微镜图。
图6为实施例4所得的负载槲皮素和柠檬酸的硒纳米颗粒(Que@Se和CA@Se)的细胞毒性实验结果示意图。
图7为实施例4所得的负载槲皮素和柠檬酸的硒纳米颗粒(Que@Se和CA@Se)的细胞抗氧化实验结果示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对发明创造作进一步说明。
实施例1：
本实施例提供的一种负载槲皮素的纳米硒，所述负载槲皮素的纳米硒包括按照规定份数配比的以下原料：还原剂、反应溶液和硒源，所述槲皮素作为还原剂；所述亚硒酸钠作为硒源，所述反应溶液为含稳定剂的反应溶液，其中，稳定剂为阿拉伯胶，且反应溶液为甲醇和水的混合溶剂。
进一步，所述硒源还可以为氧化硒、三氧化硒、亚硒酸中的一种或多种。
进一步，所述负载槲皮素的纳米硒的整体尺寸为60nm～120nm，电位为-10mv。
进一步，所述负载槲皮素的纳米硒在用于治疗阿尔茨海默症中的应用。
本实施例还公开了一种负载槲皮素的纳米硒的制备方法，其包括以下步骤：
1)制备负载槲皮素的纳米硒粒子，先配置含稳定剂的反应溶液，其中，稳定剂为阿拉伯胶；
2)将槲皮素和亚硒酸钠物质加入反应溶液中，其中所述反应溶剂为甲醇和水的混合溶剂，然后在室温条件下搅拌反应一段时间，再加入适量的吐温80，继续搅拌60min，旋转蒸发除去甲醇，冷冻干燥得到负载槲皮素的纳米硒。
进一步，所述亚硒酸钠和槲皮素的摩尔比为1：2～1：6。
进一步，所述亚硒酸钠和槲皮素的反应溶液的反应温度为室温，范围20℃～37℃，第一次搅拌反应时间为180min～360min。
进一步，所述反应溶液中稳定剂的摩尔浓度为1‰～5‰。
进一步，所述加入的吐温80的量为最终使用浓度小于200ug/ml
在本实施例中具体制备方法步骤如下：
将0.004g的阿拉伯胶溶于0.4ml的二次水中，加入二次水配置的0.1ml的20mM的亚硒酸钠溶液，室温搅拌20min；加入甲醇配置的1.2ml的10mM的槲皮素溶液，再加0.3ml甲醇室温搅拌5h，再加入3.6mg的吐温80室温孵化1h，然后旋转蒸发除去大部分甲醇，冷冻干燥得到最终产物；
然后将制备得到的负载槲皮素的硒纳米颗粒进行粒径和电位测试，结果见图1，图中所得为负载槲皮素的硒纳米的粒径为60-120nm，电位为-10mv。
将本实例所得产物拍摄扫描电镜图，结果见图2，生成的纳米粒被阿拉伯胶包裹，形成粗细较均匀的纤维，纤维的平均直径在60nm。
实施例2：
本实施例公开的一种产品为现有技术中的产品，并作为实施例1的对比样，其制备方法包括如下步骤：
将0.004g的阿拉伯胶溶于0.4ml的二次水中，加入二次水配置的0.1ml的20mM的亚硒酸钠溶液，室温搅拌20min；加入二次水配置的1.2ml的10mM的柠檬酸溶液，再加0.3ml二次水室温搅拌5h，再加入3.6mg的吐温80室温孵化1h，冷冻干燥得到最终产物。
将制备得到的负载柠檬酸的硒纳米颗粒进行电位测试，所得为负载柠檬酸的硒纳米的电位为-10mv。
将本实例所得产物拍摄扫描电镜图，结果见图2，纳米粒的平均直径在120nm。
实施例3:
然后将实施例1和实施例2进行对比，进行实验方法如下：实施例1公开的一种负载槲皮素的硒纳米颗粒，用于治疗阿尔茨海默症的研究，基于阿尔茨海默症其中的β-淀粉样蛋白的发病机理，本发明创造制备的材料用于抑制Abeta1-42单体聚集的测试，实验方法如下：
1)在Abeta1-42蛋白中加入六氟异丙醇配置成1mg/ml的溶液，密封超声30min，静置24h，然后在13000r/min下离心30min，取上清液冷冻干燥得到Abeta1-42膜，用5mM的氢氧化钠溶解，13000r/min下离心30min，取上清液测试Abeta1-42的浓度以及二级结构，得到Abeta1-42储备液；
