CN110636864A - 用含聚硅氧烷聚合物释放活性物质 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在释放活性物质(W)的方法中使用的活性物质(W)，其中包含组合物(Z)的模制体(F)与水混合，所述组合物(Z)包含含聚硅氧烷聚合物(P)和活性物质(W)，使得组合物(Z)释放活性物质(A)，其中，该含聚硅氧烷聚合物(P)含有至少一个通式I的硅氧烷单元，并且不含或含有至少一个通式II的单元：R1 b(X)cSiO[4‑(b+c)]/2(I)，R2 aSiO(4‑a)/2(II)，其中，R1、R2、X、a、b、和c具有权利要求1所定义的含义。本发明还涉及模制体(F)，并且涉及一种用于制备模制体(F)的方法，其中将含聚硅氧烷聚合物(P)的溶液与活性物质(W)混合，并将所得到的混合物蒸发。

Description

用含聚硅氧烷聚合物释放活性物质
本发明涉及一种用于活性物质(A)释放过程中的活性物质(A)，其中成形体(S)包含组合物(C)，组合物(C)包含含聚硅氧烷聚合物(P)和活性物质(A)，成形体与水混合，使得活性物质(A)从组合物(C)中释放，本发明涉及成形体(S)，并且本发明涉及一种用于制备成形体(S)的方法。
活性物质用于最广泛的领域中，特别是医学和药学、化妆品、农业以及生物技术中。
众所周知，这些物质的作用在很大程度上取决于剂量。如果剂量过高，往往会加剧不良副作用。如果剂量过低，则作用会减弱，或者完全不起作用。在直接施用活性物质的情况下，活性物质的浓度最初通常会不期望地高，但是随后过程(例如通过代谢过程或稀释)会导致浓度迅速降低。由于这些原因，如果活性物质可以在更长的时间内尽可能均匀地释放，那将是非常有益的。这种方法也称为可控释放。活性物质均匀释放的另一个积极方面是，这可以使活性物质的使用效率大大提高，并且避免过度消耗。
用于活性物质的可控释放的基质包括聚合物材料，活性物质可从该聚合物材料中释放的。
对此通常需要的是活性物质的可控释放是通过与潮湿或含水的介质接触来实现的，例如在土壤中(用于农业用途)，或者在药房和药物中，在体内通过与体液接触或者通过汗液在皮肤的表面上。活性物质的释放取决于在潮湿或水性环境中聚合物的透水性(相关综述请参见R.Po,J.Macromolec.Sc.C,Rev.Macromol.Chem.Phys,C34,S.650,1994)。所用聚合物的示例是羧甲基纤维素或由丙烯酸钠和淀粉衍生的共聚物。然而，这些聚合物材料的缺陷在于它们会在溶胀过程中逐渐溶解。因此，期望的是在水中基本不溶解并且不具有上述缺陷的材料。
迄今为止，基于聚硅氧烷的聚合物偶尔会被用作用于活性物质的基质。含聚硅氧烷聚合物的优势在于其高生物相容性、其化学惰性以及其在水性介质中的不溶性。含聚硅氧烷聚合物的另一个优势是仅具有低脆性，并且在一些情况下可塑性变形，这对于在皮肤上使用尤其有利。在这样的用途中也可能需要提高透气性，对于这些用途，基于聚硅氧烷的材料特别合适，因为其透气性高。
由于这些原因，已经尝试使用聚硅氧烷作为活性物质的载体。然而，如J.Controlled Release 1990，12，121-132所述，在迄今为止已知的系统中，活性物质需要以颗粒的形式存在于聚硅氧烷基质中。本文的活性物质释放基于活性物质颗粒在水中溶胀，导致聚硅氧烷聚合物中形成孔或通道，活性物质可通过这些孔或通道释放到水性环境中。
这种方法的缺陷在于，活性物质从基质中的可控释放取决于在水存在的情况下使用的活性物质颗粒的溶胀能力，因此仅可以例如通过活性物质颗粒的大小而进行有限程度的控制。此外，US 2013/0172419证明了活性物质从纯聚硅氧烷材料的释放在很大程度不会发生。
US 2013/0172419描述了从具有离子苯基磺酸盐部分的聚硅氧烷聚合物衍生的复合材料，其能够从水性溶液中吸收活性物质，并将它们再次均匀地释放到水性介质中。然而，这些材料的制备是多步骤过程，因此成本高，特别是它需要过量的有毒试剂(α-甲基苯乙烯、氯磺酸)，其需要在加工过程中将其除去。
