CN110664746A - 一种对乙酰氨基酚注射液及其制备方法 - Google Patents

一种对乙酰氨基酚注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种对乙酰氨基酚注射液，它是由对乙酰氨基酚、精氨酸和注射用水组成；所述对乙酰氨基酚、精氨酸和注射用水的质量体积比为1g：0.05～40g：50～10000ml。本发明将对乙酰氨基酚与精氨酸联合使用制备的对乙酰氨基酚注射液，对大剂量或长期服用对乙酰氨基酚引起的肝损伤有保护作用。同时，本发明对乙酰氨基酚注射液，不含有有机试剂和表面活性剂，降低了刺激性，增加患者顺应性，还提高了注射液的稳定性，使药效更迅速，作用准确可靠，提高了生产效率和安全性，具备临床推广应用价值。

Description

一种对乙酰氨基酚注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种对乙酰氨基酚注射液及其制备方法。
背景技术
对乙酰氨基酚(acetaminophen)俗称扑热息痛(paracetamol)，为环氧化酶抑制剂，通过选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺的合成，导致外周血管扩张，出汗而达到解热的作用；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，其镇痛作用较弱，对轻、中度疼痛有效。近些年，针对对乙酰氨基酚，人们进行了大量的制剂研究，并研制了一些口腔崩解片、温敏凝胶、结肠靶向制剂等新型制剂，提高药物的治疗效果。
目前我国市场现有的对乙酰氨基酚药物剂型主要有片剂、胶囊、颗粒等，这些剂型大多需要重复多次给药才能维持有效血药浓度，起效较慢。2010年11月由美国FDA批准上市，商品名为Ofirmev的对乙酰氨基酚注射液，其中盐酸半胱氨酸作为稳定剂，但在稳定性考察期间含量下降到50％。专利CN105982853A，一种对乙酰氨基酚大输液及其制备方法和途径，其注射液中含有10.0％(V/V)丙二醇和10％聚乙二醇400等赋形剂，由于含有大量的有机溶媒，对血管的刺激性大，,使血管通透性增加，引起静脉渗漏，使静脉穿刺周围出现红、肿、热、痛等静脉炎症状。目前临床上解决此问题的方法有很多种(1)选择粗大静脉输注，可采用PICC静脉置管输液；(2)输液过程中加强护理，防止局部液体渗出，造成局部组织坏死，尤其是躁动患者，必要时用约束带，密切观察注射部位，发现红肿，立刻停止注射，更换部位重新注入；(3)采用马铃薯、透皮贴、地塞米松外敷；(4)使用输液微泵通过三通阀与静脉输液的药物一起持续输入静脉。虽然上述方法可以减少静脉炎的发生率以及降低静脉炎发生程度，但是并未根本解决有机溶剂带来的严重副作用，不仅大大增加了患者的痛苦和精神负担以及医药工作者的工作量，而且还极大增加了治疗费用，限制了其临床应用。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种对乙酰氨基酚注射液，它是由对乙酰氨基酚、精氨酸和注射用水组成；所述对乙酰氨基酚、精氨酸和注射用水的质量体积比为1g：0.05～40g：50～10000ml。
进一步地，所述对乙酰氨基酚、精氨酸和注射用水的质量体积比为1g：0.1～10g：100～1000ml。
更进一步地，所述对乙酰氨基酚、精氨酸和注射用水的质量体积比为1g：0.1～5g：100～500ml。
更进一步地，所述对乙酰氨基酚、精氨酸和注射用水的质量体积比为1g：0.16g：100ml。
本发明还提供了一种对乙酰氨基酚注射液的制备方法，它包括如下步骤：
1)按前述配比称取原料；
2)取注射用水，加热至40～100℃，搅拌状态下依次加入对乙酰氨基酚，精氨酸溶解，调节pH值4～9，过滤，灭菌，即得。
进一步地，步骤2)所述加热至60℃。
进一步地，步骤2)所述调节pH值至5～7，优选6.0。
更进一步地，所述调节pH值的试剂为氢氧化钠溶液。
进一步地，步骤2)所述过滤是用活性炭吸附过滤；所述活性炭为药用活性炭。
进一步地，步骤2)所述灭菌为高压湿热灭菌。
本发明中注射用水是指符合中国药典注射用水项下规定的水，即为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水。
本发明将对乙酰氨基酚与精氨酸联合使用制备的对乙酰氨基酚注射液，对大剂量或长期服用对乙酰氨基酚引起的肝损伤也有一定的保护作用。同时，本发明对乙酰氨基酚注射液，不含有有机试剂和表面活性剂，降低了刺激性，增加患者顺应性，还提高了注射液的稳定性，使药效更迅速，作用准确可靠，提高了生产效率和安全性，特别是在精氨酸添加量非常少的情况下，仍然具有优良的效果，具备临床推广应用价值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1本发明对乙酰氨基酚注射液的制备
配方：对乙酰氨基酚60mg、精氨酸8mg、注射用水15mL
工艺：取注射用水加热60℃，搅拌状态下加入对乙酰氨基酚，溶解完全后再加入精氨酸溶解，用氢氧化钠将溶液pH值调节为6.0，活性炭吸附，高压湿热灭菌、封装，即得对乙酰氨基酚注射液。
实施例2本发明对乙酰氨基酚注射液的制备
配方：对乙酰氨基酚60mg、精氨酸10mg、注射用水15mL
工艺：取注射用水加热60℃，搅拌状态下加入对乙酰氨基酚，溶解完全后再加入精氨酸溶解，用氢氧化钠将溶液pH值调节为6.0，活性炭吸附，高压湿热灭菌、封装，即得对乙酰氨基酚注射液。
实施例3本发明对乙酰氨基酚注射液的制备
配方：对乙酰氨基酚60mg、精氨酸6mg、注射用水15mL
