CN110582496A - 用于合成多样取代的嘌呤的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于从嘧啶开始合成多样取代的嘌呤的方法。式(I)。

Description

用于合成多样取代的嘌呤的方法
技术领域
本发明涉及一种用于合成嘌呤，特别是多样取代的嘌呤的方法。
背景技术
嘌呤是包含与咪唑环稠合的嘧啶环的杂环化合物。嘌呤是非常有意义的支架，可以存在于天然产物和许多不同的药物中。例如，PCT申请WO2016/087665公开了可用于治疗囊性纤维化的嘌呤衍生物。
不同的方法是已知的并用于合成嘌呤。然而，这些方法可能有时范围有限或导致不良的收率。因此，几乎没有可用于在嘌呤的8位引入取代基的方法。
此外，由9-H-嘌呤合成9-烷基嘌呤通常使用卤代烷通过亲核取代完成，但是由于选择性问题，该反应得到7-烷基嘌呤和9-烷基嘌呤的混合物。
方案1：由9-H嘌呤合成9-烷基嘌呤
可以使用芳基硼酸或芳基卤化物由9-H嘌呤合成9-芳基嘌呤(第一途径，方案2，参见Niu,H.-Y.；Xia,C.；Qu,G.-R.；Zhang,Q.；Jiang,Y.；Mao,R.-Z.；Li,D.-Y.；Guo,H.-M.Org.Biomol.Chem.(有机与生物分子化学)2011,9,5039–5042；Foller Larsen,A.；Ulven,T.Chem.Commun.(化学通讯)2014,50,4997-4999；Lam,P.Y.；Clark,C.G.；Saubern,S.；Adams,J.；Winters,M.P.；Chan,D.M.；Combs,A.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1998,39,2941–2944)。然而，在使用芳基硼酸时，收率通常低下并且范围局限于可用的芳基硼酸。在使用芳基卤化物时，2、6和8位上容许的取代基受到限制，并且具有吸电子基团如NO2的芳基卤化物的引入导致收率低下。
还可以使用原酸酯或经由甲脒中间体由嘧啶合成9-芳基嘌呤(第二途径，方案2)。当所用的苯胺被吸电子基团诸如NO2取代时和/或当嘌呤核心的2和/或6位上存在卤素原子时，这些方法也导致收率低下。
方案2：9-芳基嘌呤的合成
因此，需要一种通用方法，所述方法可用于以高收率合成多样取代的嘌呤，尤其是可以进一步被取代的6-卤代嘌呤和2,6-二卤代嘌呤。
技术问题和要实现的目标
在此背景中，本发明旨在满足下述目标中的至少一个。
本发明的基本目标之一是提供一种合成嘌呤的方法。
本发明的另一个基本目标是提供一种合成多样取代的嘌呤，尤其是6-卤代嘌呤和2,6-二卤代嘌呤的通用方法。
本发明的另一个基本目标是提供一种选择性地合成N7或N9取代的嘌呤的通用方法。
本发明的另一个基本目标是提供一种合成9-芳基嘌呤，尤其是在芳基基团上具有吸电子基团的9-芳基嘌呤的通用方法。
本发明的另一个基本目标是提供一种合成在8位官能化的嘌呤的通用方法。
本发明的另一个基本目标是提供一种以高收率，尤其是高分离收率合成多样取代的嘌呤的方法。
本发明的另一个基本目标是提供一种合成多样取代的嘌呤的方法，所述方法易于实施并使用与大多数经典化学基团相容的温和条件。
本发明的另一个基本目标是提供新的取代嘌呤。
发明内容
这些目标尤其是通过本发明实现的，本发明首先涉及一种用于合成式(I)的嘌呤的方法
其中：
-咪唑环的7、8、9位之间的虚线表示式(I)的以下2种型式：型式v1，其中在C8与N7之间存在双键，并且因此N9上存在自由基R3且N7上不存在自由基R20；以及型式v2，其中在C8与N9之间存在双键，并且因此N7上存在自由基R20且N9上不存在自由基R3；
-R1和R2独立地选自氢、卤素、-NR10R11、-N＝CR10R11、-OR12、-OSO2R13、-SOnR14、-COOR15、-OCOR15、-CONR16R17、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基，n为0与2之间的数；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自氢、烷基、环烷基、二烷基氨基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基；
-R3在存在时选自R18和R19，
R18选自糖基，
R19选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基、炔基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基和三烷基芳基甲硅烷基；
-R4选自R6、R7和NR8R9；
R6和R7独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基、炔基、卤素、叠氮基、-OR31和-NR10R11；
R31选自氢、-COR32、
-SOnR33、氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基、炔基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基和三烷基芳基甲硅烷基，n为0与2之间的数；
R8和R9独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基，或R8和R9连接形成环；
R32和R33独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基；
R10和R11如上文所定义；
-R20在存在时选自R18和R19，
R18和R19如上文所定义；
所述方法包括从式(II)的嘧啶开始
其中
-R1和R2如上文所定义；
-R5选自卤素、NHR10、叠氮基和-OR31，R10和R31如上文所定义；所述方法包括任何顺序的以下步骤a)、任选的步骤b)、任选的步骤c)、任选的步骤d)，并且接着包括步骤e)：
a)通过实施式(III)的维尔斯迈尔(Vilsmeier)型试剂和/或式(IV)的试剂在嘧啶的C5或C6位上形成脒基团
其中
-X-是抗衡离子；
-R21选自R6和R7；
-R6、R7、R8、R9和R31如上文所定义；
b)任选地，通过式NH3或NHR19R34的胺取代R5，其中：
-R19如上文所定义，
-R34选自氢、-COR35、-SOnR36、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基；并且n为0与2之间的数；
R35和R36选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基；
c)任选地，在式R18Y的试剂中，在嘧啶的C6位上通过氨基基团-NH2或-NR19R34取代Y，其中：
-R18如上文所定义，
-Y选自卤素、叠氮基和-OR37，R37选自氢、-COR38、-SOnR39、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基，并且n为0与2之间的数
R38和R39选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基；
d)任选地，将式(II)的嘧啶的C5位上的-NH2官能化，产生-NHR20基团，R20如上文所定义；
e)环化以形成式(I)的嘌呤核；
前提条件是当R5为NH2时，R1不是OH并且R2不是NH2；
并且其中，在式(I)、(II)、(III)和(IV)的以上定义中，任何烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基或炔基基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、酰基、烷氧基羰基、氨基、亚氨基、硝基、-SO3H、-COOH、-CONH2、氰基、巯基和氧代基。
这种通用方法能够以中等至优异的收率获得多样取代的嘌呤，尤其是在2、6、7、8和/或9位上具有取代基的嘌呤。具体地讲，可以良好的收率合成6-卤代嘌呤和2,6-二卤代嘌呤。这些类型的嘌呤很有意义，因为它们可以容易地进一步官能化。
式(III)的维尔斯迈尔型试剂和/或式(IV)的试剂的使用允许容易地将取代基引入嘌呤的8位。此外，可以在9位引入多种不同的取代基。例如，可以良好的收率合成在芳基上具有吸电子基团的9-芳基嘌呤。
该方法一方面允许选择性地产生N-9-烷基-和芳基-嘌呤，而不形成作为副产物的N-7-烷基和-芳基嘌呤；并且在另一方面，选择性地合成N-7-烷基-和芳基嘌呤，而不形成作为副产物的N-9-烷基-和-芳基嘌呤。
此外，该方法可以在温和条件下进行，并且可以以一锅法进行，而不需要纯化不同的中间体。温和条件与试剂上的多种官能团相容。
该方法还可用于合成具有潜在生物学或医学意义的新嘌呤。
定义
术语“取代的”是指如本文所定义的有机基团或其中一个或多个原子被不同于氢原子的一个或多个取代基替代的分子。
术语“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)基团。优选的卤素基团是氟和氯。
术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指式CnH2n+1的烃基自由基，其中n是大于或等于1的数。通常，本发明的烷基基团包括1至12个碳原子，优选1至6个碳原子，更优选1至4个碳原子。烷基基团可以是直链或支链的，并且可如本文所指出的那样被取代。合适的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其异构体(例如正戊基、异戊基)以及己基及其异构体(例如正己基、异己基)。
术语“环烷基”是指环状烃基自由基。通常，本发明的环烷基基团包括3至12个碳原子，优选3至6个碳原子。合适的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“杂环”是指具有至少两个不同元素的原子作为环成员的环状化合物，所述原子如碳和氧原子、或碳和氮原子、或碳和硫原子。通常，本发明的杂环基团包括3至7个环原子。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
