CN110642867A - 8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物化学技术领域，具体涉及8‑乙烯亚胺‑小白菊内酯盐酸盐的制备方法，以及其在改善皮肤的护肤品中的应用。本发明所述的8‑乙烯亚胺‑小白菊内酯盐酸盐(简称Tanaclear)是含香内酯的衍生物，是由天然提取物小白菊内酯为原料制取而来；其制备方法包括以下步骤：1)以聚乙烯亚胺和小白菊内酯为起始原料，以二氯甲烷作为溶剂，经加成反应，得到小白菊内酯胺基加成产物；2)将步骤1)得到的小白菊内酯胺基加成产物与氯化氢气体反应成盐，得到目标产物8‑乙烯亚胺‑小白菊内酯盐酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐组合物制备方法和在改善皮肤的护肤品中的应用。
背景技术
8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐是含香内酯的衍生物，是由天然提取物小白菊内酯为原料制取而来，在本文中将其简称为Tanaclear。小白菊内酯是从草本类植物艾菊中纯化出的一种倍半萜烯内酯化合物，具有抗炎、抗肿瘤、抗血小板聚集等特征。通过抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-1(interleukin-1,IL-1)、IL-12及环氧化酶-2(COX-2)等的表达而具有抗炎作用；通过抑制NF-кB的活化以及磷酸化来促进癌细胞的凋亡，同时抑制IL-8、血管内皮生长因子(vascular endothelial groth factor,VEGF)的产生，起到抗肿瘤的作用；关于Tanaclear目前在临床上主要是用于治疗皮肤感染、偏头痛、风湿病以及治疗肿瘤等疾病。
痤疮等皮肤问题可由炎症引起，通过抑制炎症并改善皮肤状态可有效改善痤疮、皮肤损伤等问题。到目前为止，Tanaclear在护肤品中的应用能够尚无明确报道。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种应用价值高的8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐组合物，发明的另一个目的是提供一种制备本发明的8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐组合物的方法，同时提供一种8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐组合物在在抗炎修复、促进表皮成纤维细胞增殖、改善皮层供血的护肤品中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案，本发明的8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐组合物，其分子结构式为：
上述8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)以聚乙烯亚胺和小白菊内酯为起始原料，以二氯甲烷作为溶剂，经加成反应，得到小白菊内酯胺基加成产物；
2)将步骤1)得到的小白菊内酯胺基加成产物与氯化氢气体(与聚乙烯亚胺中的亚胺等当量)或稀盐酸溶液(与聚乙烯亚胺中的亚胺等当量)反应成盐，得到目标产物8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐。
进一步改进地，步骤1)中，加成反应结束后，用水将未反应完的聚乙烯亚胺清洗干净。
进一步改进地，步骤2)中，具体为：反应液需边搅拌边通入与氯化氢气体，通入氯化氢气体的过程中，逐渐有白色固体析出，通气至不再有白色固体析出，然后再继续搅拌1小时，保证全部小白菊内酯胺基加成产物与氯化氢气体反应成目标产物8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐。
进一步改进地，步骤2)中，具体为：边搅拌边加入稀盐酸溶液(与聚乙烯亚胺中的亚胺等当量)，搅拌期间要测量水溶液的pH值，当水溶液pH值为4-5时，停止滴加盐酸水溶液；保证全部小白菊内酯胺基加成产物与氯化氢气体反应成目标产物8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐。
本发明还提供了上述组合物即8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐在改善皮肤的护肤品中的应用。
在上述应用中，所述改善皮肤的护肤品包含所述8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐、所述8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐在护肤品中可接受的盐、酯或它们的组合以及辅料。
在上述应用中，所述改善皮肤的护肤品包括剂型，且为临床上可接受的任一剂型。
优选地，8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐在抗炎修复、促进表皮层纤维细胞增殖、改善皮层供血的护肤品中的应用。