工艺：取注射用水加热60℃，搅拌状态下加入对乙酰氨基酚，溶解完全后再加入精氨酸溶解，用氢氧化钠将溶液pH值调节为6.0，活性炭吸附，高压湿热灭菌、封装，即得对乙酰氨基酚注射液。
实施例4本发明对乙酰氨基酚注射液的制备
配方：对乙酰氨基酚60mg、精氨酸15mg、注射用水6m
工艺：取注射用水加热60℃，搅拌状态下加入对乙酰氨基酚，溶解完全后再加入精氨酸溶解，用氢氧化钠将溶液pH值调节为6.0，活性炭吸附，高压湿热灭菌、封装，即得对乙酰氨基酚注射液。
实施例5本发明对乙酰氨基酚注射液的制备
配方：对乙酰氨基酚60mg、精氨酸60mg、注射用水6mL
工艺：取注射用水加热60℃，搅拌状态下加入对乙酰氨基酚，溶解完全后再加入精氨酸溶解，用氢氧化钠将溶液pH值调节为6.0，活性炭吸附，高压湿热灭菌、封装，即得对乙酰氨基酚注射液。
实施例6本发明对乙酰氨基酚注射液的制备
配方：对乙酰氨基酚60mg、精氨酸20mg、注射用水6mL
工艺：取注射用水加热60℃，搅拌状态下加入对乙酰氨基酚，溶解完全后再加入精氨酸溶解，用氢氧化钠将溶液pH值调节为6.0，活性炭吸附，高压湿热灭菌、封装，即得对乙酰氨基酚注射液。
实施例7本发明对乙酰氨基酚注射液的制备
配方：对乙酰氨基酚60mg、精氨酸6mg、注射用水6mL
工艺：取注射用水加热60℃，搅拌状态下加入对乙酰氨基酚，溶解完全后再加入精氨酸溶解，用氢氧化钠将溶液pH值调节为6.0，活性炭吸附，高压湿热灭菌、封装，即得对乙酰氨基酚注射液。
实施例8本发明对乙酰氨基酚注射液的制备
配方：对乙酰氨基酚60mg、精氨酸10mg、注射用水6mL
工艺：取注射用水加热60℃，搅拌状态下加入对乙酰氨基酚，溶解完全后再加入精氨酸溶解，用氢氧化钠将溶液pH值调节为6.0，活性炭吸附，高压湿热灭菌、封装，即得对乙酰氨基酚注射液。
实施例9本发明对乙酰氨基酚注射液的制备
配方：对乙酰氨基酚60mg、精氨酸25mg、注射用水6mL
工艺：取注射用水加热60℃，搅拌状态下加入对乙酰氨基酚，溶解完全后再加入精氨酸溶解，用氢氧化钠将溶液pH值调节为6.0，活性炭吸附，高压湿热灭菌、封装，即得对乙酰氨基酚注射液。
实施例10本发明对乙酰氨基酚注射液的制备
配方：对乙酰氨基酚60mg、精氨酸10mg、注射用水6mL
工艺：取注射用水加热60℃，搅拌状态下加入对乙酰氨基酚，溶解完全后再加入精氨酸溶解，用氢氧化钠将溶液pH值调节为6.0，活性炭吸附，高压湿热灭菌、封装，即得对乙酰氨基酚注射液。
以下通过试验例进一步说明本发明的有益效果。
对比例1、对乙酰氨基酚注射液的制备
称取对乙酰氨基酚60mg，精氨酸2.5mg，置于烧杯，加入1mL注射用水，60℃加热使其完全溶解，用氢氧化钠将溶液pH值调节为6.0，活性炭吸附，高压湿热灭菌、封装，即得对乙酰氨基酚注射液。
对比例2、对乙酰氨基酚注射液的制备
称取对乙酰氨基酚60mg，精氨酸2.5mg，置于烧杯，加入15mL注射用水，60℃加热使其完全溶解，用氢氧化钠将溶液pH值调节为6.0，活性炭吸附，高压湿热灭菌、封装，即得对乙酰氨基酚注射液。
对比例3、对乙酰氨基酚注射液的制备
称取对乙酰氨基酚60mg，精氨酸1.5mg，置于烧杯，加入15mL注射用水，60℃加热使其完全溶解，用氢氧化钠将溶液pH值调节为6.0，活性炭吸附，高压湿热灭菌、封装，即得对乙酰氨基酚注射液。
对比例4、对乙酰氨基酚注射液的制备
称取对乙酰氨基酚60mg，置于烧杯，加入6mL注射用水，60℃加热使其完全溶解，用氢氧化钠将溶液pH值调节为6.0，活性炭吸附，高压湿热灭菌、封装，即得对乙酰氨基酚注射液。
试验例1乙酰氨基酚注射液稳定性
将实施例1～10与对比例1～3制备的对乙酰氨基酚注射液室温保存，4个月后取出，观察各注射液中是否有沉淀析出。试验结果如表1所示。
表1对乙酰氨基酚注射液稳定性的试验结果
Figure BDA0002277785200000051
试验结果表明：本发明制备的对乙酰氨基酚注射液稳定性良好，放置4个月后均没有沉淀析出。而本发明保护范围以外的对乙酰氨基酚注射液放置4个月后有药物沉淀析出，稳定性较差。
试验例2精氨酸对对乙酰氨基酚所致的肝损伤保护作用
实验方法：
取C57BL/6雄性小鼠30只，随机分为以下3组：
①生理盐水组，生理盐水注射0.2ml，每日一次，n＝10；
②对乙酰氨基酚(对比例4)，对乙酰氨基酚注射液(20mg/kg)，0.2ml，每日一次，n＝10；
③对乙酰氨基酚+精氨酸(实施例10)，对乙酰氨基酚(20mg/kg)+精氨酸注射液(100mg/kg)，0.2ml，每日一次，n＝10；
连续给药15天，测定给药15天后老鼠血清生化指标ALT、AST。
试验结果如表2所示。
表2精氨酸对对乙酰氨基酚所致的肝损伤保护作用的结果
Figure BDA0002277785200000061
结果表明：精氨酸能降低APAP致肝损伤小鼠血清转氨酶水平，与对乙酰氨基酚组(对比例4)相比，对乙酰氨基酚+精氨酸组(实施例10)ALT和AST水平降低，差异有统计学意义，这证明了本发明将对乙酰氨基酚与精氨酸联合使用制备的对乙酰氨基酚注射液，对乙酰氨基酚引起的肝损伤有一定的保护作用。
综上，本发明对乙酰氨基酚注射液稳定性能良好，在使用低剂量助溶剂的情况下，也能够保存较长的时间而不析出沉淀，保证了注射液使用时的药效和安全性。同时，本发明对乙酰氨基酚注射液在制备过程中不加入有机试剂和表面活性剂，避免了最终产品有机试剂的残留和表面活性剂的刺激作用，增加产品安全性和患者顺应性，其次，由于生产过程中没有有机试剂的使用，减少了制备工序，提高了生产效率和安全性。此外，本发明对乙酰氨基酚注射液通过静脉滴注，使其血液浓度平稳，从而增加其安全性，且药效迅速，作用准确可靠。