术语“芳基”是指具有单个环(即苯基)或稠合在一起的多个芳环(例如萘基)的多不饱和的芳族烃基基团，通常含有5至12个原子；优选6至10个，其中至少一个环是芳族的。芳环可任选地包括稠合于其上的1至2个另外的环(环烷基、杂环基或杂芳基)。
术语“杂芳基”是指含有稠合在一起或共价连接的1至2个环的芳环或环系，通常含有5至12个原子或5至6个原子；其中的至少一个是芳族的，其中这些环中的一个或多个中的一个或多个碳原子被氧、氮和/或硫原子替代，其中氮和硫杂原子可任选地被氧化并且氮杂原子可任选地被季铵化。此类环可与芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环稠合。这种杂芳基的非限制性实例包括：呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二噁烯基(dioxinyl)、噻嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、苯并二噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹唑啉基和喹喔啉基。
术语“芳基烷基”是指芳基-烷基-部分，其中芳基和烷基如上文所定义。芳基烷基基团包括例如苄基基团。
术语“烷基芳基”是指烷基-芳基-部分，其中烷基和芳基如上文所定义。
术语“卤代烷基”是指如上文所定义的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子被上文定义的卤素基团替代。
术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基基团如先前所述。合适的烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
“烷氧基羰基”是指单键合于氧基羰基基团(O-CO-)的如上文所定义的烷基基团。烷氧基羰基包括例如-O-CO-CH3、-O-CO-C2H5、-O-CO-C4H9。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的衍生自C1-C12(包括在内)直链或支链烃部分的一价基团。烯基基团包括，例如，乙烯基(即，乙烯基(vinyl))、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、戊烯基、己烯基、辛烯基和丁二烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的衍生自具有设计数目的碳原子的直链或支链C1-C12烃的一价基团。“炔基”的实例包括乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和丙二烯基(allenyl)基团等。
表述“在x与y之间”应理解为意指值的一个或多个范围，其极限是闭合的：[x,y]。
术语“吸电子基团”是指从共轭体系中吸取电子密度的单个原子或官能团。
术语“无水”是指具有少于100ppm水，优选少于50ppm水的溶剂。
术语“糖基”是指通过从单糖以及延伸开来低聚糖或多糖(经过修饰的糖诸如假低聚糖也包括在此定义中)的半缩醛官能团中除去羟基基团而获得的结构。
具体实施方式
式(I)的嘌呤的合成
本发明涉及一种用于从式(II)的嘧啶开始合成式(I)的嘌呤的方法。
根据本发明的一个实施方案，R1选自氢、卤素、-NR10R11、-OR12、烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基和芳基烷基；
R10、R11和R12独立地选自氢和烷基。
R1可以是卤素，优选–Cl。
根据本发明的一个实施方案，R2选自氢、卤素、-NR10R11、-N＝CR10R11、-OR12、烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基和芳基烷基；
R10、R11和R12独立地选自氢、二烷基氨基和烷基。
R2可以选自氢；卤素，优选-Cl；-NH2和烷基，优选甲基。
根据本发明的一个实施方案，R3选自R18和R19，
R18选自糖基，
R19选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基、烷基芳基和芳基。
根据另一个实施方案，R3是R18
R18选自核糖基和脱氧核糖基，优选2’-脱氧核糖基。
根据一个实施方案，R3是R19，
R19选自烷基、芳基烷基、杂芳基和芳基。优选地，芳基被至少一个吸电子基团如卤素、硝基、氰基、-SO3H、-COOH或-CONH2取代。
根据本发明的一个实施方案，R4选自R6、R7和NR8R9；
R6和R7独立地选自氢；卤素；烷基，优选甲基；以及芳基，优选苯基；
R8和R9独立地选自氢和烷基，优选甲基；
根据本发明的一个实施方案，步骤a)通过实施式(III)的维尔斯迈尔型试剂和/或式(IV)的试剂执行。
其中
-X-是抗衡离子；
-R21选自R6和R7；
-R6和R7独立地选自氢；卤素；烷基，优选甲基；以及芳基，优选苯基；
-R8和R9独立地选自氢和烷基，优选甲基；
-R31选自烷基，优选甲基；
根据本发明的一个实施方案，R6或R7是卤素，优选-Cl。根据一个实施方案，R8和R9为烷基基团，优选甲基基团。
例如，抗衡离子X-是磺酸根、BF4 -、PF6 -或卤化物，优选卤化物，更优选Cl-。
根据本发明的一个实施方案，R20选自R18和R19，
R18选自糖基，
R19选自氢、烷基、环烷基、烷基芳基、芳基烷基和芳基。
根据另一个实施方案，R20是R18
R18选自核糖基和脱氧核糖基，优选2’-脱氧核糖基。
根据一个实施方案，R20是R19，
R19选自烷基、芳基烷基、杂芳基和芳基。优选地，芳基被至少一个吸电子基团如卤素、硝基、氰基、-SO3H、-COOH或-CONH2取代。
根据本发明的一个实施方案，R5选自卤素，优选-Cl。
根据本发明的一个实施方案，Y选自卤素、叠氮基和-OR37，R37为-COR38，R38为甲基基团。
根据一个优选实施方案，本发明涉及一种用于合成式(I)的嘌呤的方法
其中：
-咪唑环的7、8、9位之间的虚线表示式(I)的以下2种型式：型式v1，其中在C8与N7之间存在双键，并且因此N9上存在自由基R3且N7上不存在自由基R20；以及型式v2，其中在C8与N9之间存在双键，并且因此N7上存在自由基R20且N9上不存在自由基R3；
-R1和R2独立地选自氢、卤素、-NR10R11和烷基；
R10和R11独立地选自氢和烷基；
-R3在存在时选自R18和R19，
R18选自糖基，
R19选自烷基、芳基烷基和取代的芳基，优选地，取代的芳基被至少一个吸电子基团如卤素、硝基、氰基、-SO3H、-COOH或-CONH2取代；
-R4选自R6、R7和NR8R9；
R6和R7独立地选自氢、卤素和芳基，优选苯基；
R8和R9独立地选自氢和烷基，优选甲基；
-R20在存在时选自R18和R19，
R18选自糖基，
R19选自烷基、芳基烷基和取代的芳基，优选地，取代的芳基被至少一个吸电子基团如卤素、硝基、氰基、-SO3H、-COOH或-CONH2取代。
上述实施方案可以相互组合。
步骤a)、b)、c)、d)和e)。
本发明涉及一种用于合成如上所述的式(I)的嘌呤的方法。所述方法包括任何顺序的步骤a)、任选的步骤b)、任选的步骤c)、任选的步骤d)，并且接着包括步骤e)。
步骤e)始终是最后一个步骤。步骤a)、b)、c)和d)可以以任何顺序执行。根据一个优选实施方案，所述方法不包括步骤c)和d)两者：如果执行了步骤c)，那么不执行步骤d)，并且如果执行了步骤d)，那么不执行步骤c)。根据一个实施方案，步骤a)在步骤b)之前执行。根据另一个实施方案，步骤b)在步骤a)之前执行。
根据第一实施方案，所述方法包括任何顺序的步骤a)、b)，并包括步骤e)。该第一实施方案特别适于合成多样取代的9-芳基嘌呤，尤其是在芳基上具有吸电子基团。
根据该第一实施方案，可以执行第一步骤a)，然后执行步骤b)，最后执行步骤e)。在此情况下，步骤a)在C5位执行。
根据该第一实施方案，另一个可能性是执行第一步骤b)，然后执行步骤a)，最后执行步骤e)。在此情况下，通常在C5位执行步骤a)。
在方案3给出根据该第一实施方案的方法的实例。
方案3：根据第一实施方案合成嘌呤
根据第二实施方案，所述方法包括任何顺序的步骤a)、b)、c)，并且包括步骤e)。在此情况下，步骤a)发生在嘧啶的C5位，并且步骤b)在步骤c)之前执行。当R18为糖基时，该第二实施方案特别适于合成多样取代的嘌呤核苷。
根据该第二实施方案，可以执行第一步骤a)，然后执行步骤b)，然后执行步骤c)，最后执行步骤e)。
根据该第二实施方案，另一个可能性是执行第一步骤b)，然后执行步骤a)，然后执行步骤c)，最后执行步骤e)。
根据该第二实施方案，另一个可能性是执行第一步骤b)，然后执行步骤c)，然后执行步骤a)，最后执行步骤e)。
在方案4给出根据该第二实施方案的方法的实例。
方案4：根据第二实施方案合成嘌呤
根据第三实施方案，所述方法包括任何顺序的步骤a)、b)、d)，并包括步骤e)。在此情况下，步骤a)发生在嘧啶的C6位，并且步骤b)必须在步骤a)之前执行。该第三实施方案特别适于合成多样取代的7-烷基-或7-芳基-嘌呤。
根据该第三实施方案，可以执行第一步骤b)，然后执行步骤a)，然后执行步骤d)，最后执行步骤e)。
根据该第三实施方案，另一个可能性是执行第一步骤b)，然后执行步骤d)，然后执行步骤a)，最后执行步骤e)。
根据第三实施方案，执行第一步骤d)，然后执行步骤b)，然后执行步骤a)，最后执行步骤e)。
在方案5给出根据该第三实施方案的方法的实例。
方案5：根据第三实施方案合成嘌呤
根据第四实施方案，所述方法包括步骤a)和接着的步骤e)。在此情况下，步骤a)优选发生在嘧啶的C5位并且R5为NHR10。
在方案6给出根据该第四实施方案的方法的实例。
方案6：根据第四实施方案合成嘌呤
根据第五实施方案，所述方法包括任何顺序的步骤a)、c)，并且包括步骤e)。在此情况下，步骤a)发生在嘧啶的C5位并且R5为NH2。
当R18为糖基时，该第五实施方案特别适于合成多样取代的嘌呤核苷。
