CN110590772A - 一种吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种吡唑并[3,4‑b]吡啶修饰的香豆素衍生物及其制备方法，涉及有机合成技术领域，所述吡唑并[3,4‑b]吡啶修饰的香豆素衍生物具有如下结构：其中：R1为甲基或乙基；R2为氢或甲氧基；R3为氢、对甲氧基、间甲氧基中的一种。本发明提供的该吡唑并[3,4‑b]吡啶修饰的香豆素衍生物，由于兼具香豆素和吡唑并[3,4‑b]吡啶骨架的官能团，使得该吡唑并[3,4‑b]吡啶修饰的香豆素衍生物具有较强的抗癌、抗凝血剂活性、抗HIV、抗结核、消炎、抗氧化剂、抗菌、降压、等作用，具有广阔的应用前景。

Description

一种吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物及其制备方法。
背景技术
香豆素骨架广泛存在于在自然界中，天然的香豆素衍生物具有抗疟疾(Sashidhara KV,Kumar A,Dodda R P,et al.Bioorg Med Chem Lett,2012,22,3926.)、抗炎(Kontogiorgis,C.A.；Hadjipavlou-Litina,D.J.J.Med.Chem 2005,48,6400.)、抗肿瘤细胞增殖(Francisco,C.S.；Rodrigures,L.R.；Cerqueira,N.M.；Oliveira-Campos,A.M.F.；Rodrigues,L.M.Eur.J.Med.Chem.Lett.2012,2,3926)、抗菌(Curir,P；Galeotti,F.；Dolci,M.；Barile,E.；Lanzotti,V.J.Nat.Prod.2007,70,1668.)等多种生物活性。目前报道的合成的香豆素环的经典方法有Perkin反应(Perkin,W.H.；Oii,F.R.S.J.Chem.Soc.1868,21,53)、Knoevenagel反应(Mhiri,C.；Iadhar,F.；Ghrbi,R.E.Synth.Commun.1999,29,1451)、Pechmann反应(Jorg,H.；Warwick,R.I.US.1967,322,794.)等。吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物是一种重要的含氮杂环化合物，因具有多种生物活性被人们广泛研究。如其可做为抗增殖药(Lin,R.；Connolly,P.J.；Lu,Y.；Chiu,G.；Li,S.；Yu,Y.；Huang,S.；Li,X.；Emanuel,S.L.；Middleton,S.A.；Gruninger,R.H.；Adams,M.；Fuentes-Pesquera A.R.；Greenberger,L.M.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,4297.)、抗焦虑药物(Miliutina,M.；Janke,J.；Hassan,S.；Zaib,S.；Iqbal,J.Lecka,J.；Sévigny,J.；Villinger,A.；Friedrich,A.；Lochbrunner,S.；Langer,P.Org.Biomol.Chem.2018,16,717.)、A1腺苷受体的抑制剂(Ghosh,A.；Khan,A.T.Tetrahedron Lett.2014,55,2006)、PDE4抑制剂(Svetlik,J.；Veizerova,L.；Mayer,T.U.；Catarinella,M.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,4073；)等。
虽然已有报道关于利用一锅法合成香豆素并吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物，如公开号为CN 108409748 A的专利，但是该专利所描述的化合物破坏了香豆素的母环结构，增强的是其荧光性，且反应时间较长、产率较低；而本发明主要是针对香豆素衍生物的3-位进行修饰，其抗肿瘤性及抗菌性明显优于香豆素衍生物及吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物本身。经过修饰后的香豆素衍生物的生物活性有着广阔的研究利用价值。基于香豆素和吡唑并[3,4-b]吡啶骨架有很好的药理活性,我们利用多组分反应合成了一种新型化合物。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种药理活性好的新型化合物。
为解决上述问题，本发明提供一种吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物，所述吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物具有如下结构：
其中：R1为甲基或乙基；R2为氢或甲氧基；R3为氢、对甲氧基、间甲氧基中的一种。该化合物是香豆素3-位修饰的衍生物，其抗肿瘤性及抗氧化性明显优于香豆素本身。
本发明的另一目的在于提供一种吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，以香豆素衍生物、氨基吡唑和醛为原料，于110～140℃温度范围内，在溶剂、催化剂催化以及微波辐射催化条件下反应合成吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物。以香豆素衍生物、氨基吡唑和醛为原料，通过一步法合成吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物，反应原料易得，反应步骤少，反应条件温和，操作简单，且制备的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物结构新颖。
可选地，所述反应时间为20min。
可选地，所述香豆素衍生物、所述氨基吡唑、所述醛的摩尔比范围为1:1:1。
可选地，所述催化剂与所述醛的质量比范围为0.2～0.5。