特别是在医疗用途中，有必要彻底清除此类污染。此外，含硅酸盐结构的复合材料体系对于此类材料而言是完全有必要的，因为离聚物聚硅氧烷本身强度不足。然而，硅酸盐增强剂确实会导致控制释放能力的不利降低。
本发明涉及一种用于活性物质(A)释放过程中的活性物质(A)，其中成形体(S)包含组合物(C)，组合物(C)包含含聚硅氧烷聚合物(P)和活性物质(A)，将成形体(S)与水混合，使得活性物质(A)从组合物(C)中释放出来，其中，该含聚硅氧烷聚合物(P)含有至少一个通式I的硅氧烷单元，并且不含或含有至少一个通式II的单元，
R1 b(X)cSiO[4-(b+c)]/2 (I)，
R2 aSiO(4-a)/2 (II),
其中，
R1和R2独立地表示氢或具有1至20个碳原子的非支链、支链或环状、饱和或不饱和烷基或芳基或芳烷基，其中单个不相邻亚甲基单元可由–O-、-CO-、-COO-、-OCO-或–OCOO-、-S-或NRx基团代替，或者由通式(–O-CH2-CHR3-)d的氧化烯基代替，
R3表示氢或烷基，
Rx表示氢或未被取代或被选自–CN和卤素的取代基取代的C1-C10烃基，
X表示具有至少一个氨基酸单元并经由碳原子连接至硅原子的基团，其通式为
-Y-NR4-(CH2)e-CR5R6-COOM，
M表示氢、金属或铵部分NR10 4 +，
R10独立地表示氢或C1-C12烷基、芳基或芳烷基，
R4表示氢或具有1至20个碳原子的直链、支链或环状、饱和或不饱和烷基或芳基或芳烷基，其中单个不相邻亚甲基单元可由–O-、-CO-、-COO-、-OCO-或–OCOO-、-S-或NRx基团代替，或者由通式(–O-CH2-CHR3-)d的氧化烯基代替，
R5和R6独立地表示氢或具有1至20个碳原子的直链、支链或环状、饱和或不饱和烷基或芳基或芳烷基，其中单个不相邻亚甲基单元可由–O-、-CO-、-COO-、-OCO-或–OCOO-、-S-或NRx基团代替，其中R5或R6可连接至R4，
Y表示经由碳原子连接至有机硅化合物的直链、支链、环状、饱和或单一饱和或多饱和的C1-C100亚烷基，其中单个碳原子可由氧、氮或硫原子代替，
a的值为0、1、2或3，
b的值为0、1或2，
c的值为1、2或3，
d的值为1至100的整数值。
b+c的值为1、2、3或4，并且
f的值为0至50的整数值。
本发明还涉及一种含组合物(C)的成形体(S)，组合物(C)包含含聚硅氧烷的聚合物(P)和活性物质(A)。
现已惊奇地发现，具有氨基酸部分的含聚硅氧烷聚合物(P)十分适合用作用于活性物质(A)的可控释放(可控释放过程)的固体载体材料，并且其不具有上述缺陷。特别地，含聚硅氧烷聚合物(P)意外地显示出良好的渗水性，这在可控释放过程的整个过程中都是有益的。这意味着，组合物(C)在加水后以一种可控的方式释放活性物质(A)。
该过程的另一个优势在于公知无毒且具有生物兼容性的氨基酸可用于生产聚合物固体。
含聚硅氧烷聚合物(P)优选地是20℃和1巴的固体。
特别地，含聚硅氧烷聚合物(P)是在-10℃至50℃之间和1巴的固体。
氨基酸部分-Y-NR4-(CH2)e-CR5R6-COOM可以以各种质子化状态存在。羧酸部分可作为游离羧酸或作为羧酸盐或作为二者的混合物存在。氨基部分可以以游离氨基的形式或质子化形式的铵部分或两者的混合物的形式存在。
R1和R2独立地表示氢或具有1至6个碳原子的非支链、支链或环状、饱和或不饱和烷基或苄基或苯基，其中不相邻亚甲基单元可以由氮原子或氧原子代替，或着由通式(–O-CH2-CHR3-)d的氧化烯基代替。基R3优选地是氢或甲基，特别是甲基。
Rx优选地表示氢或未取代C1-C6烃基。
M优选地表示氢、碱金属或碱土金属，更优选地表示碱金属，特别优选地表示钠或钾或铵部分。
R10优选地表示氢或C1-C4烷基。