根据该第五实施方案，可以执行第一步骤a)，然后执行步骤c)，最后执行步骤e)。
根据该第五实施方案，另一个可能性是执行第一步骤c)，然后执行步骤a)，最后执行步骤e)。
在方案7给出根据该第二实施方案的方法的实例。
方案7：根据第五实施方案合成嘌呤
根据第六实施方案，所述方法包括任何顺序的步骤a)、d)，并包括步骤e)。在此情况下，步骤a)发生在嘧啶的C6位并且R5为NH2。该第六实施方案特别适于合成多样取代的7-烷基-或7-芳基-嘌呤。
根据该第六实施方案，可以执行第一步骤a)，然后执行步骤d)，最后执行步骤e)。
根据该第六实施方案，另一个可能性是执行第一步骤d)，然后执行步骤a)，最后执行步骤e)。
在方案8给出根据该第三实施方案的方法的实例。
方案8：根据第六实施方案合成嘌呤
用于合成式(I)的嘌呤的方法
根据本发明的一个实施方案，如上所述的方法还包括在步骤e)之后执行的分离式(I)的嘌呤的步骤f)。
根据一个实施方案，所述方法在惰性气氛下，例如在氩气或氮气下执行。
根据一个实施方案，所述方法使用布朗斯台德或路易斯(Lewis)酸催化剂和/或通过加热反应混合物来执行。例如，步骤b)和/或步骤c)和/或步骤e)使用布朗斯台德或路易斯酸催化剂和/或通过加热反应混合物来执行。布朗斯台德酸催化剂的实例包括但不限于对甲苯磺酸(APTS)和苯磺酸。路易斯酸催化剂的实例包括但不限于氯化锌和氯化锡(IV)。
可以在包括在室温(r.t.)与用于执行反应的溶剂的回流温度之间的温度下加热反应混合物。可以使用微波加热反应混合物。
根据一个优选实施方案，所述方法在有机溶剂中执行。例如，反应在二噁烷、1,2-二氯乙烷、醇、DMF或1,2-二甲氧基乙烷中执行。所述方法可以以一锅法进行，这意味着不纯化中间产物。例如，根据第一实施方案，步骤b)、a)和接着的e)可以以一锅法执行。也可以以一锅法执行步骤c)和e)或步骤b)和e)。然而，也可以分离中间体，所述中间体例如步骤a)之后的脒、步骤b)之后的在C6上具有取代胺的嘧啶，或步骤d)之后的在C5上具有取代胺的嘧啶。步骤a)中使用的式(III)的维尔斯迈尔试剂可以原位合成。例如，它可以由相应的酰胺和选自POCl3、草酰氯和SOCl2的试剂合成。
根据一个实施方案，反应在无水条件下执行，这意指在无水溶剂中。例如，步骤a)和b)可以在无水条件下执行。
步骤d)可以根据用于官能化胺的任何已知的常规方法执行。例如，还原胺化或亲核取代可用于官能化嘧啶的C5-位上的–NH2基团。
式(I)的嘌呤和中间产物
本发明还涉及通过如上文所述的方法可获得的产物。
本发明还涉及如上文所述的方法的新中间产物，尤其是选自以下各项的中间产物：
以及本发明还涉及式(I)的新的取代嘌呤，尤其是选自以下各项的嘌呤：
以及这些嘌呤可通过如上文所述的方法获得。
本发明还涉及这些分子的药学上可接受的盐及其制备。
实施例
材料
所有起始原料均为可商购获得的研究级化学品，并且无需进一步纯化即可使用。它们购自西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)、飞世尔(Fisher)、东京化成工业(TokyoChemical Industry)或阿法埃莎(Alfa Aesar)。使用荧光指示剂UV254在来自Macherey-Nagel的硅胶(Alugram Sil G/UV254)上通过分析性TLC监测反应。HRMS分析是使用MaXisspectrometer的HRMS Q-T从法国奥尔良大学的有机化学研究中心(ICOA)的质谱服务(MassSpectrometry Service)获得的。使用残余溶剂信号作为内标，分别在400MHz和100MHz下在Bruker Avance 400上记录lH和13C NMR谱。化学位移相对于溶剂的残余信号以ppm(百万分之一)记录，并且信号描述为单峰(s)、宽单峰(bs)、双重峰(d)、三重峰(t)、双二重峰(dd)、四重峰(q)、六重峰(sext)、七重峰(sept)、多重峰(m)；耦合常数以赫兹(Hz)记录。柱色谱在硅胶(MN Kieselgel 60，0.063e0.2 mm/70e230目，Machereye-Nagel)上或在C18反相(Macherey-Nagel Polygoprep 60e50 C18)上执行。
所有当量均以mol表示。
一般合成方法
一般合成方案I
在氩气气氛下，向嘧啶(100mg，1当量)在无水二噁烷(2mL/mmol)中的溶液中依次添加胺(1当量)和APTS.H2O(0.5当量)。将溶液在回流下搅拌18h，然后使其达到室温。然后逐滴添加相应的二烷基氯化亚胺(1.5至3当量)在无水DMF中的0.2M溶液，或POCl3或草酰氯(1.5至3当量)在相应的N,N-二烷基酰胺中的0.2M溶液，并且将所得混合物再搅拌30分钟。将溶液稀释于DCM或AcOEt(5mL/mmol)中，并用饱和NaHCO3水溶液(5mL/mmol)洗涤。将水层用DCM或AcOEt萃取3次，然后经硫酸镁干燥所得有机层。减压浓缩后，在硅胶上通过色谱纯化粗产物，以得到纯化合物。
一般合成方案II
在氩气气氛下，向嘧啶(100mg，1当量)在无水二噁烷(2mL/mmol)中的溶液中依次添加胺(1当量)和APTS.H2O(0.5当量)。将溶液在回流下搅拌6h，然后使其达到室温。然后逐滴添加相应的二甲基氯化亚胺(2至3当量)在无水DMF中的0.2M溶液，或POCl3或草酰氯(1.5至3当量)在相应的N,N-二甲基酰胺中的0.2M溶液，并将所得混合物再搅拌一小时。然后缓慢地添加水(5mL/mmol)，并将所得混合物在室温搅拌18h。将溶液稀释于AcOEt(5mL/mmol)中，并用饱和NaHCO3水溶液(5mL/mmol)洗涤。将水层用AcOEt萃取3次，然后经硫酸镁干燥所得有机层。减压浓缩后，在硅胶上通过色谱纯化粗产物，以得到纯化合物。
一般合成方案III
向嘧啶(100mg，1当量)在正丁醇(2mL/mmol)中的溶液中依次添加胺(1当量)和DIPEA(2当量)。将溶液在回流下搅拌18h，接着减压浓缩。然后逐滴添加相应的二甲基氯化亚胺(2至3当量)在无水DMF中的0.2M溶液，或POCl3或草酰氯(1.5至3当量)在相应的N,N-二甲基酰胺中的0.2M溶液，并且将所得混合物在40℃下再搅拌2h。将溶液稀释于DCM或AcOEt(5mL/mmol)中，并用饱和NaHCO3水溶液(5mL/mmol)洗涤。将水层用DCM或AcOEt萃取3次，然后经硫酸镁干燥所得有机层。减压浓缩后，在硅胶上通过色谱纯化粗产物，以得到纯化合物。
一般合成方案IV
在氩气气氛下，向嘧啶(100mg，1当量)在无水二噁烷(2mL/mmol)中的溶液中依次添加胺(1当量)和APTS.H2O(0.5当量)。将溶液在回流下搅拌18h，然后使其达到室温。然后添加DIPEA(2当量)，并将溶液减压浓缩。然后向残余物中添加相应的二甲基氯化亚胺(2至3当量)在无水1,2-二氯乙烷中的0.2M溶液，或POCl3或草酰氯(2至3当量)和相应的N,N-二甲基酰胺(2至3当量)的0.2M溶液，并且将所得混合物在80℃下再搅拌1h。将溶液稀释于DCM或AcOEt(5mL/mmol)中，并用饱和NaHCO3水溶液(5mL/mmol)洗涤。将水层用DCM或AcOEt萃取3次，然后经硫酸镁干燥所得有机层。减压浓缩后，在硅胶上通过色谱纯化粗产物，以得到纯化合物。
一般合成方案V
在氩气气氛下，向相应的脒(100mg，1当量)在无水1,2-二氯乙烷(10mL/mmol)中的溶液中依次添加1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基- -D-核糖(1当量)和TMSOTf(1当量)。将所得混合物加热至回流，持续16h。将溶液稀释于DCM(20mL/mmol)中，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL/mmol)洗涤。将水层用DCM萃取3次，然后经硫酸镁干燥所得有机层。减压浓缩后，在硅胶上通过色谱纯化粗产物，以得到纯化合物。
中间体的合成
中间体Int-1
在氩气气氛下，将6-氯-4,5-二氨基嘧啶(50mg，0.34mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，然后添加POCl3(33μL)。在室温下搅拌2h后，添加饱和NaHCO3溶液，并将所得混合物用AcOEt萃取3次，经MgSO4干燥并真空浓缩。然后将残余物在硅胶上通过色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/MeOH)，得到纯化合物中间体Int-1(60％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86(s,1H,CHar),7.65(s,1H,CHar),3.07(2s,6H,2CH3)。13CNMR(100MHz,MeOD)δ161.9(C),159.3(CH),151.9(CH),147.1(C),128.8(C),40.6(CH3),34.5(CH3)。HRMS(ESI)C7H11ClN5计算值：[M+H]+200.0697，实测值200.0697。
中间体Int-2
在氩气气氛下，将6-氯-4,5-二氨基嘧啶(50mg，0.34mmol)在无水N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，然后添加POCl3(99μL)。在室温下再搅拌2小时后，添加饱和NaHCO3溶液，并将所得混合物用AcOEt萃取3次，经MgSO4干燥并真空浓缩。然后将残余物在硅胶上通过色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/MeOH)，得到纯化合物中间体Int-2(80％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89(s,1H,CHar),3.11(s,6H,2CH3),1.83(s,3H,CH3)。13C NMR(100MHz,MeOD)δ163.6(C),161.3(C),151.8(CH),148.1(C),128.1(C),38.8(2CH3),16.0(CH3)。HRMS(ESI)C8H13ClN5计算值：[M+H]+214.0854，实测值214.0856。