可选地，所述香豆素衍生物选自2-丁基-3H-苯基[f]色烯-3-酮、2-丁基-9-甲氧基-3H-苯基[f]色烯-3-酮、2-丙基-3H-苯基[f]色烯-3-酮中的一种。
可选地，所述氨基吡唑为5-氨基吡唑。
可选地，所述醛选自苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛中的一种。
可选地，所述催化剂选自磷酸、硫酸、氯磺酸、乙烯基苯磺酸与二乙烯基苯的聚合物、固体酸分子筛、固体超强酸、铌酸、磷酸改性铌酸、硫酸改性铌酸、硝酸改性铌酸中的一种。
可选地，所述溶剂选自无水乙醇、乙二醇、丙三醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
本发明提供的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物与现有技术相比，具有如下优势：
本发明提供的该吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物，由于兼具香豆素和吡唑并[3,4-b]吡啶骨架的官能团，使得该吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物具有较强的抗癌、抗凝血剂活性、抗HIV、抗结核、消炎、抗氧化剂、抗菌、降压、等作用，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明所示的2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮的核磁共振氢谱图；
图2为为本发明所示的2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮的核磁共振碳谱图；
图3为本发明所述的2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮的核磁共振氢谱图；
图4为本发明所述的2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮的核磁共振碳谱图；
图5为本发明所述的2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮的核磁共振氢谱图；
图6为本发明所述的2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮的核磁共振碳谱图；
图7为本发明所述的2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮的核磁共振氢谱图；
图8为本发明所述的2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮的核磁共振碳谱图；
图9为本发明所述的2-(3,5-二甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮的核磁共振氢谱图；
图10为本发明所述的2-(3,5-二甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮的核磁共振碳谱图；
图11为本发明所述的2-(4-(3-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-并[f]色烯-3-酮的核磁共振氢谱图；
图12为本发明所述的2-(4-(3-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-并[f]色烯-3-酮的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施例做详细的说明。
为提供一种药理活性好的新型化合物，本发明提供一种吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物，该吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物具有如下结构：
其中：R1为甲基或乙基；R2为氢或甲氧基；R3为氢、对甲氧基、间甲氧基中的一种。
该化合物是香豆素3-位修饰的衍生物，其抗肿瘤性及抗氧化性明显优于香豆素本身。虽然香豆素衍生物结构复杂多变，但是香豆素衍生物普遍具有抗癌，抗结核，消炎等多种生物活性，因此，该结构的香豆素衍生物的生物利用价值具有广阔的研究应用前景。
具体的，本发明中的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物包括如下几种化合物：
2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮，记为Ia；
2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮，记为Ib；
2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮，记为Ic；
2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮，记为Id；
2-(3,5-二甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮，记为Ie；
2-(4-(3-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-并[f]色烯-3-酮，记为If；
上述几种化合物的具体结构为：
本发明的另一目的还在于提供一种上述的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，该制备方法以香豆素衍生物、氨基吡唑和醛为原料，于110～140℃温度范围内，在溶剂、催化剂催化以及微波辐射催化条件下反应合成吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物；该制备方法的合成路线如下：