2)取一定量的Abeta1-42储备液，加入盐酸中和，分别加入实施例1和实施例2的产物，溶剂是ph为7.4的tris-edta溶剂，37度孵化一段时间；
本实施例使用的对比样负载柠檬酸的硒纳米颗粒(实施例2的产物)和相同浓度的中药单体槲皮素的纳米颗粒(实施例1的产物)。
本实施例的孵化时间为120h～192h，在孵化期间不定时的取样用于测试。
本实施例取样用于硫黄素T(tht)测试、圆二色光谱的测试以及原子力显微镜测试。
本实施例的tht测试，具体操作方法如下：
取含有Abeta1-42的样品50ul，加入10ul的0.5mM的硫黄素T，加入ph为7.4的tris-edta至体积为200ul，使用荧光分光光度计测试其荧光强度。荧光测试激发波长为415nm,发射波长范围为435～600nm。每个样品取498nm处的值，得到的不同时间加入不同样品的荧光强度曲线，结果见图3。图3表明，实施例1所得产物能够抑制Abeta1-42的自聚集，由图3加入了对比样实施例2产物的Abeta1-42聚集的较快且聚集程度高，而加入了样品实施例1产物的Abeta1-42聚集被抑制。
本实施例的圆二色光谱的测试，具体操作方法如下：
取含有Abeta1-42和实施例1和实施例2所得产物的混合样品200ul，测试不同时间段的Abeta1-42的二级结构，圆二色光谱测试的测试波长范围为190～300nm，得到Abeta1-42含有实施例1和实施例2所得产物的Abeta1-42二级结构变化，结果见图4。图4表明，实施例1所得产物能够抑制Abeta1-42由无规则结构转变为β-sheet结构，而加入实施例2所得产物的Abeta1-42产生明显的β-sheet结构。
本实施例的原子力显微镜的测试，具体操作方法如下：
在镍离子处理过的，氮气吹干的云母片上滴加5ul实施例3的样品，在原子力显微镜下测试，使用Tapping Mode轻敲模式在原子力显微镜下进行扫描，表征负载柠檬酸和槲皮素的纳米硒对Abeta1-42的阻聚作用，结果见图5。图5表明，加入负载柠檬酸的纳米硒的Abeta1-42聚集成长的纤维，而加入了负载槲皮素的纳米硒的Abeta1-42聚集被抑制，没有出现明显的纤维。
实施例4：
本实施例公开实施例1和实施例2中细胞毒性和抗氧化作用的测试过程，分别将实施例1和实施例2的产品按下如下方法进行测试，实验方法如下：
PC12细胞(来自大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的克隆细胞系)为实验对象，在加入神经生长因子(NGF)后，PC12细胞在形态上向交感神经元分化，最终PC12细胞呈现神经元的特性。PC12细胞使用DMEM高糖培基培养，完全培养基为DMEM高糖培基：胎牛血清：双抗比例为90：10：1。
关于细胞毒性实验如下：
将PC12细胞700ul胰酶消化后1400rpm离心5min后重悬，以8000个/孔密度接种至96孔板中，药物处理前弃去含有10％的培养基，用含1％双抗的培养基对各组细胞进行处理，使细胞同步化，24h后加药，重复三次。
实验组分为空白组，对照组和实验组(25μM和50μM)，药物作用24h，重复三次。
CCK-8试剂检测：细胞培养24h后，每孔加入10ul的CCK-8溶液，继续孵化1.5h，选择450nm波长，在酶标仪上测定在450nm处各个孔的光吸收值，计算不同浓度的细胞存活率，细胞存活率为50％即IC50。细胞存活率(％)＝[(实验孔-空白孔)/(对照孔-空白孔)]。