中间体Int-3
在氩气气氛下，向5-氨基-4,6-二氯嘧啶(250mg，1.52mmol)在无水DMF(8mL)中的0℃溶液中添加SOCl2(328μL，4.58mmol)。在室温下搅拌1h后，添加EtOH(4mL)并将所得溶液真空浓缩。将残余物溶于水中，并缓慢添加饱和NaHCO3溶液。将水层用AcOEt萃取3次，并将所得的有机层经MgSO4干燥并真空浓缩，得到为浅褐红色固体的纯中间体Int-3(100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H,CHAr),7.53(s,1H,CHN),3.11(s,3H,CH3),3.09(s,3H,CH3)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.6(C),153.8(C),149.7(CH),141.8(C),40.5(CH3),34.4(CH3)。HRMS(ESI)C7H9Cl2N4计算值：[M+H]+219.0199实测值219.0200。
中间体Int-4
向N-(2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-基)-N’,N’-二甲基酰亚胺代甲酰胺(1.5g，6.4mmol)和苄基三乙基氯化铵(6.6g，28.9mmol)在1,2-二氯乙烷(50mL)中的悬浮液中添加亚硝酸叔丁酯(7.7mL，64mmol)，并且将混合物在氩气气氛下加热至70℃，持续1h30。冷却后，在减压下蒸发溶剂，并将残余物溶于CH2Cl2和水中。有机层用水洗涤两次，经MgSO4干燥，然后浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯，10/0至9/1)，得到为浅黄色固体的中间体Int-4(0.7g，44％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.87(s,1H),3.06(s,3H),2.99(s,3H)；13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ156.7(CH),153.8(C),147.0(C),141.2(C),39.8(CH3),33.7(CH3)。HRMS(ESI)C7H8Cl3N4计算值：[M+H]+252.9809实测值252.9809。
中间体Int-5
将中间体Int-4(200mg，0.79mmol)在异丙醇(15mL)和25％氨水(25mL)的混合物中的悬浮液在室温下搅拌过夜。然后蒸发异丙醇，并且用乙酸乙酯萃取水层。有机层经MgSO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯，7/3，接着5/5)，得到中间体Int-5(150mg，81％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.69(s,1H,CH),7.58(bs,1H,NH),6.74(bs,1H,NH),2.99(s,3H,CH3),2.95(s,3H,CH3)。13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ161.4(C),157.0(CH),149.4(C),144.1(C),126.4(C),39.7(CH3),33.9(CH3)。
化合物的合成
化合物1
方法1
此化合物通过一般合成方案I，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、4-溴苯胺和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇)，得到纯化合物1(94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H,CHAr),8.39(s,1H,CHAr),8.77-8.72(m,2H,2CHAr),7.66-7.61(m,2H,2CHAr)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.9(CHAr),152.1(Cq),151.5(Cq),143.7(CHAr),133.4(2CHAr),133.1(Cq),132.3(Cq),125.1(2CHAr),123.0(Cq)；HRMS(ESI)C11H7BrClN4计算值：[M+H]+308.9537，实测值308.9539。
方法2
向中间体Int-3(50mg，0.26mmol，5当量)的二噁烷(375μmoL)溶液中添加4-溴苯胺(8mg，0.042mmol)和苯磺酸(41mg，0.26mmol)，并将反应混合物在微波反应器中于100℃加热30分钟。使所得混合物达到室温，然后添加CH2Cl2(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)。将水层用CH2Cl2萃取3次，然后将混合的所得有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。CDCl3中的粗残余物的1H NMR显示，起始苯胺完全消失，并且出现化合物1(70％)和相应的6-(4’-溴苯基氨基)-9-(4”-溴苯基)嘌呤(30％)。
化合物2
此化合物通过一般合成方案I，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、4-硝基苯胺和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(洗脱剂甲苯/AcOEt)，得到纯化合物2(63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H,CHAr),8.52(s,1H,CHAr),8.51-8.48(m,2H,2CHAr),8.11-8.06(m,2H,2CHAr)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.3(CHAr),152.5(Cq),151.4(Cq),147.3(Cq),143.0(CHAr),139.2(Cq),132.6(Cq),125.8(2CHAr),123.4(2CHAr)；HRMS(ESI)C11H7ClN5O2计算值：[M+H]+276.0283，实测值276.0282。
化合物3
此化合物通过一般合成方案II，由2,5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.56mmol)、4-溴苯胺和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(洗脱剂甲苯/AcOEt)，得到纯化合物3(83％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.54(s,1H,CHAr),7.85-7.75(m,4H,4CHAr),7.07(bs,2H,NH2)；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ160.2(Cq),153.5(Cq),150.0(Cq),141.6(CHAr),134.0(Cq),132.3(2CHAr),125.2(2CHAr),123.7(Cq),120.4(Cq)；HRMS(ESI)C11H8BrClN5计算值：[M+H]+323.9646，实测值323.9646。
化合物4
此化合物通过一般合成方案II，由2,5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.56mmol)、4-硝基苯胺和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(洗脱剂甲苯/AcOEt)，得到纯化合物4(68％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.72(s,1H,CHAr),8.45-8.42(m,2H,2CHAr),8.26-8.22(m,2H,2CHAr),7.18(bs,2H,NH2)；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ160.3(Cq),153.5(Cq),150.3(Cq),145.7(Cq),141.2(CHAr),140.1(Cq),124.9(2CHAr),123.9(Cq),123.1(2CHAr)；HRMS(ESI)C11H8ClN6O2计算值：[M+H]+291.0392，实测值291.0390。
化合物5
此化合物通过一般合成方案I，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、4-氨基苯甲酸甲酯和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物5(80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H,CHAr),8.48(s,1H,CHAr),8.32-8.26(m,2H,2CHAr),7.91-7.86(m,2H,2CHAr),3.99(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.9(CO)153.0(CHAr),152.2(Cq),151.5(Cq),143.6(CHAr),137.8(Cq),132.5(Cq),131.7(2CHAr),130.5(Cq),123.0(2CHAr),52.7(CH3)；HRMS(ESI)C13H10ClN4O2计算值：[M+H]+289.0487，实测值289.0489。
化合物6