本发明提供的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，以香豆素衍生物、氨基吡唑和醛为原料，通过一步法合成吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物，反应原料易得，反应步骤少，反应条件温和，操作简单，且制备的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物结构新颖。
一方面为保证反应物充分进行反应，另一方面又避免反应达到平衡后继续维持反应状态而造成时间的浪费和副反应的增多，本发明中反应时间为20min。
可见，本发明提供的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，反应时间短，极大的提高了反应效率。
为使得反应充分进行，本发明优选香豆素衍生物、氨基吡唑、醛的摩尔比范围为1:1:1，催化剂与醛的质量比范围为0.2～0.5。
本发明提供的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，原料易得，催化剂用量少。
具体的，本发明优选作为原料的香豆素衍生物选自2-丁基-3H-苯基[f]色烯-3-酮、2-丁基-9-甲氧基-3H-苯基[f]色烯-3-酮、2-丙基-3H-苯基[f]色烯-3-酮中的一种；氨基吡唑为5-氨基吡唑；醛选自苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛中的一种。
可见，本发明提供的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，原料均廉价易得，从而降低了制备难度和制备成本。
制备过程中的催化剂选自磷酸、硫酸、氯磺酸、乙烯基苯磺酸与二乙烯基苯的聚合物(Amberlyst15)、固体酸分子筛(HZSM-5)、固体超强酸(SO4-TiO2)、铌酸、磷酸改性铌酸、硫酸改性铌酸、硝酸改性铌酸中的一种。
通过加入催化剂，能够有效降低反应发生所需要的活化能，极大的提高反应的速率。本发明所添加的催化剂，对环境友好，且催化剂用量较少，从而能够在提高反应速率的同时，减轻对环境的二次污染。
本发明中的溶剂选自无水乙醇、乙二醇、丙三醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；溶剂均为廉价易得，且对环境友好的物质，在保证反应顺利进行的同时，能够减轻对环境的二次污染。
实施例1
本实施例提供一种吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，该方法具体包括：
将0.5mmol的2-丁基-3H-苯基[f]色烯-3-酮、0.5mmol的5-氨基吡唑以及0.5mmol的苯甲醛加入微波反应瓶中；加入0.016g(苯甲醛质量的0.3倍)催化剂磷酸改性铌酸以及1mL丙三醇至微波反应瓶中，得到混合物；将该混合物于130℃，以400W微波辐射20min，通过TLC跟踪反应。
反应结束后，将微波反应瓶中的混合物倒入30mL水中，用二氯甲烷萃取；取萃取的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行抽滤、滤液旋蒸干，得粗产物；该粗产物通过柱层析分离提纯得到目标产物2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮，即Ia。
通过计算，得到本实施例中产物2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮的收率为76％。
本实施例提供的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，操作简单，反应温度低，催化剂和溶剂对环境友好，催化剂用量少，且仅仅需要20min，产物的收率即可达到76％，反应时间短且收率高。
进一步对制备的产物进行检测，参见图1所示，本实施例制备的产物的核磁共振氢谱图中的数据如下：
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ(ppm):10.16(s,1H,ArH),9.17-9.13(m,2H,ArH),8.88-8.87(m,1H,ArH),8.65-8.56(m,5H,ArH),8.51-8.47(m,6H,ArH),8.39-8.36(m,2H,ArH),3.77-3.76(m,2H,CH2),3.05(s,3H,CH3),1.91(s,3H,CH3)。
由图1可以看出，在10.16的位置处的单峰表示有1个芳基氢；在9.17-9.13范围内的多峰表示有2个芳基氢；在8.88-8.87范围内的多峰表示有1个芳基氢；在8.65-8.56范围内的多峰表示有5个芳基峰；在8.51-8.47范围内的多峰表示有6个芳基氢；在8.39-8.36范围内的多峰表示有2个芳基氢；在3.77-3.76范围内的多峰表示有3个亚甲基氢；在3.05位置处的单峰表示有3个甲基氢；在1.91位置处的单峰表示有3个甲基氢。
通过氢谱可以看出，检测的产物中氢的个数及种类均与2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮结构中氢的个数及种类相同。
参见图2所示，本实施例制备的产物的核磁共振碳谱图中的数据如下：
13C NMR(75MHz,CF3COOD)δ(ppm):163.8,156.1,149.5,146.9,146.5,140.9,139.2,135.9,134.4,132.8,132.7,132.1,131.7,131.3,130.9,130.3,130.0,129.5,128.6,127.9,126.6,121.9,121.5,116.9,116.3,113.7,23.0,14.4,12.6。
从核磁共振碳谱图得出的碳骨架与2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮结构的碳骨架相同，从而进一步验证了本实施例的产物为2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮。