所述8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐为抗炎修复、促进表皮层纤维细胞增殖、改善皮层供血等护肤的唯一活性成分；或8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐与其他物质一起制备所述抗炎修复、促进表皮成纤维细胞增殖、改善皮层供血等护肤的药物。
本发明与现有技术相比，因为炎症因子TNF-α和NF-κB所在的信号通路是一个正反馈调节过程，本发明的8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐可以显著抑制皮肤表皮细胞分泌TNF-α因子，进而可以抑制细胞内NF-κB因子的表达，从而达到消炎的目的；另外本发明也可以促进表皮成纤维细胞增殖、改善皮层供血应用中的活性。
附图说明
图1为根据本公开的一个方面的8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐对炎症因子TNF-α的影响；
图2为根据本公开的一个方面的8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐对炎症因子NF-κB转录调控活性的影响；
图3为根据本公开的一个方面的8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐对成纤维细胞增殖的影响；
图4为根据本公开的一个方面的8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐对痤疮的改善效果。
具体实施方式
下面将结合具体的实施方案对本发明进行进一步的解释，但并不局限本发明，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。
下述实施例中，如无特殊说明，所用方法为常规方法，所用试剂都来源于市售商品。
实施例1.8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐(Tanaclear)的一种制备方法
将聚乙烯亚胺(PEI)(5g)加入100mL二氯甲烷中搅拌15min，然后直接加入到小白菊内酯(300mg，1.2mmol)中，在室温下搅拌3h；减压除去溶剂，再用少量二氯溶解，用水快速洗三遍，Na2SO4干燥，过滤，减压除去二氯甲烷，得到的粗产物中间体再次溶于少量二氯甲烷中，边搅拌边加通入氯化氢气体(与聚乙烯亚胺中的亚胺等当量)，搅拌期间要观察白色固体的析出情况，待白色固体不再析出，立即停止通入氯化氢气体，再继续搅拌1小时；收集水相，冻干，得到8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐。
实施例2.Tanaclear的另一种制备方法
将聚乙烯亚胺(PEI)(5g)加入100mL二氯甲烷中搅拌15min，然后直接加入到小白菊内酯(300mg，1.2mmol)中，在室温下搅拌3h；减压除去溶剂，再用少量二氯溶解，用水快速洗三遍，Na2SO4干燥，过滤，减压除去二氯甲烷，得到的粗产物中间体再次溶于少量二氯甲烷中，边搅拌边加入稀盐酸溶液(与聚乙烯亚胺中的亚胺等当量)，搅拌期间要测量水溶液的pH值，当水溶液pH值为4-5时，停止滴加盐酸水溶液；收集水相，冻干，得到8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐。
实施例3.Tanaclear对炎症因子TNF-α的影响检测
(1)检测方法：
小鼠巨噬细胞RAW264.7接种于12孔板内，37℃，5％CO2培养箱培养24h后，加入40mg/L脂多糖(LPS)作用4h诱导炎症反应，适当浓度的Tanaclear、GK2、Drag和Hydr于LPS加入前2h加入。LPS作用4h后，收集细胞上清，按照ELISA试剂盒说明书测定TNF-α的含量。
(2)结果如图1所示，
图1为Tanaclear对炎症因子TNF-α的影响；其中LPS：脂多糖；GK2：甘草酸二钾；Drag：红没药醇；Hydr：氢化可的松。(n＝3，**P<0.01)
(3)结论：
Tanaclear显著抑制LPS诱导引起的炎症因子TNF-α含量的上升，且效果显著优于阳性药甘草酸二钾和红没药醇，其抑炎效果与糖皮质激素氢化可的松效果相当。
实施例4.Tanaclear对炎症因子NF-κB转录调控活性的影响检测
(1)检测方法：
小鼠巨噬细胞RAW264.7接种于96孔板内，37℃，5％CO2培养箱培养16h左右待细胞贴壁后，转染NF-κB双荧光素酶报告质粒(购自复能基因)。继续培养24h后加入40mg/L脂多糖(LPS)作用4h诱导炎症反应，适当浓度的Tanaclear、GK2、Drag和Hydr于LPS加入前2h加入。LPS作用4h后，按照双荧光素酶检测试剂盒说明书测定NF-κB的含量。
(2)结果如图2所示，
图2为Tanaclear对炎症因子NF-κB转录调控活性的影响；其中LPS：脂多糖；GK2：甘草酸二钾；Drag：红没药醇；Hydr：氢化可的松。(n＝3，**P<0.01)
(3)结论：
Tanaclear显著抑制LPS诱导引起的炎症因子NF-κB转录调控活性的增强，且效果显著优于阳性药甘草酸二钾和红没药醇，其抑炎效果与糖皮质激素氢化可的松效果相当。
实施例5.Tanaclear对成纤维细胞增殖的影响检测
护肤品对抗炎的治疗过程中还涉及皮肤损伤处的修复，而成纤维细胞的增殖是主要的表现形式。本部分实验检测Tanaclear及三种阳性药物甘草酸二钾(GK2)、红没药醇(Drag)和氢化可的松(Hydr)对成纤维细胞NIH-3T3的增殖影响。实验方法及结果如下：