在氩气气氛下，向5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)在无水二噁烷(2mL/mmol)中的溶液中依次添加4-氨基苯甲酸甲酯(84mg，0.61mmol)和APTS H2O(58g，0.305mol)。将溶液在回流下搅拌18h。冷却至室温后，将混合物过滤并用二噁烷洗涤所得固体。然后在氩气气氛下向所述固体逐滴添加4.5mL的(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺(115g，0.9mol)在无水DMF中的0.2M溶液，并且将所得混合物搅拌30分钟。添加水(300μL)并将所得混合物真空浓缩。用水洗涤所得固体，得到为白色固体的6(72％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.26(bs,1H CO2H)9.22(s,1H,CHAr),8.89(s,1H,CHAr),8.22-8.14(m,2H,2CHAr),8.14-8.07(m,2H,2CHAr)；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ166.5(CO)152.3(CHAr),151.4(Cq),149.8(Cq),146.1(CHAr),137.6(Cq),131.7(Cq),130.7(2CHAr),130.3(Cq),123.1(2CHAr)；HRMS(ESI)C12H8ClN4O2计算值：[M+H]+275.0330，实测值275.0326。
化合物7
方法1
此化合物通过一般合成方案V，由中间体Int-1合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物7(50％)。
对于表征，参见：V.Yadav、C.K.Chu、R.H.Rais、O.N.AlSafarjalani、V.Guarcello、F.N.M.Naguib、M.H.el Kouni,J.Med.Chem.(药物化学杂志),2004,1987-1996。
方法2
溶液A的制备：在氩气气氛下，向1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖(100mg，0.2mmol)在无水CH2Cl2(3.3mL)中的经搅拌溶液中添加TiCl4在无水CH2Cl2(180μL)中的1M溶液。将所得混合物搅拌1h 30，然后用水(3mL)稀释。然后将有机相经硫酸镁干燥并浓缩。将无水乙腈(1mL)添加到残留物中，得到溶液A。
溶液B的制备：在氩气气氛下，向中间体Int-1(20mg，0.1mmol)在无水乙腈(1mL)中的溶液中添加六甲基二硅氮烷(HMDS，42μL，0.2mmol)和三甲基氯硅烷(TMSCl，38μL，0.3mmol)。将所得混合物在回流下搅拌2h，然后浓缩。将无水乙腈(1mL)添加到残余物中，得到溶液B。
最终反应：将溶液A逐滴添加到溶液B中，并且将所得混合物在回流下搅拌16h，然后使其达到室温。将溶液用CH2Cl2(15mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤。将水层用CH2Cl2萃取3次，然后将所得的混合有机层经硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残余物在硅胶上通过色谱纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯)，得到纯化合物7(34％)。
化合物8
此化合物通过一般合成方案I，由5-氨基-4,6-二氯-2-甲基嘧啶(100mg，0.56mmol)、4-溴苯胺和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯)，得到纯化合物8(80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H,CHar),7.75-7.71(m,2H,2CHar),7.65-7.60(m,2H,2CHar),2.88(s,3H,CH3)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.7(CQ),152.0(CQ),151.4(CQ),143.1(CHar),133.3(2CHar),133.2(CQ),130.0(CQ),125.1(2CHar),122.7(CQ),26.0(CH3)。HRMS(ESI)C12H9BrClN4计算值：[M+H]+322.9694，实测值322.9693。
化合物9
方法1
此化合物通过一般合成方案I，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、4-溴苯胺和N,N-二甲基乙酰胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(洗脱剂环己烷/AcOEt)，得到纯化合物9(73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H,CHar),7.78-7.74(m,2H,2CHar),7.33-7.26(m,2H,2CHar),2.62(s,3H,CH3)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.0(CQ),153.8(CQ),152.2(CHar),149.9(CQ),133.7(2CHar),132.6(CQ),131.3(CQ),128.9(2CHar),124.5(CQ),15.3(CH3)。HRMS(ESI)C12H9BrClN4计算值：[M+H]+322.9694，实测值322.9695。
方法2
溶液A的制备：在氩气气氛下，向5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)在无水二噁烷(1.22mL)中的溶液中依次添加4-溴苯胺(105mg，0.61mmol)和APTS.H2O(58mg，0.305mmol)。将溶液在回流下搅拌18h，接着减压浓缩。将残余物稀释于AcOEt(5mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取3次，然后将所得有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗产物溶于无水1,2-二甲氧基乙烷(6.1mL)中，得到溶液A。
溶液B的制备：在氩气气氛下，向N,N-二甲基乙酰胺(0.113mL，1.22mmol)在无水1,2-二氯乙烷(4.88mL)中的溶液中添加草酰氯(0.103mL，1.22mmol)，并且将所得混合物在35℃下搅拌6h，得到溶液B。
最终反应：然后在35℃下将溶液A逐滴添加到溶液B中。将所得混合物在35℃下搅拌2h，然后在回流下搅拌2h，并且接着用CH2Cl2(50mL)稀释。所得溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用CH2Cl2萃取3次，然后将所得的混合有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物9(74％)。
化合物10
此化合物通过一般合成方案V，由中间体Int-3(20mg，0.094mmol)合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物10(47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H,H-2),8.05-7.90(m,6H,6CHar),7.62-7.52(m,3H,3CHar),7.45-7.33(m,6H,6CHar),6.56(dd,1H,J1’,2’＝3.4Hz,J2’,3’＝6.1Hz,H-2’),6.45(dd,1H,J3’,4’＝6.9Hz,H-3’),6.20(d,1H,H-1’),4.92(dd,1H,J4’,5’a＝3.3Hz,J5’a,5’b＝12.2Hz,H-5’a),4.81(ddd,1H,J4’,5’b＝4.6Hz,H-4’),4.65(dd,1H,H-5’b),2.77(3H,CH3)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1(C),165.5(C),165.4(C),155.1(C),152.3(C),151.4(CH),149.6(C),134.0(CH),133.8(CH),133.4(CH),131.3(C),129.9-129.6(CH),129.4(C),128.8(C),128.7-128.3(CH),128.5(C),88.1(CH),80.2(CH),73.8(CH),71.0(CH),62.8(CH2),14.8(CH3)。HRMS(ESI)C32H26O7ClN4计算值：[M+H]+613.1485，实测值613.1483。
化合物11
此化合物通过一般合成方案IV，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、4-溴苯胺和(二氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物11(77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H,CHar),7.74-7.69(m,2H,2CHar),7.41-7.36(m,2H,2CHar),2.97(s,6H,2CH3)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ157.6(C),154.7(C),149.5(CH),144.3(C),134.2(C),133.4(2CH),131.4(C),128.3(2CH),123.4(C),40.9(2CH3)。HRMS(ESI)C13H12BrClN5计算值：[M+H]+351.9959，实测值351.9957。
化合物12