根据质谱图推导出本实施例制备的产物的分子式为C34H26N3O2，分子量为508.2025，与2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮的分子式及分子量相同。
实施例2～4
该组实施例中，分别用无水乙醇、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺代替实施1中的丙三醇，其他条件与实施例1相同，得到的2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮的产率如表1所示。
表1
溶剂种类 产率/％
无水乙醇 63
乙二醇 65
N,N-二甲基甲酰胺 51
实施例5～13
该组实施例中，用不同的催化剂代替磷酸改性铌酸，其他条件与实施例1相同，得到的2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮的产率如表2所示。
表2
催化剂 产率/％
磷酸 8
硫酸 20
氯磺酸 22
Amberlyst15 31
HZSM-5 33
SO<sub>4</sub>-TiO<sub>2</sub> 34
铌酸 44
硫酸改性铌酸 55
硫酸改性铌酸 56
实施例14
本实施例提供一种吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，该方法与实施例1不同的是，用0.5mmol的2-丁基-9-甲氧基-3H-苯基[f]色烯-3-酮取代实施例一中0.5mmol的2-丁基-3H-苯基[f]色烯-3-酮。
本实施例得到的目标产物为2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮，即Ib。
通过计算，得到本实施例中产物2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮的收率为73％。
本实施例提供的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，操作简单，反应温度低，催化剂和溶剂对环境友好，催化剂用量少，且仅仅需要20min，产物的收率即可达到73％，反应时间短且收率高。
进一步对制备的产物进行检测，参见图3所示，本实施例制备的产物的核磁共振氢谱图中的数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.33(s,1H,ArH),8.25-8.16(m,3H,ArH),,8.00-7.95(m,2H,ArH),7.63-7.46(m,8H,ArH),7.28-7.24(m,2H,ArH),3.92(s,3H,OCH3),2.55-2.53(m,2H,CH2),1.89(s,3H,CH3),0.87(t,J＝7.6Hz,3H,CH3)。
由图3可以看出，在9.33位置处的单峰表示有1个芳基氢；在8.25-8.16范围内的多峰表示有3个芳基氢；在8.00-7.95范围内的多峰表示有2个芳基氢；在7.36-7.46范围内的多峰表示有8个芳基氢；在7.28-7.24范围内的多峰表示有2个芳基氢；在3.92位置处的单峰表示有3个甲氧基氢；在2.55-2.53范围内的多峰表示有2个亚甲基氢；在1.89位置处的单峰表示有3个甲基氢；在0.87位置处的三峰表示有3个甲基氢。
通过氢谱可以看出，检测的产物中氢的个数及种类均与2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮结构中氢的个数及种类相同。
参见图4所示，本实施例制备的产物的核磁共振碳谱图中的数据如下：
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):160.3,160.1,154.5,154.4,148.7,145.4,142.8,140.6,139.5,135.9,134.0,131.5,131.0,130.5,129.6,129.1,128.9,127.0,125.9,125.7,120.6,118.7,115.8,114.2,112.8,102.7,56.3,22.5,15.8,14.2。
从核磁共振碳谱图得出的碳骨架与2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮结构的碳骨架相同，从而进一步验证了本实施例的产物为2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮。
根据质谱图推导出本实施例制备的产物的分子式为C35H28N3O3，分子量为538.2131，与2-(5-乙基-3-甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮的分子式和分子量相同。
实施例15
本实施例提供一种吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，该方法与实施例1不同的是，用0.5mmol的对甲氧基苯甲醛取代实施例一中0.5mmol的苯甲醛，催化剂的质量为0.02g。
本实施例得到的目标产物为2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮，即Ic。
通过计算，得到本实施例中产物2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮的收率为79％。
本实施例提供的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，操作简单，反应温度低，催化剂和溶剂对环境友好，催化剂用量少，且仅仅需要20min，产物的收率即可达到79％，反应时间短且收率高。
进一步对制备的产物进行检测，参见图5所示，本实施例制备的产物的核磁共振氢谱图中的数据如下：
