CN110579537A - 一种对氟苯甲腈与它的杂质的高效液相色谱分离方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种布南色林起始原料对氟苯甲腈与它的杂质的高效液相色谱分离方法，该方法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱（250mm×4.6mm，5μm），以不同比例的缓冲溶液、有机溶剂为流动相，以梯度洗脱的方式，在常温条件下分离对氟苯甲腈与其杂质，实现对对氟苯甲腈质量的准确控制。

Description

一种对氟苯甲腈与它的杂质的高效液相色谱分离方法
技术领域
本发明涉及一种高效液相色谱分离方法，特别是采用一种梯度洗脱的方式将布南色林起始原料对氟苯甲腈与它的杂质有效分离的高效液相色谱方法。
背景技术
布南色林是一种非典型性抗精神病药物，与其它抗精神病药物相比副作用反应小。对氟苯甲腈作为布南色林关键起始原料，是构成布南色林基本骨架之一，对其质量进行有效控制，进而生产出合格的布南色林产品，具有重要意义。布南色林起始原料对氟苯甲腈（Ⅸ）的分子式：C7H4FN，化学名为4-氟苯甲腈，结构式为。
。
其杂质Ⅷ-2、Ⅸ-2结构式分别如下。
。
杂质Ⅷ-2。
。
杂质Ⅸ-2。
其潜在工艺杂质Ⅸ-1、Ⅸ-3、Ⅸ-4、Ⅸ-5、Ⅸ-6的结构式分别如下。
。
杂质Ⅸ-1。
。
杂质Ⅸ-3。
。
杂质Ⅸ-4。
。
杂质Ⅸ-5。
。
杂质Ⅸ-6。
为了有效分离布南色林起始原料对氟苯甲腈与它的杂质（包括潜在工艺杂质），进行准确控制对氟苯甲腈质量，目前采用气相或高效液相等度洗脱方式还不能实现对氟苯甲腈它的杂质（包括潜在工艺杂质）的有效分离。
发明内容
本发明实施的目的是在于克服目前采用气相或高效液相等度洗脱方式还不能实现对氟苯甲腈它的杂质（包括潜在工艺杂质）的有效分离的弊端，而提供一种采用梯度洗脱的方式实现对氟苯甲腈与它的杂质（包括潜在工艺杂质）高效液相分离的方法，实现对布南色林关键起始原料对氟苯甲腈质量的准确控制。
本发明涉及的一种布南色林起始原料对氟苯甲腈与其杂质（包括潜在工艺杂质）高效液相分离的方法，包括以下步骤。
⑴取对氟苯甲腈样品适量，加溶剂溶解对氟苯甲腈样品，并稀释制成每1ml中约含对氟苯甲腈0.05～0.1mg的样品溶液。
⑵设置液相色谱仪的流动相，即A泵为缓冲溶液，B泵为有机溶剂，以及设置液相色谱仪的梯度洗脱程序如下。
。
⑶设置液相色谱仪的流动相流速0.6～1.2 ml/min、检测波长225±2nm，以及设置液相色谱仪色谱柱的柱温箱20～40℃。
⑷取步骤⑴的样品溶液10～20ul注入经步骤⑵⑶设置的液相色谱仪，完成布南色林起始原料对氟苯甲腈（Ⅸ）与它的杂质的分离。
进一步地，所述步骤⑴的溶剂为10mmol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）-乙腈（75∶25）。
所述的液相色谱仪采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，色谱柱的规格为长度250mm、内径4.6mm、粒度5μm。
所述步骤⑵中有机溶剂为乙腈或甲醇，优选乙腈。
所述步骤⑵中缓冲溶液为10mmol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）。
所述步骤⑵中有机溶剂和缓冲溶液的体积比随时间的变化而变化，具体为：从0～25分钟，流动相A泵的体积保持75%不变，流动相B泵的体积保持25%不变；从25～50分钟，流动相A泵的体积由75%变化到30%，流动相B泵的体积由25%变化到70%；从50～51分钟，流动相A泵的体积由30%变化到75%，流动相B泵的体积由70%变化到25%；从51～60分钟，流动相A泵的体积保持75%不变，流动相B泵的体积保持25%不变。
本发明采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，能有效分离对氟苯甲腈与其杂质；选择10mmol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）-乙腈（75∶25）为溶剂，确保样品溶解完全；选择进样体积20ul，柱温为30℃，提高了色谱峰的对称性；选择流速1.0ml/min，能提高分离度；选择A泵为10mmol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）的缓冲溶液，B泵为乙腈，采用梯度洗脱实现了对氟苯甲腈与其杂质的完全分离，实现了布南色林起始原料对氟苯甲腈纯度的检测，对实现布南色林药物合成的质量控制方面具有现实意义。
附图说明
图1为实施例1的高效液相色谱图。
图2为实施例2的高效液相色谱图。
图3为实施例3的分离度实验高效液相色谱图。
图4为实施例3的杂质Ⅷ-2定位高效液相色谱图。
具体实施方式
以下实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1。
