CN110607370B - 一种用于人体肿瘤分子分型的基因组合及其应用 - Google Patents

一种用于人体肿瘤分子分型的基因组合及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及基因技术，旨在提供一种用于人体肿瘤分子分型的基因组合及其应用。该基因组合包括538个基因，其表达模式在24种人体原发肿瘤中具有特定的癌症类型分数。将该基因组合用于判断肿瘤原发病灶组织来源的方法，包括：提取与保存癌症组织的样本；测定样本的基因表达数据；分析样本的基因表达水平；判别样本中基因表达的组织起源：计算样本中538个基因的表达模式，通过肿瘤分类模型对样本的组织来源进行评价，计算样本与每种癌症类型的癌症类型分数；根据癌症类型分数最高的判定规则，判定组织来源和肿瘤类型。本发明可以实现疑难癌症精准溯源，准确判定疑难癌症在24种癌症类型中的组织起源，能够广泛适用于各种基因表达数据平台。

Description

一种用于人体肿瘤分子分型的基因组合及其应用
技术领域
本发明属于基因技术和医学健康领域，特别涉及用于人体肿瘤分子分型的基因组合及其应用。
背景技术
原发灶不明的疑难癌症(Carcinoma of unknown primary，CUP)占所有肿瘤病例的3-9％，死亡率高居第四位，其预后很大程度上取决于原发肿瘤的生物学特性及其关键基因的变异程度(Varadhachary等，2014)。对于原发灶不明的疑难癌症，即使通过详细的病史、完善的辅助检查也不能确定原发位点。因此精准诊断肿瘤的组织起源及其基因异常信息，使其快速纳入对应癌种针对性的规范化综合诊治流程，对于改善疑难癌症患者的预后至关重要。
目前，原发灶不明的疑难癌症的诊断主要包括：
1、全面评估。对于出现原发灶不明的肿瘤，患者需要接受全面的评估。主要包括详细的病史询问：家族遗传病史(如遗传性非息肉病性结直肠癌，乳腺癌等)；完善的体格检查、实验室检查；电子计算机X射线断层成像(CT)和正电子发射型计算机断层显像(PET)检查。CUP最常见原发位点有肺、胰腺，其次是肝胆、肾脏、肠、生殖系统和胃。
2、影像学检查。CT和磁共振成像(MRI)作为常规开展的影像学检查手段，可在术前或针对难以获得肿瘤组织样本的部位进行检测。但CT和MRI可能忽略正常体积的组织内微小损害和病理改变，而此类改变往往是CUP的初始表现。PET-CT技术将PET(功能代谢显像)、CT(解剖结构显像)两个已经相当成熟的技术相融合,实现了PET、CT图像的有机融合，实现功能代谢和解剖位点的一体化成像，可以提供较详细的病灶信息，达到更精确的诊断。
3、病理学评估。原发灶不明癌症的诊断需要借助病理学评估。组织病理学检查按照以下流程：(1)确定组织样本中是否包含肿瘤细胞。(2)确定肿瘤的大类，是来源于上皮组织的恶性肿瘤，还是来自于结缔组织的肉瘤，或是淋巴瘤，抑或是黑素瘤。大部分CUP来源于上皮组织。(3)进一步缩小范围，确定肿瘤的亚型，是属于腺癌、鳞癌、实体瘤(甲状腺、肝脏、肾脏或者肾上腺)、神经内分泌肿瘤、生殖细胞肿瘤或者间皮瘤。(4)最终通过形态检查和免疫组化标志物，确认原发位点。
4、免疫组化技术。原发灶不明癌症仅仅凭借病理学检查很难对来源做出准确诊断。近年来免疫组化技术的发展和抗体的应用,为明确转移性肿瘤的性质及来源提供了很大的帮助。目前，已有多种抗体可用于CUP的鉴别诊断。但是,迄今为止并无一种免疫标记是绝对特异的。
目前临床上，尽管经过详细的影像学检查和免疫组化分析，但是还是只有大概20％-30％的原发灶不明的疑难癌症能够找到原发灶。因此，如何准确识别原发灶不明的疑难癌症组织起源，是目前肿瘤临床诊断中存在的痛点和难点。
癌症发生具有其组织特异性。研究发现，转移灶肿瘤的基因表达谱与转移部位组织的基因表达谱存在差异，而与其原发部位组织的基因表达谱更相似，因此提示肿瘤在其发生、发展、转移的过程中，始终保留其组织起源的基因表达特征。根据这一原理，利用遗传手段(如高通量组学测序技术、基因芯片和PCR技术等)，开展原发灶不明疑难癌症精准溯源是目前一个有效途径。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术中队不足，提供一种用于人体肿瘤分子分型的基因组合及其应用。
为解决技术问题，本发明的解决方案是：
提供一种用于人体肿瘤分子分型的基因组合，其特征在于，该基因组合包括下述538个基因：ENSG00000167671基因，ENSG00000225663基因，ENSG00000018610基因，ENSG00000196465基因，ENSG00000132589基因，ENSG00000137309基因，ENSG00000149547基因，ENSG00000188157基因，ENSG00000155660基因，ENSG00000173801基因，ENSG00000135821基因，ENSG00000133313基因，ENSG00000198561基因，ENSG00000124766基因，ENSG00000042493基因，ENSG00000142949基因，ENSG00000272398基因，ENSG00000171603基因，ENSG00000143772基因，ENSG00000117748基因，ENSG00000159363基因，ENSG00000164091基因，ENSG00000158195基因，ENSG00000004487基因，ENSG00000159399基因，ENSG00000128791基因，ENSG00000095319基因，ENSG00000077549基因，ENSG00000121766基因，ENSG00000158747基因，ENSG00000117751基因，ENSG00000152642基因，ENSG00000092068基因，ENSG00000168763基因，ENSG00000062598基因，ENSG00000062038基因，ENSG00000164105基因，ENSG00000125648基因，ENSG00000073849基因，ENSG00000008441基因，ENSG00000144749基因，ENSG00000131149基因，ENSG00000187164基因，ENSG00000130147基因，ENSG00000111275基因，ENSG00000167972基因，ENSG00000100422基因，ENSG00000152818基因，ENSG00000198961基因，ENSG00000128590基因，ENSG00000141905基因，ENSG00000090661基因，ENSG00000110697基因，ENSG00000125170基因，ENSG00000125968基因，ENSG00000135916基因，ENSG00000166595基因，ENSG00000147324基因，ENSG00000087274基因，ENSG00000137414基因，ENSG00000166974基因，ENSG00000144567基因，ENSG00000149577基因，ENSG00000106609基因，ENSG00000178719基因，ENSG00000119899基因，ENSG00000167291基因，ENSG00000102858基因，ENSG00000168734基因，ENSG00000145022基因，ENSG00000171105基因，ENSG00000175899基因，ENSG00000175115基因，ENSG00000160094基因，ENSG00000171703基因，ENSG00000196700基因，ENSG00000172331基因，ENSG00000137710基因，ENSG00000172057基因，ENSG00000198171基因，ENSG00000264364基因，ENSG00000135404基因，ENSG00000247596基因，ENSG00000112473基因，ENSG00000117362基因，ENSG00000101421基因，ENSG00000168101基因，ENSG00000140350基因，ENSG00000114383基因，ENSG00000169217基因，ENSG00000068394基因，ENSG00000163703基因，ENSG00000164081基因，ENSG00000166794基因，ENSG00000166562基因，ENSG00000184840基因，ENSG00000153904基因，ENSG00000143653基因，ENSG00000158604基因，ENSG00000214022基因，ENSG00000242861基因，ENSG00000123143基因，ENSG00000143416基因，ENSG00000128928基因，ENSG00000100105基因，ENSG00000069849基因，ENSG00000171130基因，ENSG00000110721基因，ENSG00000116574基因，ENSG00000150540基因，ENSG00000196476基因，ENSG00000003147基因，ENSG00000167553基因，ENSG00000130816基因，ENSG00000169710基因，ENSG00000160208基因，ENSG00000168883基因，ENSG00000143207基因，ENSG00000108604基因，ENSG00000136261基因，ENSG00000124784基因，ENSG00000110107基因，ENSG00000006625基因，ENSG00000196976基因，ENSG00000130826基因，ENSG00000111845基因，ENSG00000144580基因，ENSG00000143493基因，ENSG00000077152基因，ENSG00000175130基因，ENSG00000142675基因，ENSG00000010278基因，ENSG00000092820基因，ENSG00000111716基因，ENSG00000134287基因，ENSG00000197006基因，ENSG00000156515基因，ENSG00000197601基因，ENSG00000129353基因，ENSG00000084207基因，ENSG00000065911基因，ENSG00000065882基因，ENSG00000171604基因，ENSG00000100605基因，ENSG00000164904基因，ENSG00000161714基因，ENSG00000115468基因，ENSG00000099624基因，ENSG00000165801基因，ENSG00000224032基因，ENSG00000105568基因，ENSG00000160678基因，ENSG00000122033基因，ENSG00000085733基因，ENSG00000142192基因，ENSG00000068697基因，ENSG00000044115基因，ENSG00000125753基因，ENSG00000135269基因，ENSG00000156599基因，ENSG00000112378基因，ENSG00000086062基因，ENSG00000198087基因，ENSG00000158769基因，ENSG00000166888基因，ENSG00000122359基因，ENSG00000136068基因，ENSG00000169692基因，ENSG00000111057基因，ENSG00000197879基因，ENSG00000111321基因，ENSG00000169241基因，ENSG00000142864基因，ENSG00000196230基因，ENSG00000165655基因，ENSG00000240376基因，ENSG00000234664基因，ENSG00000239559基因，ENSG00000188483基因，ENSG00000232677基因，ENSG00000105204基因，ENSG00000226360基因，ENSG00000181444基因，ENSG00000198286基因，ENSG00000150594基因，ENSG00000124920基因，ENSG00000141448基因，ENSG00000197859基因，ENSG00000271447基因，ENSG00000103089基因，ENSG00000166922基因，ENSG00000014914基因，ENSG00000137673基因，ENSG00000131459基因，ENSG00000104728基因，ENSG00000183801基因，ENSG00000070404基因，ENSG00000172935基因，ENSG00000128591基因，ENSG00000111450基因，ENSG00000102802基因，ENSG00000158715基因，ENSG00000157214基因，ENSG00000184254基因，ENSG00000184012基因，ENSG00000125257基因，ENSG00000138814基因，ENSG00000160336基因，ENSG00000179348基因，ENSG00000120833基因，ENSG00000087301基因，ENSG00000187098基因，ENSG00000120875基因，ENSG00000061337基因，ENSG00000182287基因，ENSG00000133059基因，ENSG00000198133基因，ENSG00000105137基因，ENSG00000162733基因，ENSG00000164294基因，ENSG00000121297基因，ENSG00000253304基因，ENSG00000189184基因，ENSG00000122691基因，ENSG00000100968基因，ENSG00000183580基因，ENSG00000151065基因，ENSG00000166532基因，ENSG00000111641基因，ENSG00000248593基因，ENSG00000111731基因，ENSG00000078246基因，ENSG00000116062基因，ENSG00000198825基因，ENSG00000111671基因，ENSG00000166831基因，ENSG00000165025基因，ENSG00000121210基因，ENSG00000167895基因，ENSG00000083814基因，ENSG00000189319基因，ENSG00000136490基因，ENSG00000162373基因，ENSG00000125089基因，ENSG00000147457基因，ENSG00000112812基因，ENSG00000127191基因，ENSG00000136878基因，ENSG00000178971基因，ENSG00000182866基因，ENSG00000213903基因，ENSG00000152804基因，ENSG00000100084基因，ENSG00000185133基因，ENSG00000197872基因，ENSG00000150630基因，ENSG00000229891基因，ENSG00000168743基因，ENSG00000197119基因，ENSG00000274173基因，ENSG00000104213基因，ENSG00000138190基因，ENSG00000135185基因，ENSG00000115295基因，ENSG00000163132基因，ENSG00000168818基因，ENSG00000186998基因，ENSG00000113758基因，ENSG00000085276基因，ENSG00000180340基因，ENSG00000144524基因，ENSG00000196781基因，ENSG00000133874基因，ENSG00000267534基因，ENSG00000254726基因，ENSG00000119772基因，ENSG00000109113基因，ENSG00000162174基因，ENSG00000178951基因，ENSG00000130119基因，ENSG00000242071基因，ENSG00000161513基因，ENSG00000063587基因，ENSG00000137714基因，ENSG00000095397基因，ENSG00000151176基因，ENSG00000089060基因，ENSG00000185909基因，ENSG00000153814基因，ENSG00000103018基因，ENSG00000139438基因，ENSG00000198624基因，ENSG00000057252基因，ENSG00000105516基因，ENSG00000108846基因，ENSG00000155629基因，ENSG00000123684基因，ENSG00000175482基因，ENSG00000178401基因，ENSG00000115425基因，ENSG00000066248基因，ENSG00000135744基因，ENSG00000106351基因，ENSG00000095539基因，ENSG00000124839基因，ENSG00000174567基因，ENSG00000113924基因，ENSG00000160867基因，ENSG00000129946基因，ENSG00000237988基因，ENSG00000140859基因，ENSG00000275832基因，ENSG00000233429基因，ENSG00000060558基因，ENSG00000188064基因，ENSG00000260912基因，ENSG00000134317基因，ENSG00000124466基因，ENSG00000132170基因，ENSG00000266017基因，ENSG00000107485基因，ENSG00000173267基因，ENSG00000139211基因，ENSG00000104881基因，ENSG00000235098基因，ENSG00000104447基因，ENSG00000176842基因，ENSG00000160862基因，ENSG00000082497基因，ENSG00000147889基因，ENSG00000159147基因，ENSG00000097046基因，ENSG00000137310基因，ENSG00000092470基因，ENSG00000073111基因，ENSG00000167900基因，ENSG00000189057基因，ENSG00000198554基因，ENSG00000276043基因，ENSG00000163918基因，ENSG00000105486基因，ENSG00000159259基因，ENSG00000196754基因，ENSG00000089472基因，ENSG00000133216基因，ENSG00000105963基因，ENSG00000168646基因，ENSG00000148459基因，ENSG00000145569基因，ENSG00000108375基因，ENSG00000167522基因，ENSG00000153815基因，ENSG00000251562基因，ENSG00000168488基因，ENSG00000174437基因，ENSG00000178209基因，ENSG00000012211基因，ENSG00000112787基因，ENSG00000243302基因，ENSG00000167962基因，ENSG00000185963基因，ENSG00000281896基因，ENSG00000249936基因，ENSG00000132470基因，ENSG00000176597基因，ENSG00000161642基因，ENSG00000156463基因，ENSG00000121552基因，ENSG00000110400基因，ENSG00000188522基因，ENSG00000069011基因，ENSG00000164086基因，ENSG00000137699基因，ENSG00000188910基因，ENSG00000261116基因，ENSG00000114270基因，ENSG00000105427基因，ENSG00000065357基因，ENSG00000276600基因，ENSG00000029153基因，ENSG00000221926基因，ENSG00000128422基因，ENSG00000065618基因，ENSG00000143546基因，ENSG00000048471基因，ENSG00000146859基因，ENSG00000122783基因，ENSG00000135631基因，ENSG00000122870基因，ENSG00000116791基因，ENSG00000005020基因，ENSG00000118762基因，ENSG00000073711基因，ENSG00000115419基因，ENSG00000158457基因，ENSG00000168679基因，ENSG00000182919基因，ENSG00000137700基因，ENSG00000269190基因，ENSG00000109846基因，ENSG00000233834基因，ENSG00000171236基因，ENSG00000138207基因，ENSG00000167711基因，ENSG00000166278基因，ENSG00000115486基因，ENSG00000152078基因，ENSG00000198848基因，ENSG00000168234基因，ENSG00000078081基因，ENSG00000189377基因，ENSG00000275385基因，ENSG00000170745基因，ENSG00000086548基因，ENSG00000196878基因，ENSG00000116701基因，ENSG00000165195基因，ENSG00000211670基因，ENSG00000153395基因，ENSG00000112561基因，ENSG00000115956基因，ENSG00000103187基因，ENSG00000123338基因，ENSG00000132718基因，ENSG00000132535基因，ENSG00000184014基因，ENSG00000078018基因，ENSG00000164970基因，ENSG00000260804基因，ENSG00000091592基因，ENSG00000166313基因，ENSG00000106665基因，ENSG00000018189基因，ENSG00000121653基因，ENSG00000091129基因，ENSG00000072832基因，ENSG00000068971基因，ENSG00000213190基因，ENSG00000181031基因，ENSG00000155093基因，ENSG00000205531基因，ENSG00000100612基因，ENSG00000042445基因，ENSG00000270647基因，ENSG00000109572基因，ENSG00000141699基因，ENSG00000146433基因，ENSG00000173757基因，ENSG00000050393基因，ENSG00000100350基因，ENSG00000123472基因，ENSG00000186665基因，ENSG00000177732基因，ENSG00000143126基因，ENSG00000111445基因，ENSG00000132434基因，ENSG00000146842基因，ENSG00000205336基因，ENSG00000117528基因，ENSG00000196586基因，ENSG00000065361基因，ENSG00000072042基因，ENSG00000089050基因，ENSG00000130787基因，ENSG00000156453基因，ENSG00000002834基因，ENSG00000143401基因，ENSG00000075618基因，ENSG00000188643基因，ENSG00000023697基因，ENSG00000104341基因，ENSG00000197930基因，ENSG00000101224基因，ENSG00000100292基因，ENSG00000116584基因，ENSG00000119139基因，ENSG00000167642基因，ENSG00000130707基因，ENSG00000146425基因，ENSG00000117480基因，ENSG00000204580基因，ENSG00000076554基因，ENSG00000168672基因，ENSG00000096696基因，ENSG00000180921基因，ENSG00000131844基因，ENSG00000180104基因，ENSG00000115561基因，ENSG00000173418基因，ENSG00000138777基因，ENSG00000121691基因，ENSG00000116209基因，ENSG00000181788基因，ENSG00000101558基因，ENSG00000093010基因，ENSG00000113719基因，ENSG00000066322基因，ENSG00000188706基因，ENSG00000116133基因，ENSG00000162545基因，ENSG00000176871基因，ENSG00000001036基因，ENSG00000196937基因，ENSG00000117411基因，ENSG00000112245基因，ENSG00000213699基因，ENSG00000108861基因，ENSG00000102996基因，ENSG00000197712基因，ENSG00000004864基因，ENSG00000099194基因，ENSG00000100304基因，ENSG00000196372基因，ENSG00000111737基因，ENSG00000130309基因，ENSG00000130821基因，ENSG00000170027基因，ENSG00000184216基因，ENSG00000182054基因，ENSG00000197965基因，ENSG00000109084基因，ENSG00000123992基因，ENSG00000198742基因，ENSG00000143353基因，ENSG00000136436基因，ENSG00000111666基因，ENSG00000126524基因，ENSG00000177189基因，ENSG00000146833基因，ENSG00000111269基因，ENSG00000225648基因，ENSG00000082996基因，ENSG00000118855基因，ENSG00000118985基因，ENSG00000005812基因，ENSG00000113580基因，ENSG00000108774基因，ENSG00000172594基因。
本发明中，该基因组合中538个基因的表达模式在24种人体原发肿瘤中具有特定的癌症类型分数；所述特定的癌症类型分数是指上述24种原发肿瘤在538个基因组合中相关特征基因表达值；
所述24种原发肿瘤是指：头颈部肿瘤，肺癌，膀胱癌，宫颈癌，乳腺癌，皮肤癌，食管鳞癌，肾癌，胃食管腺癌，胸腺肿瘤，甲状腺肿瘤，子宫癌，结直肠癌，胰腺癌，肝癌，软组织癌，胸膜癌，肾上腺癌，淋巴瘤，胆管癌，睾丸癌，神经系统癌，前列腺癌和卵巢癌这24种原发灶不明转移癌。
本发明进一步提供了将所述基因组合用于判断肿瘤原发病灶组织来源的方法，包括以下步骤：
(1)提取与保存癌症组织的样本；
(2)测定样本的基因表达数据；
(3)分析样本的基因表达水平；
(4)判别样本中基因表达的组织起源：基于基因表达秩序关系的方法，计算样本中538个基因的表达模式；通过肿瘤分类模型对样本的组织来源进行评价，计算该样本与每种癌症类型的癌症类型分数；根据癌症类型分数最高的判定规则，判定组织来源和肿瘤类型。
所述步骤(2)具体包括：
(1)从石蜡切片中提取总RNA；
(2)从总RNA中取出rRNA，再把RNA打断，合成双链cDNA；修复末端，接头连接，筛选片段大小，文库扩增、纯化后上机测序。
所述步骤(3)具体包括：
(1)使用质控软件对原始数据进行检测和控制，去除包含的接头序列和不符要求的读序；
(2)使用HISAT软件将质控后的读序与人类基因组比对；
(3)根据读序的比对结果，利用转录本拼接和定量软件得到基因的表达值。
作为另一备选方案，将所述基因组合用于判断肿瘤原发病灶组织来源的方法，包括以下步骤：
(1)提取与保存癌症组织的样本；
(2)利用基因芯片技术实现基因表达水平分析；具体包括：
(2.1)样本制备和标记：从石蜡切片中提取总RNA，对mRNA进行富集，并且对其扩增后进行标记；标记方法是生物素标记、荧光素标记、同位素标记中的任意一种；
(2.2)杂交：杂交包括预杂交和杂交两部分；当靶分子变性后，用预杂交液与芯片预杂交1小时，其中cDNA和长链寡核苷酸温度设置为42℃，短链寡核苷酸温度设置为50℃；芯片平台是Affymetrix GPL芯片、Agilent G450芯片、Illumina HumanHT芯片中的任意一种；第二次杂交温度同预杂交，标记好的样品与杂交仓内反应14-18小时；
(2.3)洗涤并且扫描检测荧光信号强度：荧光信号以图像的形式输出，其强度即为对应基因的表达量；荧光信号强度转化为表达量的过程为：原始图像文件的栅格处理，然后自动提取图像数据，并且使用表达谱数据库，最后标准化原始数据，得到基因的表达值。
(3)判别样本中基因表达的组织起源：基于基因表达秩序关系的方法，计算样本中538个基因的表达模式；通过肿瘤分类模型对样本的组织来源进行评价，计算该样本与每种癌症类型的癌症类型分数；根据癌症类型分数最高的判定规则，判定组织来源和肿瘤类型；
本发明中，从石蜡切片中提取总RNA具体包括：对外科手术中切除的肿瘤组织废弃物进行肿瘤含量评估后，将其制成石蜡切片，常温保存。
本发明还提供了一种用于判断肿瘤原发病灶组织来源的装置，包括：
基因表达水平分析模块，用于将人体肿瘤切片样本的测序结果与人类基因组比对，再经转录本拼接和定量后得到基因的表达值；
样本组织起源判别模块，用于计算样本中538个基因的表达模式和样本的癌症类型分数，并根据癌症类型分数最高的判定规则判定组织来源和肿瘤类型。
本发明还提供了一种用于判断肿瘤原发病灶组织来源的装置，包括存储器和处理器；
所述存储器，用于存储计算机程序；
所述处理器，用于当执行所述计算机程序时，能够实现如权利要求3所述判断肿瘤原发病灶组织来源的方法的步骤(3)和(4)的内容。
本发明还提供了一种计算机可读存储介质，所述存储介质上存储有计算机程序，当所述计算机程序被处理器执行时，能够实现如权利要求3所述判断肿瘤原发病灶组织来源的方法的步骤(3)和(4)的内容。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明提供了一组基因组合，利用该基因组合和它们基因表达秩序关系可以实现疑难癌症精准溯源，准确判定疑难癌症在24种癌症类型中的组织起源。
2、本发明是基于基因表达相对高低的原理，相比于现有技术，本发明能够广泛适用于各种基因表达数据平台(如microarray和RNA-SEQ)。
附图说明
图1为样本编号为#201732357的患者的转移癌症组织起源预测结果图；
图2为样本编号为#2019033211的患者的转移癌症组织起源预测结果图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优势更加清晰，下面通过附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。需要声明的是，此处所描述的具体实例仅用以解释本发明，并不用于限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了部分对公知技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
首先对本发明所述基因组合的获取方式进行介绍：
本发明所述用于肿瘤分子分型的基因组合包括538个特征基因(biomarker)，这些特征基因的选定主要包括以下步骤：
(1)训练集样本收集及处理：本案申请的发明人分析了大样本量的癌症患者临床数据及其生物学样本数据，共计11571例，24类肿瘤的癌症患者的相应的临床资料和表达谱数据。其中有肾上腺癌265例，胆管癌45例，膀胱癌433例，血癌187例，骨髓癌149例，脑癌703例，乳腺癌1222例，宫颈癌309例，结直肠癌698例，食管癌173例，眼癌80例，头颈部肿瘤546例，肾癌1157例，肝癌424例，肺癌1145例，淋巴瘤48例，神经系统癌157例，卵巢癌379例，胰腺癌182例，胸膜癌86例，前列腺癌551例，皮肤癌472例，软组织癌265例，胃癌407例，睾丸癌156例，胸腺肿瘤121例，甲状腺肿瘤568例，子宫癌643例。构建了包含人类已知3万多个基因、28种癌症类型，总计11571例肿瘤样品的癌症基因表达谱数据库。
(2)538个特异性基因的筛选：
根据基因表达丰度的测量值，发明人采用统计分析方法并基于基因表达秩序关系，从3万多个基因中筛选出538个与肿瘤原发部位密切相关的基因，筛选方式参考实施例中步骤三的具体内容。
需要说明的是，这些基因的序列信息均为现有公知技术，社会公众可自行从国际公共数据库GENCODE获取(https://www.gencodegenes.org/human/release_31lift37.html，基因组注释版本GRCh37)(在数据库中这些基因的名称是唯一的)，本发明未对这些基因进行任何改造。
(3)通过十折交叉验证方法对特征基因的性能进行判定。结果表明，这些基因表达量相对差异与24种原发肿瘤密切相关。
本发明提出的这个基因组合中，其538个基因的表达模式在24种人体原发肿瘤中具有特定的癌症类型分数；
所述24种原发肿瘤是指：头颈部肿瘤，肺癌，膀胱癌，宫颈癌，乳腺癌，皮肤癌，食管鳞癌，肾癌，胃食管腺癌，胸腺肿瘤，甲状腺肿瘤，子宫癌，结直肠癌，胰腺癌，肝癌，软组织癌，胸膜癌，肾上腺癌，淋巴瘤，胆管癌，睾丸癌，神经系统癌，前列腺癌和卵巢癌24种原发灶不明转移癌；
所述特定的癌症类型分数是指上述24种原发肿瘤在538个基因组合中相关特征基因表达值；
上述24种原发肿瘤的相关特征基因组合如下：