R4优选地表示氢或具有1至10个碳原子的直链、支链或环状、饱和或不饱和烷基或苄基或苯基，其中不相邻亚甲基单元可以由氮原子或氧原子代替，或者由通式(–O-CH2-CHR3-)d的氧化烯基代替。R4更优选地表示C1-C6烷基，其中亚甲基单元可由通式为-O-(CH2-CHR3-)d的氧化烯基代替，特别是甲基。基R3优选地为氢或甲基，特别是甲基。
R5优选地表示氢，并且R6表示氢或具有1至10个碳原子的直链、支链或环状、饱和或不饱和烷基或芳基或芳烷基，其中单个不相邻亚甲基单元可以由-O-、-CO-、-COO-、-OCO-或–OCOO-、-S-或NRx基团代替。
特别地，R5是氢，并且R6是氢或-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CHOH-CH3、-CH2-SH、-CH2-S-S-CH2-CH(NH2)COOH、-CH2-CH2-S-CH3、-CH2-CH2-CONH2、-CH2-CONH2、CH2-CH2-COOH、CH2-COOH、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2、-CH2-苯基、-CH2-(4-羟基苯基)、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2和-CH2-(4-咪唑基)、-CH2-(3-吲哚基)。
如果R4连接至R5或R6，那么基优选地由亚烷基连接，特别是具有1至6个碳原子的亚烷基。
Y优选地表示直链或支链饱和的C1至C20亚烷基，其中单个碳原子可由氧、氮或硫原子代替。
更优选地，Y表示以下部分：(Z)e-CR7(OH)-CR8R9。
Z优选地表示经由碳原子连接至有机硅化合物的直链、支链、环状、饱和或单不饱和或多不饱和的C1至C100亚烷基，其中单个碳原子可由氧原子代替。更优选地，Z表示通式为-CH2-CH2-CH2-O-(CH2-CHR11-O)f-CH2的氧化烯基，其中基R11独立地表示氢或烷基，特别是甲基，并且f的值为0至100，优选地为0至50，并且更优选地为0。
基R7、R8和R9独立地表示氢或直链C1至C6烷基，更优选地表示氢或直链C1至C3烷基。
基R8和R9还可彼此连接，并且经由亚烷基或氧连接至部分Z。
d和f各自独立地表示优选地0至50的值，更优选地0至10，特别优选地0至5，最优选地0至3。
e优选地表示0至10的值，特别优选地0至5，最优选地0至3。
用于活性物质(A)的可控释放的聚硅氧烷聚合物(P)可以以本领域技术人员已知的方式生产。例如，可进行以下反应将氨基酸连接至硅：
(a)将氨基酸中的氨基添加到环氧官能化硅氧烷中，
(b)将含硫醇部分的氨基酸添加至乙烯基硅氧烷中，
(c)氯烷基官能化硅氧烷由氨基酸的氨基进行亲核取代，
(d)酸酐官能化硅氧烷与氨基酸反应。
优选的连接方法是选项(a)，其中氨基酸的氨基与存在于聚硅氧烷聚合物中的环氧部分加成。这里也可能进行两次加成，即每个存在的氨基可以连接两个聚硅氧烷基团。如果氨基基团包含一个以上的碱性含氮基团，则它们可以相同的方式反应，这意味着总共2个硅氧烷基团可以连接到每个存在的氨基基团上。
硅氧烷单元和氨基酸单元可以相对于彼此以不同的方式配置。以赖氨酸为例，示例如下所示：
用于活性物质(A)的释放的含聚硅氧烷聚合物(P)可包含其他聚合物。这些可形成均质或非均质混合物，其可共价或通过氢键连接至聚合物(P)，或者其可能根本不连接。相对于每100重量份的通式I和II的硅氧烷单元，含聚硅氧烷聚合物(P)中这些其它聚合物的比例优选地不小于1且不大于95重量份，更优选地不小于5且不大于50重量份，特别优选地不小于10且不大于30重量份。
含聚硅氧烷聚合物(P)可包含通式I的硅氧烷单元嵌段，不含或含有至少一个通式II的单元和有机嵌段(通过该嵌段可以中断硅氧烷单元的嵌段)。有机嵌段可连接至硅氧烷单元嵌段，例如通过脲部分、聚氨酯部分或酯基团。相对于每100重量份的通式I和II的硅氧烷单元，有机嵌段的比例优选地不小于2且不大于300重量份，更优选地不大于30重量份，特别优选地不大于10重量份。