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ(ppm):9.29(s,1H,ArH),8.29-8.24(m,2H,ArH),8.00(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.76(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.69-7.62(m,2H,ArH),7.60-7.57(m,5H,ArH)7.51(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.35(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),4.06(s,3H,OCH3),2.94-2.88(m,2H,CH2),2.24(s,3H,CH3),1.02(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)。
由图5可以看出，在9.29位置处的单峰表示有1个芳基氢；在8.29-8.24范围内的多峰表示有2个芳基氢；在8.00位置处的双峰表示有1个芳基氢；在7.76位置处的三峰表示有1个芳基氢；在7.69-7.62范围内的多峰表示有2个芳基氢；在7.60-7.57范围内的多峰表示有5个芳基氢；在7.51位置处的双峰表示有2个芳基氢；在7.35位置处的双峰表示有2个芳基氢；在4.06位置处的单峰表示有3个甲氧基氢；在2.94-2.88范围内的多峰表示有2个亚甲基氢；在2.24位置处的单峰表示有3个甲基氢；在1.02位置处的三峰表示有3个甲基氢。
通过氢谱可以看出，检测的产物中氢的个数及种类与2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮结构中氢的个数及种类相同。
参见图6所示，本实施例制备的产物的核磁共振碳谱图中的数据如下：
13C NMR(75MHz,CF3COOD)δ(ppm):163.0,161.0,160.6,155.3,148.5,145.9,145.7,140.0,138.3,135.3,133.5,131.8,131.2,130.4,130.0,129.4,129.2,128.7,127.7,125.8,125.4,121.3,120.7,116.0,115.5,114.9,112.8,55.2,22.1,13.4,12.0。
从核磁共振碳谱图得出的碳骨架与2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮结构的碳骨架相同，从而进一步验证了本实施例的产物为2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮。
根据质谱图推导出本实施例制备的产物的分子式为C35H28N3O3，分子量为538.2131，与2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮的分子式和分子量相同。
实施例16
本实施例提供一种吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，该方法与实施例15不同的是，用0.5mmol的2-丁基-9-甲氧基-3H-苯基[f]色烯-3-酮取代实施例一中0.5mmol的2-丁基-3H-苯基[f]色烯-3-酮。
本实施例得到的目标产物为2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮，即Id。
通过计算，得到本实施例中产物2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮的收率为76％。
本实施例提供的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，操作简单，反应温度低，催化剂和溶剂对环境友好，催化剂用量少，且仅仅需要20min，产物的收率即可达到76％，反应时间短且收率高。
进一步对制备的产物进行检测，参见图7所示，本实施例制备的产物的核磁共振氢谱图中的数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.34(s,1H,ArH),8.25-8.18(m,3H,ArH),8.02-8.00(m,2H,ArH),7.52-7.48(m,3H,ArH),7.40-7.38(m,2H,ArH),7.28-7.25(m,2H,ArH),7.16(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),3.93(s,3H,OCH3),3.87(s,3H,OCH3),2.68-2.56(m,2H,CH2),1.96(s,3H,CH3),0.88(t,J＝7.6Hz,3H,CH3)。
在9.34位置处的单峰表示1个芳基氢；在8.25-8.18位置处的多峰表示3个芳基氢；在8.02-8.00位置处的多峰表示有2个芳基氢；在7.52-7.48位置处的多峰表示有3个芳基氢；在7.40-7.38位置处的多峰表示有2个芳基氢；在7.28-7.25位置处的多峰表示有2个芳基氢；在7.16位置处的双峰表示有2个芳基氢；在3.93位置处的单峰表示有3个甲氧基氢；在3.87位置处的单峰表示有3个甲氧基氢；在2.68-2.56位置处的多峰表示有2个亚甲基氢；在1.96位置处的单峰表示有3个甲基氢；在0.88位置处的三峰表示3个甲基氢。
通过氢谱可以看出，检测的产物中氢的个数以及种类与2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮结构中氢的个数及种类相同。
参见图8所示，本实施例制备的产物的核磁共振碳谱图中的数据如下：
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):160.2,160.1,159.7,154.5,154.3,148.7,145.4,142.9,140.5,139.5,133.9,131.5,130.9,130.9,130.4,129.6,127.8,127.1,125.8,125.7,120.5,118.7,116.2,114.2,112.8,102.7,56.3,55.6,22.4,15.7,14.4。