头颈部肿瘤：ENSG00000153904，ENSG00000156463，ENSG00000143653，ENSG00000121552，ENSG00000158604，ENSG00000110400，ENSG00000102858，ENSG00000188522，ENSG00000214022，ENSG00000069011，ENSG00000242861，ENSG00000213903，ENSG00000145022，ENSG00000164086，ENSG00000123143，ENSG00000137699，ENSG00000143416，ENSG00000188910，ENSG00000128928，ENSG00000261116，ENSG00000100105，ENSG00000114270，ENSG00000069849，ENSG00000196754，ENSG00000171130，ENSG00000105427，ENSG00000110721，ENSG00000065357，ENSG00000116574，ENSG00000276600，ENSG00000150540，ENSG00000029153，ENSG00000196476，ENSG00000221926，ENSG00000173801，ENSG00000128422，ENSG00000003147，ENSG00000065618，ENSG00000167553，ENSG00000143546
肺癌：ENSG00000065882，ENSG00000078081，ENSG00000171604，ENSG00000189377，ENSG00000100605，ENSG00000275385，ENSG00000164904，ENSG00000170745，ENSG00000161714，ENSG00000198848，ENSG00000115468，ENSG00000086548，ENSG00000099624，ENSG00000196878，ENSG00000165801，ENSG00000116701，ENSG00000224032，ENSG00000165195，ENSG00000105568，ENSG00000158769，ENSG00000160678，ENSG00000211670，ENSG00000122033，ENSG00000153395
膀胱癌：ENSG00000125648，ENSG00000275832，ENSG00000073849，ENSG00000233429，ENSG00000008441，ENSG00000060558，ENSG00000144749，ENSG00000188064，ENSG00000131149，ENSG00000260912，ENSG00000187164，ENSG00000134317，ENSG00000130147，ENSG00000124466，ENSG00000111275，ENSG00000132170，ENSG00000167972，ENSG00000266017，ENSG00000100422，ENSG00000198286，ENSG00000152818，ENSG00000107485，ENSG00000198961，ENSG00000173267，ENSG00000128590，ENSG00000139211，ENSG00000141905，ENSG00000104881，ENSG00000090661，ENSG00000235098
宫颈癌：ENSG00000087274，ENSG00000147889，ENSG00000137414，ENSG00000159147，ENSG00000166974，ENSG00000097046，ENSG00000144567，ENSG00000137310，ENSG00000149577，ENSG00000092470，ENSG00000106609，ENSG00000073111，ENSG00000178719，ENSG00000167900，ENSG00000119899，ENSG00000189057，ENSG00000167291，ENSG00000198554，ENSG00000102858，ENSG00000276043，ENSG00000168734，ENSG00000163918，ENSG00000145022，ENSG00000105486，ENSG00000171105，ENSG00000159259，ENSG00000175899，ENSG00000196754
乳腺癌：ENSG00000110697，ENSG00000104447，ENSG00000125170，ENSG00000176842，ENSG00000125968，ENSG00000107485，ENSG00000135916，ENSG00000115468，ENSG00000166595，ENSG00000160862，ENSG00000147324，ENSG00000082497
皮肤癌：ENSG00000187098，ENSG00000119139，ENSG00000120875，ENSG00000167642，ENSG00000061337，ENSG00000130707，ENSG00000182287，ENSG00000146425，ENSG00000133059，ENSG00000196586，ENSG00000198133，ENSG00000117480
食管鳞癌：ENSG00000172057，ENSG00000167522，ENSG00000198171，ENSG00000239559，ENSG00000264364，ENSG00000153815，ENSG00000135404，ENSG00000251562，ENSG00000247596，ENSG00000178951，ENSG00000112473，ENSG00000168488，ENSG00000117362，ENSG00000174437，ENSG00000101421，ENSG00000178209，ENSG00000168101，ENSG00000012211，ENSG00000140350，ENSG00000112787，ENSG00000114383，ENSG00000243302，ENSG00000169217，ENSG00000167962，ENSG00000068394，ENSG00000185963，ENSG00000163703，ENSG00000281896，ENSG00000164081，ENSG00000249936，ENSG00000166794，ENSG00000132470，ENSG00000166562，ENSG00000176597，ENSG00000184840，ENSG00000161642
肾癌：ENSG00000130816，ENSG00000048471，ENSG00000169710，ENSG00000146859，ENSG00000160208，ENSG00000122783，ENSG00000168883，ENSG00000135631，ENSG00000143207，ENSG00000122870，ENSG00000108604，ENSG00000116791，ENSG00000136261，ENSG00000005020，ENSG00000004487，ENSG00000118762，ENSG00000124784，ENSG00000073711，ENSG00000110107，ENSG00000133313，ENSG00000006625，ENSG00000115419，ENSG00000196976，ENSG00000158457，ENSG00000130826，ENSG00000168679，ENSG00000111845，ENSG00000182919，ENSG00000144580，ENSG00000137700，ENSG00000143493，ENSG00000187098，ENSG00000077152，ENSG00000269190，ENSG00000175130，ENSG00000109846，ENSG00000142675，ENSG00000233834
胃食管腺癌：ENSG00000167671，ENSG00000178951，ENSG00000225663，ENSG00000239559，ENSG00000018610，ENSG00000130119，ENSG00000196465，ENSG00000242071
胸腺肿瘤：ENSG00000165025，ENSG00000066322，ENSG00000121210，ENSG00000188706，ENSG00000167895，ENSG00000116133，ENSG00000083814，ENSG00000162545，ENSG00000189319，ENSG00000176871，ENSG00000136490，ENSG00000001036，ENSG00000162373，ENSG00000196937，ENSG00000125089，ENSG00000117411，ENSG00000147457，ENSG00000112245，ENSG00000112812，ENSG00000104341，ENSG00000127191，ENSG00000213699，ENSG00000136878，ENSG00000108861，ENSG00000178971，ENSG00000102996，ENSG00000182866，ENSG00000197712，ENSG00000213903，ENSG00000004864
甲状腺肿瘤：ENSG00000152804，ENSG00000099194，ENSG00000100084，ENSG00000100304，ENSG00000185133，ENSG00000196372，ENSG00000197872，ENSG00000111737，ENSG00000150630，ENSG00000130309，ENSG00000229891，ENSG00000130821，ENSG00000168743，ENSG00000170027，ENSG00000197119，ENSG00000184216，ENSG00000274173，ENSG00000182054，ENSG00000104213，ENSG00000197965，ENSG00000138190，ENSG00000109084，ENSG00000135185，ENSG00000123992，ENSG00000115295，ENSG00000198742
子宫癌：ENSG00000163132，ENSG00000143353，ENSG00000168818，ENSG00000136436，ENSG00000186998，ENSG00000111666，ENSG00000113758，ENSG00000126524，ENSG00000085276，ENSG00000177189，ENSG00000180340，ENSG00000146833，ENSG00000105204，ENSG00000111269，ENSG00000144524，ENSG00000225648，ENSG00000196781，ENSG00000082996，ENSG00000133874，ENSG00000118855，ENSG00000267534，ENSG00000118985，ENSG00000254726，ENSG00000005812，ENSG00000119772，ENSG00000113580，ENSG00000109113，ENSG00000108774，ENSG00000162174，ENSG00000172594