此化合物通过一般合成方案III，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、3-丙胺和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物12(68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H,CHar),8.12(s,1H,CHar),4.27(t,2H,J＝7.3Hz,NCH2),1.96(st,2H,J＝7.3Hz,CH2CH3),0.98(t,3H,CH3)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.0(Cq,CH),151.2(C),145.3(CH),131.8(C),46.3(CH2),23.4(CH2),11.3(CH3)。HRMS(ESI)C8H10ClN4计算值：[M+H]+197.0589实测值197.0589。
化合物13
将嘧啶中间体Int-4(48mg，0.19mmol)、4-氨基苯甲酰胺(22mg，0.16mmol)和苯磺酸(25mg，0.16mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液在室温、氩气下搅拌3天。然后将溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH，10/0至9/1)，得到为白色固体的化合物13(43mg，86％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.19(s,1H),8.16-8.10(m,2H+NH),7.98-7.93(m,2H),7.56(1H,NH)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.8(CONH2),152.9(CIV),151.7(CIV),150.2(CIV),147.1(CHAr),135.8(CIV),134.3(CIV),131.3(CIV),128.9(CHAr),123.3(CHAr)。HRMS(ESI)C12H8Cl2N5O计算值：[M+H]+308.01001，实测值308.01004。
化合物14
在氩气气氛下，将5-氨基-4-氯-6-(丙基氨基)嘧啶(100mg，0.54mmol)在N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(450μL，10％甲醇)中的溶液在60℃下搅拌2h。将溶液稀释于DCM中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用DCM萃取3次，然后将所得有机层经MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物在氩气气氛下稀释于无水DMF(5.4mL)中，并添加APTS.H2O(0.27mmol，52mg)。将所得混合物在75℃下搅拌1h。将溶液稀释于DCM中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用DCM萃取3次，然后将所得有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物15(55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H,CHar),4.20(t,2H,J＝7.3Hz,CH2N),2.70(s,3H,CH3),1.93-1.82(m,2H,CH2CH2N),0.98(t,3H,J＝7.4Hz,CH3CH2)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.1(C),153.3(C),151.2(CH),149.0(C),131.1(C),45.1(CH2),23.1(CH2),14.7(CH3),11.3(CH3)。HRMS(ESI)C9H12ClN4计算值：[M+H]+,211.0745实测值211.0744。
化合物15
溶液A的制备：在氩气气氛下，向5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)在无水二噁烷(1.22mL)中的溶液中依次添加4-溴苯胺(105mg，0.61mmol)和APTS.H2O(58mg，0.305mmol)。将溶液在回流下搅拌18h，接着减压浓缩。将残余物稀释于AcOEt(5mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取3次，然后将所得有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗产物悬浮在无水1,2-二甲氧基乙烷(6.1mL)中，得到溶液A。
溶液B的制备：在氩气气氛下，向N,N-二甲基苯甲酰胺(0.182g，1.22mmol)在无水1,2-二氯乙烷(1.22mL)中的溶液中添加草酰氯(0.103mL，1.22mmol)，并且将所得混合物在35℃下搅拌6h，得到溶液B。
然后在35℃下将溶液A逐滴添加到溶液B中。将所得混合物在35℃下搅拌2h，然后在回流下搅拌2h，并且接着用CH2Cl2(50mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用CH2Cl2萃取3次，然后将所得有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物16(78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H,CHar),7.71-7.57(m,4H,4CHar),7.52-7.43(m,1H,CHar),7.43-7.34(m,2H,2CHar),7.30-7.17(m,2H,2CHar)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.9(C),154.1(C),152.4(CH),150.8(C),133.5(C),133.3(2CH),131.8(C),131.3(CH),129.9(2CH),128.9(4CH),128.1(C),123.8(C)。HRMS(ESI)C17H11BrClN4计算值：[M+H]+,384.9850实测值384.9853。
化合物16
在氩气、室温下，向N5-苄基-6-氯嘧啶-4,5-二胺(20mg，0.085mmol，根据J.Liu、Q.Dang、Z.Wei、F.Shi、X.Bai,J.Comb.Chem(组合化学杂志),2006,8,410-416合成)在无水DMF(850μL)中的溶液中添加(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺(16mg，0.128mmol)。将所得溶液搅拌30分钟，然后用CH2Cl2(5mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用CH2Cl2萃取水层3次，然后将所得有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到纯化合物17(100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H,CHar),8.23(s,1H,CHar),7.44-7.35(m,3H,3CHar),7.21-7.13(m,2H,2CHar),5.69(s,2H,CH2)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.2(C),152.8(CH),149.2(CH),143.4(C),134.7(C),129.6(2CH),129.1(CH),127.2(2CH),122.7(C),50.9(CH2)。
化合物17
此化合物通过一般合成方案II，由2,5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.56mmol)、4-溴苯胺和草酰氯在N,N-二甲基乙酰胺(8.5mL)中的0.2M溶液合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(洗脱剂甲苯/AcOEt)，得到纯化合物17(26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.78(m,2H,2CHar),7.53-7.48(m,2H,2CHar),6.84(bs,2H,NH2),2.33(s,3H,CH3)。
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ159.8(C),155.9(C),150.6(C),147.9(C),133.4(C),132.6(2CHar),129.9(2CHar),122.4(C),122.3(C),14.4(CH3)。HRMS(ESI)C12H10BrClN5计算值：[M+H]+337.9803，实测值337.9799。
化合物18
此化合物通过一般合成方案I，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、3-氯苯胺和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物18(84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H,CHar),8.41(s,1H,CHar),7.80(t,1H,J＝2.0Hz,CHar),7.68-7.63(m,1H,CHar),7.56(t,1H,J＝8.0Hz,CHar),7.52-7.49(m,1H,CHar)。13CNMR(400MHz,CDCl3)δ153.0(CHar),152.1(C),151.5(C),143.7(CHar),136.0(C),135.1(C),132.3(C),131.3(CHar),129.3(CHar),123.9(CHar),121.6(CHar)。HRMS(ESI)C11H7Cl2N4计算值：[M+H]+265.0042，实测值265.0042。
化合物19