从核磁共振碳谱图得出的碳骨架与2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮结构的碳骨架相同，从而进一步验证了本实施例的产物为2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮。
根据质谱图推导出本实施例制备的产物的分子式为C36H30N3O4，分子量为568.2236，与2-(5-乙基-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-9-甲氧基-3H-苯并[f]色烯-3-酮的分子式和分子量相同。
实施例17
本实施例提供一种吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，该方法与实施例1不同的是，用0.5mmol的2-丙基-3H-苯基[f]色烯-3-酮取代实施例一中0.5mmol的2-丁基-3H-苯基[f]色烯-3-酮。
本实施例得到的目标产物为2-(3,5-二甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮，即Ie。
通过计算，得到本实施例中产物2-(3,5-二甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮的收率为73％。
本实施例提供的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，操作简单，反应温度低，催化剂和溶剂对环境友好，催化剂用量少，且仅仅需要20min，产物的收率即可达到73％，反应时间短且收率高。
进一步对制备的产物进行检测，参见图9所示，本实施例制备的产物的核磁共振氢谱图中的数据如下：
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ(ppm):9.33(s,1H,ArH),8.29-8.23(m,2H,ArH),8.00-7.98(m,1H,ArH),7.78-7.68(m,5H,ArH),7.66-7.58(m,6H,ArH),7.48-7.46(m,2H,ArH),2.43(s,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3)。
在9.33位置处的单峰表示有1个芳基氢；在8.29-8.23范围内的多峰表示有2个芳基氢；在8.00-7.98范围内的多峰表示有1个芳基氢；在7.78-7.68范围内的多峰表示5个芳基氢；在7.66-7.58分为内的多峰表示6个芳基氢；在7.48-7.46范围内的多峰表示有2个芳基氢；在2.43位置处的单峰表示有3个甲基氢；在2.22位置处的单峰表示有3个甲基氢。
通过图9可以看出，检测的产物中氢的个数及种类均与2-(3,5-二甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮结构中氢的个数及种类相同。
参见图10所示，本实施例制备的产物的核磁共振碳谱图中的数据如下：
13C NMR(75MHz,CF3COOD)δ(ppm):155.2,148.2,146.1,145.7,139.8,138.4,133.4,132.3,131.7,131.0,130.7,130.3,129.9,129.3,129.2,128.9,128.6,127.6,126.8,125.6,120.5,120.3,115.8,115.4,112.8,14.8,11.7。
从核磁共振碳谱图得出的碳骨架与2-(3,5-二甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮结构的碳骨架相同，从而进一步验证了本实施例的产物为2-(3,5-二甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮。
根据质谱图推导出本实施例制备的产物的分子式为C33H24N3O2，分子量为494.1869，与2-(3,5-二甲基-1,4-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-苯并[f]色烯-3-酮的分子式和分子量相同。
实施例18
本实施例提供一种吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，该方法与实施例17不同的是，用0.5mmol的3-甲氧基苯甲醛取代实施例一中0.5mmol的苯甲醛。
本实施例得到的目标产物为2-(4-(3-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-并[f]色烯-3-酮，即If。
通过计算，得到本实施例中产物2-(4-(3-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-并[f]色烯-3-酮的收率为74％。
本实施例提供的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，操作简单，反应温度低，催化剂和溶剂对环境友好，催化剂用量少，且仅仅需要20min，产物的收率即可达到74％，反应时间短且收率高。
进一步对制备的产物进行检测，参见图11所示，本实施例制备的产物的核磁共振氢谱图中的数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.20(s,1H,ArH),8.66(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),8.30-8.26(m,3H,ArH),8.10(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.75-7.63(m,3H,ArH),7.55-7.48(m,3H,ArH),7.26(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.14-7.12(m,1H,ArH),7.00-6.98(m,2H,ArH),3.84(s,3H,OCH3),2.14(s,3H,CH3),2.00(s,3H,CH3)；