结直肠癌：ENSG00000175115，ENSG00000089472，ENSG00000160094，ENSG00000133216，ENSG00000171703，ENSG00000105963，ENSG00000196700，ENSG00000168646，ENSG00000172331，ENSG00000148459，ENSG00000137710，ENSG00000145569，ENSG00000090661，ENSG00000108375
胰腺癌：ENSG00000198286，ENSG00000050393，ENSG00000150594，ENSG00000100350，ENSG00000124920，ENSG00000123472，ENSG00000141448，ENSG00000186665，ENSG00000197859，ENSG00000177732，ENSG00000271447，ENSG00000143126，ENSG00000103089，ENSG00000111445，ENSG00000166922，ENSG00000132434，ENSG00000014914，ENSG00000146842，ENSG00000137673，ENSG00000125753
肝癌：ENSG00000010278，ENSG00000171236，ENSG00000092820，ENSG00000138207，ENSG00000111716，ENSG00000167711，ENSG00000134287，ENSG00000166278，ENSG00000197006，ENSG00000115425，ENSG00000156515，ENSG00000115486，ENSG00000197601，ENSG00000152078，ENSG00000129353，ENSG00000174567，ENSG00000084207，ENSG00000198848，ENSG00000065911，ENSG00000168234
软组织癌：ENSG00000105137，ENSG00000205336，ENSG00000162733，ENSG00000204580，ENSG00000164294，ENSG00000158769，ENSG00000121297，ENSG00000076554，ENSG00000253304，ENSG00000065361，ENSG00000189184，ENSG00000168672，ENSG00000122691，ENSG00000096696，ENSG00000100968，ENSG00000180921，ENSG00000183580，ENSG00000131844
胸膜癌：ENSG00000131459，ENSG00000205336，ENSG00000104728，ENSG00000117528，ENSG00000183801，ENSG00000196586，ENSG00000070404，ENSG00000272398，ENSG00000172935，ENSG00000065361，ENSG00000128591，ENSG00000072042，ENSG00000111450，ENSG00000089050，ENSG00000124920，ENSG00000130787，ENSG00000102802，ENSG00000156453
肾上腺癌：ENSG00000132589，ENSG00000161513，ENSG00000137309，ENSG00000063587，ENSG00000149547，ENSG00000137714，ENSG00000188157，ENSG00000095397，ENSG00000155660，ENSG00000151176，ENSG00000173801，ENSG00000089060，ENSG00000135821，ENSG00000185909，ENSG00000133313，ENSG00000153814，ENSG00000198561，ENSG00000103018，ENSG00000124766，ENSG00000139438，ENSG00000042493，ENSG00000198624，ENSG00000142949，ENSG00000057252，ENSG00000272398，ENSG00000105516
淋巴瘤：ENSG00000085733，ENSG00000112561，ENSG00000142192，ENSG00000115956，ENSG00000068697，ENSG00000103187，ENSG00000044115，ENSG00000123338
胆管癌：ENSG00000171603，ENSG00000108846，ENSG00000143772，ENSG00000197859，ENSG00000117748，ENSG00000155629，ENSG00000159363，ENSG00000124920，ENSG00000164091，ENSG00000152804，ENSG00000158195，ENSG00000123684，ENSG00000004487，ENSG00000175482，ENSG00000159399，ENSG00000178401，ENSG00000128791，ENSG00000115425，ENSG00000095319，ENSG00000066248，ENSG00000077549，ENSG00000135744，ENSG00000121766，ENSG00000106351，ENSG00000158747，ENSG00000095539，ENSG00000117751，ENSG00000124839，ENSG00000152642，ENSG00000174567，ENSG00000092068，ENSG00000113924，ENSG00000168763，ENSG00000160867，ENSG00000062598，ENSG00000129946，ENSG00000062038，ENSG00000237988，ENSG00000164105，ENSG00000140859
睾丸癌：ENSG00000151065，ENSG00000180104，ENSG00000166532，ENSG00000115561，ENSG00000111641，ENSG00000173418，ENSG00000248593，ENSG00000138777，ENSG00000111731，ENSG00000121691，ENSG00000078246，ENSG00000116209，ENSG00000116062，ENSG00000181788，ENSG00000198825，ENSG00000101558，ENSG00000111671，ENSG00000093010，ENSG00000166831，ENSG00000113719
神经系统癌：ENSG00000125753，ENSG00000132718，ENSG00000135269，ENSG00000132535，ENSG00000156599，ENSG00000184014，ENSG00000112378，ENSG00000078018，ENSG00000086062，ENSG00000164970，ENSG00000198087，ENSG00000260804，ENSG00000158769，ENSG00000091592，ENSG00000166888，ENSG00000166313，ENSG00000122359，ENSG00000106665，ENSG00000136068，ENSG00000018189，ENSG00000169692，ENSG00000121653，ENSG00000111057，ENSG00000091129，ENSG00000197879，ENSG00000072832，ENSG00000111321，ENSG00000068971，ENSG00000169241，ENSG00000213190
前列腺癌：ENSG00000158715，ENSG00000002834，ENSG00000157214，ENSG00000143401，ENSG00000184254，ENSG00000075618，ENSG00000184012，ENSG00000188643，ENSG00000125257，ENSG00000023697，ENSG00000138814，ENSG00000104341，ENSG00000160336，ENSG00000197930，ENSG00000179348，ENSG00000101224，ENSG00000120833，ENSG00000100292，ENSG00000087301，ENSG00000116584
卵巢癌：ENSG00000165655，ENSG00000205531，ENSG00000240376，ENSG00000100612，ENSG00000234664，ENSG00000172057，ENSG00000239559，ENSG00000042445，ENSG00000188483，ENSG00000270647，ENSG00000232677，ENSG00000109572，ENSG00000105204，ENSG00000141699，ENSG00000226360，ENSG00000146433，ENSG00000181444，ENSG00000173757
在获取样本的基因表达水平的分析数据后，可以进一步判别样本中基因表达的组织起源：基于基因表达秩序关系的方法，计算样本中538个基因的表达模式；通过肿瘤分类模型对样本的组织来源进行评价，计算该样本与每种癌症类型的癌症类型分数；根据癌症类型分数最高的判定规则，判定组织来源和肿瘤类型。
实施例1：样本编号为201732357，左肝部分切除标本
步骤一、人类癌症组织提取与保存
从医院手术室获取癌症患者在外科手术切除的癌症组织废弃物(左肝部分切除标本)，由病理科进行肿瘤含量的评估(肿瘤含量大于50％)，然后制成石蜡切片4um×10片，常温保存。
步骤二、RNA-SEQ测定癌症组织基因表达数据
具体可以分为样本制备和测序建库两大步：
(1)首先从石蜡切片中提取总RNA，具体步骤为取石蜡切片加除蜡剂，56℃孵育，加蛋白PKD后，加酶K后在56℃和80℃孵育，加DNase I，用无水乙醇洗涤，最后洗脱RNA，得到总RNA。
(2)测序建库时，首先从总RNA中取出rRNA，再把RNA打断，合成双链cDNA，修复末端，接头连接，筛选片段大小，文库扩增，文库纯化后即可上机测序。使用的高通量测序仪器为Illumina HiSeq 2000或者其他公司的二代测序仪器和型号。
步骤三、癌症组织基因表达水平分析方法(基于RNA-SEQ数据)
RNA-SEQ的基因表达水平分析主要可分为质控、基因组比对、转录本拼接和表达水平定量这三部分。
(1)质控。高通量测序仪器下机后的数据，需要去除其中包含的接头序列和低质量读序，可使用fastp软件(也可使用其他质控软件例如NGSQCToolkit、FastQC、TrimGalore等)对原始数据进行质量检测和质量控制，使用默认参数即可得到高质量读序(也可根据需求设定不同的筛选参数)。原始和质控后数据统计见表1。
(2)基因组比对。质控后的高质量读序比对到人类基因组(基因组版本为hg38)，比对软件可使用HISAT、TopHat、STAR等。比对结果见表1。
(3)转录本拼接和表达水平定量。根据读序的比对结果，利用转录本拼接和定量软件(例如STRINGTIE、Cufflinks等)最终得到基因的表达值(例如FPKM)。