关于细胞毒性实验结果如图6，由图可知实施1和实施例2的产物在25μM和50μM时PC12高分化细胞存活率较高，细胞毒性较低。
关于抗氧化作用实验如下：
PC12细胞种板如上细胞毒性实验一样，并使用1000uM的过氧化氢(H2O2)作为氧化剂，加入作为对照组，加入25μM负载柠檬酸和槲皮素的纳米硒测试其抗氧化实验；
实验结果使用CCK-8试剂检测如上CCK-8试剂检测一样，负载槲皮素的硒纳米颗粒的抗氧化作用结果如图7，含有1000μM的H2O2作为氧化剂，图7表明实施例1所得产物的细胞存活率明显高于实施例2所得产物，即实施例1所得产物能够作为抗氧化剂有效抑制H2O2对细胞的伤害，具有抗氧化作用。
实施例5：
在本实施例中，所述硒源还可以为氧化硒、三氧化硒、亚硒酸中的一种或多种。将实施例中的亚硒酸钠替换成氧化硒、三氧化硒、亚硒酸中的一种或多种即可，其他配比不动。
通过上述实验证明：本发明制备的产物采用具有抗氧化性中药单体如槲皮素和硒源制备负载中药单体的纳米硒，同时对其亚硒酸钠和槲皮素的配料比以及反应条件等重要参数重新进行优化设计，使得相应材料不仅具有抑制Abeta1-42聚集的作用，具有抗氧化作用，同时提高槲皮素的生物利用度让其可能透过血脑屏障，最终提高治疗效果。
在图中实施例1用Que@Se表示，实施例2用CA@Se表示。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (9)

1.一种负载槲皮素的纳米硒，其特征在于：所述负载槲皮素的纳米硒包括按照规定份数配比的以下原料：还原剂、反应溶液和硒源，所述槲皮素作为还原剂；所述亚硒酸钠作为硒源，所述反应溶液为含稳定剂的反应溶液，其中，稳定剂为阿拉伯胶，且反应溶液为甲醇和水的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种负载槲皮素的纳米硒，其特征在于：所述硒源还可以为氧化硒、三氧化硒、亚硒酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种负载槲皮素的纳米硒，其特征在于：所述负载槲皮素的纳米硒的整体尺寸为60nm～120nm，电位为-10mv。
4.根据权利要求1所述的一种负载槲皮素的纳米硒在用于治疗阿尔茨海默症中的应用。
5.一种负载槲皮素的纳米硒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)制备负载槲皮素的纳米硒粒子，先配置含稳定剂的反应溶液，其中，稳定剂为阿拉伯胶；
2)将槲皮素和亚硒酸钠物质加入反应溶液中，其中所述反应溶剂为甲醇和水的混合溶剂，然后在室温条件下搅拌反应一段时间，再加入适量吐温80，继续搅拌60min,旋转蒸发除去甲醇，冷冻干燥得到负载槲皮素的纳米硒。
6.根据权利要求5所述的一种负载槲皮素的纳米硒的制备方法，其特征在于：所述亚硒酸钠和槲皮素的摩尔比为1：2～1：6。
7.根据权利要求5或6所述的一种负载槲皮素的纳米硒的制备方法，其特征在于：所述亚硒酸钠和槲皮素的反应溶液的反应温度为室温，范围20℃～37℃，第一次搅拌反应时间为180min～360min。
8.根据权利要求5或6所述的一种负载槲皮素的纳米硒的制备方法，其特征在于：所述反应溶液中稳定剂的摩尔浓度为1‰～5‰。
9.根据权利要求5所述的一种负载槲皮素的纳米硒的制备方法，其特征在于：所述加入的吐温80的量为最终使用浓度小于200ug/ml。
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