采用HITACHI Chromaster 5110高效液相色谱仪、Inertsil ODS-3 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，色谱柱的规格为长度250mm、内径4.6mm、粒度5μm。
一种布南色林起始原料对氟苯甲腈与其杂质（包括潜在工艺杂质）高效液相分离的方法，包括以下步骤。
⑴取布南色林起始原料对氟苯甲腈1mg，置于10ml容量瓶中，加入10mmol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）-乙腈（75∶25）溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中含0.1mg的供试品溶液。
⑵设置液相色谱仪的流动相，即A泵为缓冲溶液，B泵为有机溶剂，以及设置液相色谱仪的梯度洗脱程序如下。
。
⑶设置液相色谱仪的流动相流速1.0 ml/min、检测波长225nm，以及设置液相色谱仪色谱柱的柱温箱30℃。
⑷取步骤⑴的供试品溶液20ul注入经步骤⑵⑶设置的液相色谱仪，完成布南色林起始原料对氟苯甲腈（Ⅸ）与它的杂质的分离，记录色谱图，结果见图1。
图1中对氟苯甲腈的保留时间为24.245分钟，理论板数按对氟苯甲腈峰计算为15973，拖尾因子为1.03，与相邻杂质峰的分离度为2.97，完全符合《中国药典》2015版分离度不小于1.5的规定，表明对氟苯甲腈与其杂质可以在同一色谱条件下达到很好的分离。
实施例2。
采用HITACHI Chromaster 5110高效液相色谱仪、Agela Venusil ASB十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，色谱柱的规格为长度250mm、内径4.6mm、粒度5μm。
一种布南色林起始原料对氟苯甲腈与其杂质（包括潜在工艺杂质）高效液相分离的方法，包括以下步骤。
⑴取布南色林起始原料对氟苯甲腈1mg，置于10ml容量瓶中，加入10mmol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）-乙腈（75∶25）溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中含0.1mg的供试品溶液。
⑵设置液相色谱仪的流动相，即A泵为缓冲溶液，B泵为有机溶剂，以及设置液相色谱仪的梯度洗脱程序如下。
。
⑶设置液相色谱仪的流动相流速1.0 ml/min、检测波长225nm，以及设置液相色谱仪色谱柱的柱温箱30℃。
⑷取步骤⑴的供试品溶液20ul注入经步骤⑵⑶设置的液相色谱仪，完成布南色林起始原料对氟苯甲腈（Ⅸ）与它的杂质的分离，记录色谱图，结果见图2。
图2中对氟苯甲腈的保留时间为20.312分钟，理论板数按对氟苯甲腈峰计算为20362，拖尾因子为1.04，与相邻杂质峰的分离度为3.11，完全符合《中国药典》2015版分离度不小于1.5的规定，表明对氟苯甲腈与其杂质可以在同一色谱条件下达到很好的分离。
实施例3。
采用HITACHI Chromaster 5110高效液相色谱仪、Agela Venusil ASB十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，色谱柱的规格为长度250mm、内径4.6mm、粒度5μm。
一种布南色林起始原料对氟苯甲腈与其杂质（包括潜在工艺杂质）高效液相分离的方法，包括以下步骤。
⑴分别取布南色林起始原料对氟苯甲腈、杂质Ⅸ-1、杂质Ⅸ-2、杂质Ⅸ-3、杂质Ⅸ-4 、杂质Ⅸ-5和杂质Ⅸ-6各适量，置于10ml容量瓶中，加入10mmol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）-乙腈（75∶25）溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中含0.01mg的分离度溶液。取杂质Ⅷ-2适量，置于10ml容量瓶中，加入10mmol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）-乙腈（75∶25）溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中含0.2mg的溶液，作为杂质Ⅷ-2定位溶液。
⑵设置液相色谱仪的流动相，即A泵为缓冲溶液，B泵为有机溶剂，以及设置液相色谱仪的梯度洗脱程序如下。
。
⑶设置液相色谱仪的流动相流速1.0 ml/min、检测波长225nm，以及设置液相色谱仪色谱柱的柱温箱30℃。
⑷取步骤⑴的取分离度溶液及杂质Ⅷ-2定位溶液各20ul，分别注入经步骤⑵⑶设置的液相色谱仪，完成布南色林起始原料对氟苯甲腈（Ⅸ）与它的杂质的分离，记录色谱图，分离度试验及杂质Ⅷ-2定位结果下表和图3和图4。
。
图3混合样中对氟苯甲腈的保留时间为20.279分钟，与图2中对氟苯甲腈的保留时间为20.312分钟基本一致。图3及上表结果表明：杂质Ⅸ-5和Ⅸ-6共出峰，作为一个杂质控制。除此之外，各化合物峰之间的分离度最小为2.97，分离良好。杂质Ⅷ-2为供试品本身含有的杂质，保留时间为6.099分钟，能够与其他已知杂质分离。