表1原始和质控后数据统计以及比对结果(样本201732357)
Figure GDA0002898082600000171
本发明中，也可以采用基因芯片直接测定基因表达，具体步骤主要可以分为3步：
(1)样本制备和标记。样本的制备与“RNA-SEQ测定基因表达”技术过程的总RNA提取流程一致。获得总RNA后需要对mRNA进行富集，并且对其扩增后进行标记。标记的方法有生物素标记、荧光素标记、同位素标记等。
(2)杂交。杂交可分为预杂交和杂交两部分。当靶分子变性后，用预杂交液与芯片预杂交1小时左右(其中cDNA和长链寡核苷酸温度设置为42℃，短链寡核苷酸温度设置为50℃)。芯片平台可选Affymetrix GPL芯片、Agilent G450芯片、Illumina HumanHT芯片等。第二次杂交温度同预杂交，标记好的样品与杂交仓内反应14-18小时。
(3)洗涤，并且扫描检测荧光信号强度，荧光信号强度即为对应基因的表达量。荧光信号强度转化为表达量的过程为：原始图像文件的栅格处理，然后自动提取图像数据，并且使用表达谱数据库，最后标准化原始数据，得到基因的表达值。
步骤四、基于基因表达的组织起源预测方法
基于上述基因集基因表达预测得到的结果如图1所示，结果显示该患者转移癌症的组织起源最有可能是乳腺，预测分值为0.747(而该病人的临床数据显示，结合病史及免疫组化，符合乳腺癌转移，与预测结果一致)。
实施例2：样本编号为2019033211，楔形肺切除标本，左肺上叶
步骤一、人类癌症组织提取与保存
从医院手术室获取癌症患者在外科手术切除的癌症组织废弃物(楔形肺切除标本，左肺上叶)，由病理科进行肿瘤含量的评估(肿瘤含量大于50％)，然后制成石蜡切片4um×10片，常温保存。
步骤二、RNA-SEQ测定癌症组织基因表达数据
具体可以分为样本制备和测序建库两大步：
(1)首先从石蜡切片中提取总RNA，具体步骤为取石蜡切片加除蜡剂，56℃孵育，加蛋白PKD后，加酶K后在56℃和80℃孵育，加DNase I，用无水乙醇洗涤，最后洗脱RNA，得到总RNA。
(2)测序建库时，首先从总RNA中取出rRNA，再把RNA打断，合成双链cDNA，修复末端，接头连接，筛选片段大小，文库扩增，文库纯化后即可上机测序。使用的高通量测序仪器为Illumina HiSeq 2000。
步骤三、癌症组织基因表达水平分析方法(基于RNA-SEQ数据)
(1)质控。高通量测序仪器下机后的数据，需要去除其中包含的接头序列和低质量读序，使用fastp软件(默认参数)对原始数据进行质量检测和质量控制。原始和质控后数据统计见表2。
(2)基因组比对。质控后的高质量读序比对到人类基因组(基因组版本为hg38)，比对软件使用HISAT(默认参数)。比对结果见表2。
(3)转录本拼接和表达水平定量。根据读序的比对结果，利用转录本拼接和定量软件(STRINGTIE)最终得到基因的表达值(FPKM)。
表2原始和质控后数据统计以及比对结果(样本2019033211)
Figure GDA0002898082600000191
步骤四、基于基因表达的组织起源预测方法
基于上述基因集基因表达预测得到的结果如图2所示，结果显示该患者转移癌症的组织起源最有可能是肝，预测分值为0.769(而该病人的临床数据显示，结合病史及免疫组化，符合肝细胞性肝癌肺转移，与预测结果一致)。
以上所述仅作为本发明的实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种用于人体肿瘤分子分型的基因组合，其特征在于，该基因组合包括如下538个基因：
ENSG00000167671 基因， ENSG00000225663 基因， ENSG00000018610 基因，ENSG00000196465 基因， ENSG00000132589 基因， ENSG00000137309 基因，ENSG00000149547 基因， ENSG00000188157 基因， ENSG00000155660 基因，ENSG00000173801 基因， ENSG00000135821 基因， ENSG00000133313 基因，ENSG00000198561 基因， ENSG00000124766 基因， ENSG00000042493 基因，ENSG00000142949 基因， ENSG00000272398 基因， ENSG00000171603 基因，ENSG00000143772 基因， ENSG00000117748 基因， ENSG00000159363 基因，ENSG00000164091 基因， ENSG00000158195 基因， ENSG00000004487 基因，ENSG00000159399 基因， ENSG00000128791 基因， ENSG00000095319 基因，ENSG00000077549 基因， ENSG00000121766 基因， ENSG00000158747 基因，ENSG00000117751 基因， ENSG00000152642 基因， ENSG00000092068 基因，ENSG00000168763 基因， ENSG00000062598 基因， ENSG00000062038 基因，ENSG00000164105 基因， ENSG00000125648 基因， ENSG00000073849 基因，ENSG00000008441 基因， ENSG00000144749 基因， ENSG00000131149 基因，ENSG00000187164 基因， ENSG00000130147 基因， ENSG00000111275 基因，ENSG00000167972 基因， ENSG00000100422 基因， ENSG00000152818 基因，ENSG00000198961 基因， ENSG00000128590 基因， ENSG00000141905 基因，ENSG00000090661 基因， ENSG00000110697 基因， ENSG00000125170 基因，ENSG00000125968 基因， ENSG00000135916 基因， ENSG00000166595 基因，ENSG00000147324 基因， ENSG00000087274 基因， ENSG00000137414 基因，ENSG00000166974 基因， ENSG00000144567 基因， ENSG00000149577 基因，ENSG00000106609 基因， ENSG00000178719 基因， ENSG00000119899 基因，ENSG00000167291 基因， ENSG00000102858 基因， ENSG00000168734 基因，ENSG00000145022 基因， ENSG00000171105 基因， ENSG00000175899 基因，ENSG00000175115 基因， ENSG00000160094 基因， ENSG00000171703 基因，ENSG00000196700 基因， ENSG00000172331 基因， ENSG00000137710 基因，ENSG00000172057 基因， ENSG00000198171 基因， ENSG00000264364 基因，ENSG00000135404 基因， ENSG00000247596 基因， ENSG00000112473 基因，ENSG00000117362 基因， ENSG00000101421 基因， ENSG00000168101 基因，ENSG00000140350 基因， ENSG00000114383 基因， ENSG00000169217 基因，ENSG00000068394 基因， ENSG00000163703 基因， ENSG00000164081 基因，ENSG00000166794 基因， ENSG00000166562 基因， ENSG00000184840 基因，ENSG00000153904 基因， ENSG00000143653 基因， ENSG00000158604 基因，ENSG00000214022 基因， ENSG00000242861 基因， ENSG00000123143 基因，ENSG00000143416 基因， ENSG00000128928 基因， ENSG00000100105 基因，ENSG00000069849 基因， ENSG00000171130 基因， ENSG00000110721 基因，ENSG00000116574 基因， ENSG00000150540 基因， ENSG00000196476 基因，ENSG00000003147 基因， ENSG00000167553 基因， ENSG00000130816 基因，ENSG00000169710 基因， ENSG00000160208 基因， ENSG00000168883 基因，ENSG00000143207 基因， ENSG00000108604 基因， ENSG00000136261 基因，ENSG00000124784 基因， ENSG00000110107 基因， ENSG00000006625 基因，ENSG00000196976 基因， ENSG00000130826 基因， ENSG00000111845 基因，ENSG00000144580 基因， ENSG00000143493 基因， ENSG00000077152 基因，ENSG00000175130 基因， ENSG00000142675 基因， ENSG00000010278 基因，ENSG00000092820 基因， ENSG00000111716 基因， ENSG00000134287 基因，ENSG00000197006 基因， ENSG00000156515 基因， ENSG00000197601 基因，ENSG00000129353 基因， ENSG00000084207 基因， ENSG00000065911 基因，ENSG00000065882 基因， ENSG00000171604 基因， ENSG00000100605 基因，ENSG00000164904 基因， ENSG00000161714 基因， ENSG00000115468 基因，ENSG00000099624 基因， ENSG00000165801 基因， ENSG00000224032 基因，ENSG00000105568 基因， ENSG00000160678 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ENSG00000111445 基因， ENSG00000132434 基因，ENSG00000146842 基因， ENSG00000205336 基因， ENSG00000117528 基因，ENSG00000196586 基因， ENSG00000065361 基因， ENSG00000072042 基因，ENSG00000089050 基因， ENSG00000130787 基因， ENSG00000156453 基因，ENSG00000002834 基因， ENSG00000143401 基因， ENSG00000075618 基因，ENSG00000188643 基因， ENSG00000023697 基因， ENSG00000104341 基因，ENSG00000197930 基因， ENSG00000101224 基因， ENSG00000100292 基因，ENSG00000116584 基因， ENSG00000119139 基因， ENSG00000167642 基因，ENSG00000130707 基因， ENSG00000146425 基因， ENSG00000117480 基因，ENSG00000204580 基因， ENSG00000076554 基因， ENSG00000168672 基因，ENSG00000096696 基因， ENSG00000180921 基因， ENSG00000131844 基因，ENSG00000180104 基因， ENSG00000115561 基因， ENSG00000173418 基因，ENSG00000138777 基因， ENSG00000121691 基因， ENSG00000116209 基因，ENSG00000181788 基因， ENSG00000101558 基因， ENSG00000093010 基因，ENSG00000113719 基因， ENSG00000066322 基因， ENSG00000188706 基因，ENSG00000116133 基因， ENSG00000162545 基因， ENSG00000176871 基因，ENSG00000001036 基因， ENSG00000196937 基因， ENSG00000117411 基因，ENSG00000112245 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上述538个基因的表达模式在24种人体原发肿瘤中具有特定的特征基因表达值；具体组合方式如下：