用于活性物质(A)的可控释放的聚合物(P)可以是交联或未交联的。
组合物(C)还可包含作为固体或以溶解的形式存在的物质。
可使用的固体的示例是填料，例如，胶体二氧化硅、硅盐酸、沸石或诸如炭黑的碳基填料。
组合物(C)还可包含液体或液体混合物，例如添加剂。这些组分可加速或降低活性物质(A)的释放。
液体添加剂在每100重量份的通式为I和II的硅氧烷单元中的比例优选地不小于0.01且不大于1000重量份，更优选地不小于0.1且不大于100重量份，特别是不小于1且不大于10重量份。
优选的液体添加剂是水、有机液体或其混合物，例如还有硅氧烷、酯类、一元或多元醇、酯、烃。
一种或多种活性物质(A)的释放例如通过组合物(C)与潮湿材料和表面或水性液体接触，或者通过经由气相暴露至水而实现。
在成形体(S)中，组合物(C)和含水介质之间还存在可允许水以液体或气体的形式输送的层。水以液体或气体形式穿过这些层所进行的输送可通过孔或通道进行。
成形体(S)的示例为颗粒、棒、薄片、薄膜、含腔材料，例如膜、泡沫或蜂窝结构。
这种情况下的活性物质(A)优选地是会对生物系统起作用的物质。
这些包括药物物质(活性药物成分)、激素、维生素、微量元素、作物保护试剂、信息素、植物激素、香料、酶、辅酶或抗体、螯合剂、金属或金属离子、光吸收剂、抗氧化剂和色素。
这些活性物质基团在例如Chemie Lexikon Online，Thieme，Stuttgart2015中定义和分类。
成形体(S)可例如通过混合聚合物(P)的溶液和期望量的活性物质(A)，之后优选地通过蒸发而浓缩所得的混合物而制备。这形成组合物(C)。
这确保了例如活性物质(A)在含聚硅氧烷聚合物(P)的聚合物基质中均匀分布。
另一种可能是将含聚合物(P)的成形体(S)与诸如水的液体接触，或与包含活性物质(A)的含水混合物接触。活性物质(A)可以以这种方式从液体扩散到聚合物(P)中。这同样形成组合物(C)。
在通过蒸发浓缩之后或在与液体接触之后，如果必要，固体组合物(C)可进行粉碎以制备更小的成形体(S)。含有活性物质(S)的聚合物(P)的溶液还可转移至模具中，并通过蒸发浓缩。
活性物质(A)的释放优选地发生在不小于1分钟至不大于5年的时间段内，更优选地在不少于1小时至不大于1年的时间段内，最优选地在不小于1天至6个月的时间段内。
活性物质(A)的释放优选地在不小于-20℃且不大于+200℃的温度下发生，更优选地在不小于0℃且不大于100℃的温度下，最优选地在不小于+10℃且不大于+50℃的温度下。
活性物质(A)的释放优选地在不小于0.1毫巴至不大于50巴的压力下发生，更优选地在不小于100毫巴至不大于20巴的压力下，尤其优选地是在不小于0.9巴至10巴的压力下。
活性物质(A)的释放还可以通过pH或pH的改变来控制，或者还可以通过电势的变化而电控制。
在下列实施例中，除非另有说明，否则所示的所有量和百分数都基于重量，并且所有的温度都是20℃。
所有上述符号在上述公式中的含义在每种情况下是各自独立的。硅原子在所有结构式中均为四价。
实施例1(含聚硅氧烷聚合材料(P)的制备)
末端被环氧丙氧丙基官能化且分子量约为900的50g的聚硅氧烷聚合物溶解在75ml甲醇中，并添加到10g赖氨酸在260g甲醇中的溶液中。将透明的聚合物溶液在回流下煮沸9小时，过滤并浓缩至固体含量为约40％。
实施例2(将活性物质(A)引入聚合物基质中)
352g的烟酸在6.0g根据实施例1制备的聚合物溶液中溶解。将含活性物质的聚合物溶液倒入特氟龙(Teflon)模具中。蒸发掉溶剂，以得到含烟酸的透明的聚合物膜。
实施例3
将根据实施例2得到的含有22.9mg烟酸的489g聚合物膜在20℃下溶解于3ml水中。特定时间t之后，通过NMR波谱法确定水中溶解的烟酸的量。