Claims (1)

1.一种布南色林起始原料对氟苯甲腈与它的杂质（包括潜在杂质）的高效液相分离方法,包括以下步骤:
⑴ 取对氟苯甲腈样品适量，加溶剂溶解对氟苯甲腈样品，并稀释制成每1ml中约含对氟苯甲腈0.05～0.1mg的样品溶液，溶剂为10mmol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）-乙腈（75∶25）；
⑵ 设置液相色谱仪的流动相，即液相色谱仪采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，色谱柱的规格为长度250mm、内径4.6mm、粒度5μm，A泵为缓冲溶液，缓冲溶液的浓度为10mmol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0），B泵为有机溶剂，有机溶剂为乙腈，以及设置液相色谱仪的梯度洗脱程序如下：
⑶ 设置液相色谱仪的流动相流速0.6～1.2 ml/min、检测波长225±2nm，以及设置液相色谱仪色谱柱的柱温箱20～40℃；
⑷ 取步骤⑴的样品溶液10～20ul注入经步骤⑵⑶设置的液相色谱仪，完成布南
色林起始原料对氟苯甲腈（Ⅸ）与它的杂质的分离，它们分别为杂质Ⅷ-2、杂质Ⅸ-2 、潜在的工艺杂质（杂质Ⅸ-1 、杂质Ⅸ-3、杂质Ⅸ-4、杂质Ⅸ-5 、 杂质Ⅸ-6 ）。
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Denomination of invention: A High Performance Liquid Chromatography Separation Method for Fluorobenzonitrile and Its Impurities

Effective date of registration: 20230828

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Pledgee: Bank of China Limited Shaoyang Branch

Pledgor: Hunan Province Xiangzhong Pharmaceutical Co.,Ltd.

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