Claims (10)

1.一种对乙酰氨基酚注射液，其特征在于：它是由对乙酰氨基酚、精氨酸和注射用水组成；所述对乙酰氨基酚、精氨酸和注射用水的质量体积比为1g：0.05～40g：50～10000ml。
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于：所述对乙酰氨基酚、精氨酸和注射用水的质量体积比为1g：0.1～10g：100～1000ml。
3.根据权利要求2所述的注射液，其特征在于：所述对乙酰氨基酚、精氨酸和注射用水的质量体积比为1g：0.1～5g：100～500ml。
4.根据权利要求2所述的注射液，其特征在于：所述对乙酰氨基酚、精氨酸和注射用水的质量体积比为1g：0.16g：100ml。
5.一种制备权利要求1-4任意一项所述的对乙酰氨基酚注射液的方法，其特征在于，它包括如下步骤：
1)按权利要求1所述配比称取原料；
2)取注射用水，加热至40～100℃，搅拌状态下依次加入对乙酰氨基酚，精氨酸溶解，调节pH值4～9，过滤，灭菌，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述加热至60℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述调节pH值至5～7，优选6.0。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于：所述调节pH值的试剂为氢氧化钠溶液。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述过滤是用活性炭吸附过滤；所述活性炭为药用活性炭。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述灭菌为高压湿热灭菌。
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