头颈部肿瘤：ENSG00000153904，ENSG00000156463，ENSG00000143653，ENSG00000121552，ENSG00000158604，ENSG00000110400，ENSG00000102858，ENSG00000188522，ENSG00000214022，ENSG00000069011，ENSG00000242861，ENSG00000213903，ENSG00000145022，ENSG00000164086，ENSG00000123143，ENSG00000137699，ENSG00000143416，ENSG00000188910，ENSG00000128928，ENSG00000261116，ENSG00000100105，ENSG00000114270，ENSG00000069849，ENSG00000196754，ENSG00000171130，ENSG00000105427，ENSG00000110721，ENSG00000065357，ENSG00000116574，ENSG00000276600，ENSG00000150540，ENSG00000029153，ENSG00000196476，ENSG00000221926，ENSG00000173801，ENSG00000128422，ENSG00000003147，ENSG00000065618，ENSG00000167553，ENSG00000143546
肺癌：ENSG00000065882，ENSG00000078081，ENSG00000171604，ENSG00000189377，ENSG00000100605，ENSG00000275385，ENSG00000164904，ENSG00000170745，ENSG00000161714，ENSG00000198848，ENSG00000115468，ENSG00000086548，ENSG00000099624，ENSG00000196878，ENSG00000165801，ENSG00000116701，ENSG00000224032，ENSG00000165195，ENSG00000105568，ENSG00000158769，ENSG00000160678，ENSG00000211670，ENSG00000122033，ENSG00000153395
膀胱癌：ENSG00000125648，ENSG00000275832，ENSG00000073849，ENSG00000233429，ENSG00000008441，ENSG00000060558，ENSG00000144749，ENSG00000188064，ENSG00000131149，ENSG00000260912，ENSG00000187164，ENSG00000134317，ENSG00000130147，ENSG00000124466，ENSG00000111275，ENSG00000132170，ENSG00000167972，ENSG00000266017，ENSG00000100422，ENSG00000198286，ENSG00000152818，ENSG00000107485，ENSG00000198961，ENSG00000173267，ENSG00000128590，ENSG00000139211，ENSG00000141905，ENSG00000104881，ENSG00000090661，ENSG00000235098
宫颈癌：ENSG00000087274，ENSG00000147889，ENSG00000137414，ENSG00000159147，ENSG00000166974，ENSG00000097046，ENSG00000144567，ENSG00000137310，ENSG00000149577，ENSG00000092470，ENSG00000106609，ENSG00000073111，ENSG00000178719，ENSG00000167900，ENSG00000119899，ENSG00000189057，ENSG00000167291，ENSG00000198554，ENSG00000102858，ENSG00000276043，ENSG00000168734，ENSG00000163918，ENSG00000145022，ENSG00000105486，ENSG00000171105，ENSG00000159259，ENSG00000175899，ENSG00000196754
乳腺癌：ENSG00000110697，ENSG00000104447，ENSG00000125170，ENSG00000176842，ENSG00000125968，ENSG00000107485，ENSG00000135916，ENSG00000115468，ENSG00000166595，ENSG00000160862，ENSG00000147324，ENSG00000082497
皮肤癌：ENSG00000187098，ENSG00000119139，ENSG00000120875，ENSG00000167642，ENSG00000061337，ENSG00000130707，ENSG00000182287，ENSG00000146425，ENSG00000133059，ENSG00000196586，ENSG00000198133，ENSG00000117480
食管鳞癌：ENSG00000172057，ENSG00000167522，ENSG00000198171，ENSG00000239559，ENSG00000264364，ENSG00000153815，ENSG00000135404，ENSG00000251562，ENSG00000247596，ENSG00000178951，ENSG00000112473，ENSG00000168488，ENSG00000117362，ENSG00000174437，ENSG00000101421，ENSG00000178209，ENSG00000168101，ENSG00000012211，ENSG00000140350，ENSG00000112787，ENSG00000114383，ENSG00000243302，ENSG00000169217，ENSG00000167962，ENSG00000068394，ENSG00000185963，ENSG00000163703，ENSG00000281896，ENSG00000164081，ENSG00000249936，ENSG00000166794，ENSG00000132470，ENSG00000166562，ENSG00000176597，ENSG00000184840，ENSG00000161642
肾癌：ENSG00000130816，ENSG00000048471，ENSG00000169710，ENSG00000146859，ENSG00000160208，ENSG00000122783，ENSG00000168883，ENSG00000135631，ENSG00000143207，ENSG00000122870，ENSG00000108604，ENSG00000116791，ENSG00000136261，ENSG00000005020，ENSG00000004487，ENSG00000118762，ENSG00000124784，ENSG00000073711，ENSG00000110107，ENSG00000133313，ENSG00000006625，ENSG00000115419，ENSG00000196976，ENSG00000158457，ENSG00000130826，ENSG00000168679，ENSG00000111845，ENSG00000182919，ENSG00000144580，ENSG00000137700，ENSG00000143493，ENSG00000187098，ENSG00000077152，ENSG00000269190，ENSG00000175130，ENSG00000109846，ENSG00000142675，ENSG00000233834
胃食管腺癌：ENSG00000167671，ENSG00000178951，ENSG00000225663，ENSG00000239559，ENSG00000018610，ENSG00000130119，ENSG00000196465，ENSG00000242071
胸腺肿瘤：ENSG00000165025，ENSG00000066322，ENSG00000121210，ENSG00000188706，ENSG00000167895，ENSG00000116133，ENSG00000083814，ENSG00000162545，ENSG00000189319，ENSG00000176871，ENSG00000136490，ENSG00000001036，ENSG00000162373，ENSG00000196937，ENSG00000125089，ENSG00000117411，ENSG00000147457，ENSG00000112245，ENSG00000112812，ENSG00000104341，ENSG00000127191，ENSG00000213699，ENSG00000136878，ENSG00000108861，ENSG00000178971，ENSG00000102996，ENSG00000182866，ENSG00000197712，ENSG00000213903，ENSG00000004864