获得下表1中所示的值：
表1：
t(小时) H<sub>2</sub>O中烟酸mg
0 0
1 0.0369
4 0.0885
24 0.233
96 0.462

Claims (10)

1.一种在释放活性物质(A)的过程中使用的活性物质(A)，其中包含组合物(C)的成形体(S)与水混合，所述组合物(C)包含含聚硅氧烷聚合物(P)和活性物质(A)，使得活性物质(A)从所述组合物(C)中释放出来，
其中，所述含聚硅氧烷聚合物(P)含有至少一个通式I的硅氧烷单元，并且不含或含有至少一个通式II的单元，
R1 b(X)cSiO[4-(b+c)]/2 (I)，
R2 aSiO(4-a)/2 (II),
其中，
R1和R2独立地表示氢或具有1至20个碳原子的非支链、支链或环状、饱和或不饱和烷基或芳基或芳烷基，其中单个不相邻亚甲基单元可由–O-、-CO-、-COO-、-OCO-或–OCOO-、-S-或NRx基团代替，或者由通式为(–O-CH2-CHR3-)d的氧化烯基取代，
R3表示氢或烷基，
Rx表示氢或C1-C10烃基，所述C1-C10烃基是未取代或被选自–CN和卤素的取代基取代的基团，
X表示具有至少一个氨基酸单元并经由碳原子连接至硅原子的基团，其通式为
-Y-NR4-(CH2)e-CR5R6-COOM，
M表示氢、金属或铵部分NR10 4 +，
R10独立地表示氢或C1-C12烷基、芳基或芳烷基，
R4表示氢或具有1至20个碳原子的直链、支链或环状、饱和或不饱和烷基或芳基或芳烷基，其中单个不相邻亚甲基单元可由–O-、-CO-、-COO-、-OCO-或–OCOO-、-S-或NRx基团代替，或者由通式为(–O-CH2-CHR3-)d的氧化烯基代替，
R5和R6独立地表示氢或具有1至20个碳原子的直链、支链或环状、饱和或不饱和烷基或芳基或芳烷基，其中单个不相邻亚甲基单元可由–O-、-CO-、-COO-、-OCO-或–OCOO-、-S-或NRx基团取代，其中R5或R6可连接至R4，
Y表示经由碳原子连接至有机硅化合物的直链、支链、环状、饱和或单不饱和或多不饱和的C1至C100亚烷基，其中单个碳原子可由氧、氮或硫原子代替，
a的值为0、1、2或3，
b的值为0、1或2，
c的值为1、2或3，
d的值为1至100的整数值，
b+c的值为1、2、3或4，并且
f的值为0至50的整数值。
2.如权利要求1所述的在过程中使用的活性物质(A)，其中R1和R2独立地表示具有1至6个碳原子的非支链、支链或环状、饱和或不饱和烷基。
3.如前述权利要求中的一项或多项所述的在过程中使用的活性物质(A)，其中，M选自氢、钠、钾和铵部分。
4.如前述权利要求中的一项或多项所述的在过程中使用的活性物质(A)，其中e表示0至5的值。
5.如前述权利要求中的一项或多项所述的在过程中使用的活性物质(A)，其中所述含聚硅氧烷聚合物(P)包含其他聚合物。
6.如前述权利要求中的一项或多项所述的在过程中使用的活性物质(A)，其中所述含聚硅氧烷聚合物(P)包含通式I的硅氧烷单元的嵌段，不含或包含至少一个通式II的单元和包含有机嵌段，通过所述有机嵌段中断所述硅氧烷单元的嵌段。
7.如前述权利要求中的一项或多项所述的在过程中使用的活性物质(A)，其中所述活性物质(A)对生物系统产生作用。
8.如前述权利要求中的一项或多项所述的在过程中使用的活性物质(A)，其中，所述活性物质(A)的释放在不小于1分钟至不大于5年的时间段内发生。
9.一种成形体(S)，其包含如权利要求1至8中任一项所述的组合物(C)。
10.一种制备如前述权利要求中的一项或多项所述的成形体(S)的方法，其中将所述含聚硅氧烷的聚合物(P)的溶液与所述活性物质(A)混合，并将所得到的混合物通过蒸发进行浓缩，以形成所述组合物(C)。
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