此化合物通过一般合成方案I，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、4-氯苯胺和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物19(86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H,CHar),8.39(s,1H,CHar),7.73-7.66(m,2H,2CHar),7.62-7.57(m,2H,2CHar)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ152.9(CHar),152.1(C),151.5(C),143.8(CHar),135.1(C),132.5(C),132.3(C),130.5(2CHar),124.9(2CHar)。HRMS(ESI)C11H7Cl2N4计算值：[M+H]+265.0042，实测值265.0039。
化合物20
此化合物通过一般合成方案I，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、2-氯苯胺和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物20(22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H,CHar),8.30(s,1H,CHar),7.71-7.63(m,1H,CHar),7.59-7.50(m,3H,3CHar)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ153.0(CHar),152.3(C),151.9(C),145.4(CHar),131.6(CHar),131.5(C),131.4(C),131.2(CHar),131.1(C),129.1(CHar),128.4(CHar)。HRMS(ESI)C11H7Cl2N4计算值：[M+H]+265.0042，实测值265.0042。
化合物21
此化合物通过一般合成方案I，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、3,5-二氯苯胺和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物21(80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H,CHar),8.41(s,1H,CHar),7.74(d,2H,J＝1.8Hz,2CHar),7.51(t,1H,J＝1.8Hz,CHar)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ153.2(CHar),152.4(C),151.4(C),143.3(CHar),136.8(2C),135.8(C),132.4(C),129.2(CHar),121.9(2CHar)。HRMS(ESI)C11H6Cl3N4计算值：[M+H]+298.9653，实测值298.9650。
化合物22
此化合物通过一般合成方案I，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、4-甲基苯胺和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物22(85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H,CHar),8.37(s,1H,CHar),7.60-7.52(m,2H,2CHar),7.45-7.35(m,2H,2CHar),2.46(s,3H,CH3)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ158.8(CHar),151.8(C),151.7(C),144.4(CHar),139.5(C),132.2(C),131.5(C),130.8(2CHar),123.7(2CHar),21.3(CH3)。HRMS(ESI)C12H10ClN4计算值：[M+H]+245.0589，实测值245.0590。
化合物23
此化合物通过一般合成方案I，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、4-甲氧基苯胺和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物23(83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H,CHar),8.33(s,1H,CHar),7.60-7.55(m,2H,2CHar),7.14-7.08(m,2H,2CHar),3.89(s,3H,CH3)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ159.8(C),152.4(CHar),151.5(C),151.4(C),144.3(CHar),131.7(C),126.4(C),125.2(2CHar),115.0(2CHar),55.5(CH3)。HRMS(ESI)C12H10ClN4O计算值：[M+H]+261.0538，实测值261.0536。
化合物24
此化合物通过一般合成方案I，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、苯胺和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到纯化合物24(81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H,CHar),8.41(s,1H,CHar),7.69-7.72(m,2H,2CHar),7.58-7.62(m,2H,2CHar),7.49-7.53(m,1H,CHar)。
化合物25
此化合物通过一般合成方案I，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、2-萘胺和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到纯化合物25(86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H,CHar),8.52(s,1H,CHar),8.19(d,1H,J＝2.1Hz,CHar),8.08(d,1H,J＝8.8Hz,CHar),7.94-7.97(m,2H,2CHar),7.81(dd,1H,J＝8.8Hz,2.1Hz,CHar),7.59-7.64(m,2H,2CHar)。
化合物26
此化合物通过一般合成方案I，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、4’-氨基苯乙酮和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到纯化合物26(54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H,CHar),8.50(s,1H,CHar),8.18-8.21(m,2H,2CHar),7.91-7.94(m,2H,2CHar),2.68(s,3H,CH3)。
化合物27
此化合物通过一般合成方案I，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、7-氨基-4-甲基香豆素和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到纯化合物27(58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H,CHar),8.51(s,1H,CHar),7.87(d,1H,J＝2.1Hz,CHar),7.85(d,1H,J＝8.5Hz,CHar),7.78(dd,1H,J＝8.5Hz,2.1Hz,CHar),6.41(d,1H,J＝1.2Hz,CHar),2.53(d,3H,J＝1.2Hz,CH3)。
化合物28
将中间体Int-4(100mg，0.40mmol)、2-氯苯胺(49μL，0.47mmol)和苯磺酸(62mg，0.40mmol)在无水DMF(4mL)中的悬浮液在氩气气氛下于50℃加热24h。添加另外的2-氯苯胺(49μL，0.47mmol)并将混合物在50℃下再加热24h。然后将溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过两次连续色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯，8/2，接着是CH2Cl2/MeOH，98/2)，得到为白色固体的化合物28(67mg，56％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.01(s,1H),7.89-7.74(m,2H),7.73-7.59(m,2H)13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ153.8(C),151.9(C),150.3(C),148.3(CH),132.0(CH),130.5(C),130.4(CH),130.4(C),130.3(C),130.0(CH),128.6(CH)。
化合物29
此化合物通过一般合成方案V，由中间体Int-5合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物29(37％)。回收未反应的中间体Int-5(55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H,H-8),8.05-7.90(m,6H,6CHar),7.62-7.52(m,3H,3CHar),7.45-7.33(m,6H,6CHar),6.48(d,1H,J1’,2’＝5.5Hz,H-1’),6.18(dd,1H,J2’,3’＝5.7Hz,H-2’),6.13(dd,1H,J3’,4’＝4.2Hz,H-3’),4.92(dd,1H,J4’,5’a＝3.2Hz,J5’a,5’b＝12.2Hz,H-5’a),4.87(ddd,1H,J4’,5’b＝4.1Hz,H-4’),4.73(dd,1H,H-5’b)。