在9.33位置处的单峰表示有1个芳基氢；在8.29-8.23范围内的多峰表示有2个芳基氢；在8.00-7.98范围内的多峰表示有1个芳基氢；在7.78-7.68范围内的多峰表示有5个芳基氢；在7.66-7.58范围内的多峰表示有6个芳基氢；在7.48-7.46范围内的多峰表示有2个芳基氢；在2.43位置处的单峰表示有3个甲基氢；在2.22位置处的单峰表示有3个甲基氢。
通过图11可以看出，检测的产物中氢的个数及种类均与2-(4-(3-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-并[f]色烯-3-酮结构中氢的个数及种类相同。
参见图12所示，本实施例制备的产物的核磁共振碳谱图中的数据如下：
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):159.6,159.5,154.3,153.9,148.9,145.1,142.6,140.3,139.5,137.5,134.2,130.5,130.2,129.6,129.4,129.3,128.9,128.1,126.7,125.8,124.4,123.0,121.3,120.6,117.1,115.5,114.6,114.5,113.5,55.7,16.1,14.3。
从核磁共振碳谱图得出的碳骨架与2-(4-(3-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-并[f]色烯-3-酮结构的碳骨架相同，从而进一步验证了本实施例的产物为2-(4-(3-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-并[f]色烯-3-酮。
根据质谱图推导出本实施例制备的产物的分子式为C34H26N3O3，分子量为524.1974，与2-(4-(3-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3H-并[f]色烯-3-酮的分子式和分子量相同。
虽然本公开披露如上，但本公开的保护范围并非仅限于此。本领域技术人员，在不脱离本公开的精神和范围的前提下，可进行各种变更与修改，这些变更与修改均将落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物，其特征在于，所述吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物具有如下结构：
其中：R1为甲基或乙基；R2为氢或甲氧基；R3为氢、对甲氧基、间甲氧基中的一种。
2.如权利要求1所述的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，其特征在于，以香豆素衍生物、氨基吡唑和醛为原料，于110～140℃温度范围内，在溶剂、催化剂催化以及微波辐射催化条件下反应合成吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物。
3.如权利要求2所述的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应时间为20min。
4.如权利要求2所述的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，其特征在于，所述香豆素衍生物、所述氨基吡唑、所述醛的摩尔比范围为1:1:1。
5.如权利要求2所述的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂与所述醛的质量比范围为0.2～0.5。
6.如权利要求2～5任一项所述的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，其特征在于，所述香豆素衍生物选自2-丁基-3H-苯基[f]色烯-3-酮、2-丁基-9-甲氧基-3H-苯基[f]色烯-3-酮、2-丙基-3H-苯基[f]色烯-3-酮中的一种。
7.如权利要求2～5任一项所述的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，其特征在于，所述氨基吡唑为5-氨基吡唑。
8.如权利要求2～5任一项所述的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，其特征在于，所述醛选自苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛中的一种。
9.如权利要求2～5任一项所述的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自磷酸、硫酸、氯磺酸、乙烯基苯磺酸与二乙烯基苯的聚合物、固体酸分子筛、固体超强酸、铌酸、磷酸改性铌酸、硫酸改性铌酸、硝酸改性铌酸中的一种。
10.如权利要求2～5任一项所述的吡唑并[3,4-b]吡啶修饰的香豆素衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自无水乙醇、乙二醇、丙三醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
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CN108218883A (zh) * 2016-12-22 2018-06-29 精华制药集团南通有限公司 一种吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物及其合成工艺和在抗肿瘤方面的应用
CN108409748A (zh) * 2018-02-07 2018-08-17 苏州大学 一种香豆素并[4,3-d]吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物及其合成方法

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