(1)检测方法：
小鼠成纤维细胞NIH-3T3以5000cells/孔密度接种于96孔板内，37℃，5％CO2培养箱培养12h左右待细胞贴壁，适当浓度的Tanaclear、GK2、Drag和Hydr加入到对应孔内，同时设一组空白对照，每组3个重复。继续培养48h后，每空加25μL MTT并继续孵育4h。随后DMSO溶解甲瓒并用酶标仪检测OD490吸光值，对数据做统计分析。
(2)结果如图3所示，
图3为Tanaclear对成纤维细胞增殖的影响。GK2：甘草酸二钾；Drag：红没药醇；Hydr：氢化可的松。(n＝3，*P<0.05)
(3)结论：
Tanaclear显著促进成纤维细胞的增殖，且效果优于阳性药甘草酸二钾和红没药醇，其促增殖效果与糖皮质激素氢化可的松效果相当。
实施例6.Tanaclear对人皮肤改善情况的检测
(1)检测方法：
为进一步检测Tanaclear对痤疮的改善效果，招募脸部有痘痘的志愿者来检测Tanaclear的护肤效果。本部分实验共招募18名志愿者，分为三组，每组6名志愿者，三个组别分别为空白对照组(脸部痘痘处无相关治疗处理)、Tanaclear组(脸部痘痘处涂抹以Tanaclear为主要活性成分的点痘精华及祛痘印精华)和阳性药组(脸部痘痘处涂抹克林霉素磷酸酯凝胶)。试验周期共7天，分别在第0天、3天和7天使用VISIA来检测脸部痘痘处的斑点、红区和棕斑的改善情况，通过这三个指标的改善情况来反馈Tanaclear的点痘和祛痘印效果。
(2)结果如图4所示，
其中：对照组六名志愿者脸部痘痘在7天内无改善；Tanaclear组祛痘率为83.33％，痘印全部祛除；阳性药克林霉素磷酸酯凝胶组祛痘率为50％，痘印祛除率为16.67％。改善效果展示如下：
(3)结论：
阳性药克林霉素磷酸酯凝胶对化脓性且中间有显著白点的痘痘改善效果明显，而对红肿性痘痘改善效果有限，表明该阳性药对痘痘的治疗具有选择性，而在痘印祛除方面克林霉素磷酸酯凝胶药效有限，不能很好的祛除痘印。Tanaclear在两种情况的痘痘的点痘与祛痘印改善中均表现出优异的效果，其对痘痘的治疗效果优于阳性药组。
Claims (9)
1.8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐，其结构式为：
2.一种根据权利要求1所述的8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以聚乙烯亚胺和小白菊内酯为起始原料，以二氯甲烷作为溶剂，经加成反应，得到小白菊内酯胺基加成产物；
2)将步骤1)得到的小白菊内酯胺基加成产物与氯化氢气体(与聚乙烯亚胺中的亚胺等当量)或稀盐酸溶液(与聚乙烯亚胺中的亚胺等当量)反应成盐，得到目标产物8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，加成反应结束后，用水将未反应完的聚乙烯亚胺清洗干净。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，具体为：反应液需边搅拌边通入与氯化氢气体(与聚乙烯亚胺中的亚胺等当量)，通入氯化氢气体的过程中，逐渐有白色固体析出，通气至不再有白色固体析出，然后再继续搅拌1小时，保证全部小白菊内酯胺基加成产物与氯化氢气体反应得到目标产物8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，具体为：边搅拌边加入稀盐酸溶液(与聚乙烯亚胺中的亚胺等当量)，搅拌期间要测量水溶液的pH值，当水溶液pH值为4-5时，停止滴加盐酸水溶液；保证全部小白菊内酯胺基加成产物与氯化氢气体反应得到目标产物8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐。
6.权利要求1-5任一所述的8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐在改善皮肤的护肤品中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述改善皮肤的护肤品包含所述8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐、所述8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐在护肤品中可接受的盐、酯或它们的组合以及辅料。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述改善皮肤的护肤品包括剂型，且为临床上可接受的任一剂型。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐在抗炎修复、促进表皮层纤维细胞增殖、改善皮层供血的护肤品中的应用；所述8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐为抗炎修复、促进表皮层纤维细胞增殖、改善皮层供血等护肤的唯一活性成分；或8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐与其他物质一起制备所述抗炎修复、促进表皮成纤维细胞增殖、改善皮层供血等护肤的药物。
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