甲状腺肿瘤：ENSG00000152804，ENSG00000099194，ENSG00000100084，ENSG00000100304，ENSG00000185133，ENSG00000196372，ENSG00000197872，ENSG00000111737，ENSG00000150630，ENSG00000130309，ENSG00000229891，ENSG00000130821，ENSG00000168743，ENSG00000170027，ENSG00000197119，ENSG00000184216，ENSG00000274173，ENSG00000182054，ENSG00000104213，ENSG00000197965，ENSG00000138190，ENSG00000109084，ENSG00000135185，ENSG00000123992，ENSG00000115295，ENSG00000198742
子宫癌：ENSG00000163132，ENSG00000143353，ENSG00000168818，ENSG00000136436，ENSG00000186998，ENSG00000111666，ENSG00000113758，ENSG00000126524，ENSG00000085276，ENSG00000177189，ENSG00000180340，ENSG00000146833，ENSG00000105204，ENSG00000111269，ENSG00000144524，ENSG00000225648，ENSG00000196781，ENSG00000082996，ENSG00000133874，ENSG00000118855，ENSG00000267534，ENSG00000118985，ENSG00000254726，ENSG00000005812，ENSG00000119772，ENSG00000113580，ENSG00000109113，ENSG00000108774，ENSG00000162174，ENSG00000172594
结直肠癌：ENSG00000175115，ENSG00000089472，ENSG00000160094，ENSG00000133216，ENSG00000171703，ENSG00000105963，ENSG00000196700，ENSG00000168646，ENSG00000172331，ENSG00000148459，ENSG00000137710，ENSG00000145569，ENSG00000090661，ENSG00000108375
胰腺癌：ENSG00000198286，ENSG00000050393，ENSG00000150594，ENSG00000100350，ENSG00000124920，ENSG00000123472，ENSG00000141448，ENSG00000186665，ENSG00000197859，ENSG00000177732，ENSG00000271447，ENSG00000143126，ENSG00000103089，ENSG00000111445，ENSG00000166922，ENSG00000132434，ENSG00000014914，ENSG00000146842，ENSG00000137673，ENSG00000125753
肝癌：ENSG00000010278，ENSG00000171236，ENSG00000092820，ENSG00000138207，ENSG00000111716，ENSG00000167711，ENSG00000134287，ENSG00000166278，ENSG00000197006，ENSG00000115425，ENSG00000156515，ENSG00000115486，ENSG00000197601，ENSG00000152078，ENSG00000129353，ENSG00000174567，ENSG00000084207，ENSG00000198848，ENSG00000065911，ENSG00000168234
软组织癌：ENSG00000105137，ENSG00000205336，ENSG00000162733，ENSG00000204580，ENSG00000164294，ENSG00000158769，ENSG00000121297，ENSG00000076554，ENSG00000253304，ENSG00000065361，ENSG00000189184，ENSG00000168672，ENSG00000122691，ENSG00000096696，ENSG00000100968，ENSG00000180921，ENSG00000183580，ENSG00000131844
胸膜癌：ENSG00000131459，ENSG00000205336，ENSG00000104728，ENSG00000117528，ENSG00000183801，ENSG00000196586，ENSG00000070404，ENSG00000272398，ENSG00000172935，ENSG00000065361，ENSG00000128591，ENSG00000072042，ENSG00000111450，ENSG00000089050，ENSG00000124920，ENSG00000130787，ENSG00000102802，ENSG00000156453
肾上腺癌：ENSG00000132589，ENSG00000161513，ENSG00000137309，ENSG00000063587，ENSG00000149547，ENSG00000137714，ENSG00000188157，ENSG00000095397，ENSG00000155660，ENSG00000151176，ENSG00000173801，ENSG00000089060，ENSG00000135821，ENSG00000185909，ENSG00000133313，ENSG00000153814，ENSG00000198561，ENSG00000103018，ENSG00000124766，ENSG00000139438，ENSG00000042493，ENSG00000198624，ENSG00000142949，ENSG00000057252，ENSG00000272398，ENSG00000105516
淋巴瘤：ENSG00000085733，ENSG00000112561，ENSG00000142192，ENSG00000115956，ENSG00000068697，ENSG00000103187，ENSG00000044115，ENSG00000123338
胆管癌：ENSG00000171603，ENSG00000108846，ENSG00000143772，ENSG00000197859，ENSG00000117748，ENSG00000155629，ENSG00000159363，ENSG00000124920，ENSG00000164091，ENSG00000152804，ENSG00000158195，ENSG00000123684，ENSG00000004487，ENSG00000175482，ENSG00000159399，ENSG00000178401，ENSG00000128791，ENSG00000115425，ENSG00000095319，ENSG00000066248，ENSG00000077549，ENSG00000135744，ENSG00000121766，ENSG00000106351，ENSG00000158747，ENSG00000095539，ENSG00000117751，ENSG00000124839，ENSG00000152642，ENSG00000174567，ENSG00000092068，ENSG00000113924，ENSG00000168763，ENSG00000160867，ENSG00000062598，ENSG00000129946，ENSG00000062038，ENSG00000237988，ENSG00000164105，ENSG00000140859
睾丸癌：ENSG00000151065，ENSG00000180104，ENSG00000166532，ENSG00000115561，ENSG00000111641，ENSG00000173418，ENSG00000248593，ENSG00000138777，ENSG00000111731，ENSG00000121691，ENSG00000078246，ENSG00000116209，ENSG00000116062，ENSG00000181788，ENSG00000198825，ENSG00000101558，ENSG00000111671，ENSG00000093010，ENSG00000166831，ENSG00000113719
神经系统癌：ENSG00000125753，ENSG00000132718，ENSG00000135269，ENSG00000132535，ENSG00000156599，ENSG00000184014，ENSG00000112378，ENSG00000078018，ENSG00000086062，ENSG00000164970，ENSG00000198087，ENSG00000260804，ENSG00000158769，ENSG00000091592，ENSG00000166888，ENSG00000166313，ENSG00000122359，ENSG00000106665，ENSG00000136068，ENSG00000018189，ENSG00000169692，ENSG00000121653，ENSG00000111057，ENSG00000091129，ENSG00000197879，ENSG00000072832，ENSG00000111321，ENSG00000068971，ENSG00000169241，ENSG00000213190
前列腺癌：ENSG00000158715，ENSG00000002834，ENSG00000157214，ENSG00000143401，ENSG00000184254，ENSG00000075618，ENSG00000184012，ENSG00000188643，ENSG00000125257，ENSG00000023697，ENSG00000138814，ENSG00000104341，ENSG00000160336，ENSG00000197930，ENSG00000179348，ENSG00000101224，ENSG00000120833，ENSG00000100292，ENSG00000087301，ENSG00000116584
卵巢癌：ENSG00000165655，ENSG00000205531，ENSG00000240376，ENSG00000100612，ENSG00000234664，ENSG00000172057，ENSG00000239559，ENSG00000042445，ENSG00000188483，ENSG00000270647，ENSG00000232677，ENSG00000109572，ENSG00000105204，ENSG00000141699，ENSG00000226360，ENSG00000146433，ENSG00000181444，ENSG00000173757 。
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