对于表征，参见：B.Fraser-Reid、P.Ganney、C.V.S.Ramamurty、A.M.Gomez、J.Cristobal Lopez,化学通讯,2013,3251。
化合物30
此化合物通过一般合成方案III，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、甘氨酸叔丁酯盐酸盐和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(环己烷/AcOEt)，得到纯化合物30(38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H,CHar),8.19(s,1H,CHar),4.94(s,2H,CH2),1.45(s,9H,3CH3)。
化合物31
此化合物通过一般合成方案III，由2,5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.56mmol)、甘氨酸叔丁酯盐酸盐(3当量)和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺(7当量)合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到纯化合物31(20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H,CHar),7.94(s,1H,CH),4.90(s,2H,CH2),3.18(s,6H,2CH3),1.46(s,9H,3CH3)。
化合物32
将中间体Int-4(25mg，0.10mmol)、甘氨酸叔丁酯盐酸盐(170mg，1.0mmol)在N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)和无水DMF(1mL)的混合物中的悬浮液在室温下搅拌过夜。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯，8/2至5/5)，得到混合化合物32(23％比率，通过1H NMR测定)，其具有相应的未环化的单取代嘧啶(37％)和N-[2,4-二氯-6-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N’,N’-二甲基亚氨代甲酰胺(7％)。
化合物32：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.13(s,1H),4.93(s,2H),1.42(s,9H)。
化合物33
此化合物通过一般合成方案III，由5-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.61mmol)、环己胺和(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺合成，并且在硅胶上通过色谱纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到纯化合物33(64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H,CHar),8.18(s,1H,CHar),4.53(tt,1H,J＝12.0Hz,3.8Hz),2.20(dd,2H,J＝12.7,2.2Hz),1.88(m,5H),1.53(m,2H),1.33(m,1H)。

Claims (15)

1.一种用于合成式(I)的嘌呤的方法
其中：
-咪唑环的7、8、9位之间的虚线表示式(I)的以下2种型式：型式v1，其中在C8与N7之间存在双键，并且因此N9上存在自由基R3且N7上不存在自由基R20；以及型式v2，其中在C8与N9之间存在双键，并且因此N7上存在自由基R20且N9上不存在自由基R3；
-R1和R2独立地选自氢、卤素、-NR10R11、-N＝CR10R11、-OR12、-OSO2R13、-SOnR14、-COOR15、-OCOR15、-CONR16R17、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基，n为0与2之间的数；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自氢、烷基、环烷基、二烷基氨基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基；
-R3在存在时选自R18和R19，
R18选自糖基，
R19选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基、炔基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基和三烷基芳基甲硅烷基；
-R4选自R6、R7和NR8R9；
R6和R7独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基、炔基、卤素、叠氮基、-OR31和-NR10R11；
R31选自氢、-COR32、-SOnR33、氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基、炔基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基和三烷基芳基甲硅烷基，n为0与2之间的数；
R8和R9独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基，或R8和R9连接形成环；
R32和R33独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基；
R10和R11如上文所定义；
-R20在存在时选自R18和R19，
R18和R19如上文所定义；
所述方法包括从式(II)的嘧啶开始
其中
-R1和R2如上文所定义；
-R5选自卤素、NHR10、叠氮基和-OR31，R10和R31如上文所定义；所述方法包括任何顺序的以下步骤a)、任选的步骤b)、任选的步骤c)、任选的步骤d)，并且接着包括步骤e)：
a)通过实施式(III)的维尔斯迈尔型试剂和/或式(IV)的试剂在嘧啶的C5或C6位上形成脒基团
其中
-X-是抗衡离子；
-R21选自R6和R7；
-R6、R7、R8、R9和R31如上文所定义；
b)任选地，通过式NH3或NHR19R34的胺取代R5，其中：
-R19如上文所定义，
-R34选自氢、-COR35、-SOnR36、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基；并且n为0与2之间的数；
R35和R36选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基；
c)任选地，在式R18Y的试剂中，在嘧啶的C6位上通过氨基基团-NH2或-NR19R34取代Y，其中：
-R18如上文所定义，
-Y选自卤素、叠氮基和-OR37，R37选自氢、-COR38、-SOnR39、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基，并且n为0与2之间的数
R38和R39选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基和炔基；
d)任选地，将式(II)的嘧啶的C5位上的-NH2官能化，产生-NHR20基团，R20如上文所定义；
e)环化以形成式(I)的嘌呤核；
前提条件是当R5为NH2时，R1不是OH并且R2不是NH2；
并且其中，在式(I)、(II)、(III)和(IV)的以上定义中，任何烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烯基或炔基基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、酰基、烷氧基羰基、氨基、亚氨基、硝基、-SO3H、-COOH、-CONH2、氰基、巯基和氧代基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R2选自氢；卤素，优选-Cl；-NH2和烷基，优选甲基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于R6或R7为卤素，优选-Cl。
4.根据权利要求1至3所述的方法，其特征在于R8和R9独立地选自氢和烷基，优选甲基。
5.根据权利要求1至4所述的方法，其特征在于R1为卤素，优选-Cl。
6.根据权利要求1至5所述的方法，其特征在于R3或R20为R19，R19选自烷基、芳基烷基、杂芳基和芳基。
7.根据权利要求1至5所述的方法，其特征在于R3或R20为R18，R18选自核糖基和脱氧核糖基基团，优选2’-脱氧核糖基。
8.根据权利要求1至7所述的方法，其特征在于步骤a)在步骤b)之前执行。
9.根据权利要求1至7所述的方法，其特征在于步骤b)在步骤a)之前执行。
10.根据权利要求1至8所述的方法，其特征在于式(III)的维尔斯迈尔型试剂是原位合成的。
11.根据权利要求1至9所述的方法，其特征在于步骤b)使用布朗斯台德或路易斯酸催化剂和/或通过加热反应混合物来执行。
12.根据权利要求1至10所述的方法，其特征在于所述方法在不纯化中间产物的情况下以一锅法执行。
13.根据权利要求1至11所述的方法，其特征在于步骤a)和b)在无水条件下执行。
14.根据权利要求1至13所述的方法的中间产物，所述中间产物选自：
以及
15.一种嘌呤，所述嘌呤选自：
以及
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