CN110573194A - 微流控扩散装置和系统及其制造和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了卷式膜微流控扩散装置和对应的制造方法。本文还公开了三维打印的微流控装置和对应的制造方法。任选地，所公开的微流控装置能够用作人工肺装置。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年4月3日提交的美国临时申请号62/480,809的提交日期的权益。此早先提交的申请的内容特此以引用方式全文并入本文。
关于联邦资助研究的声明
本发明是在政府的支持下根据美国退伍军人事务部授予的资助号1I01RX000390-01A1、2I01RX000390-04A2、1I21RX002403-01A1和C3819C进行的。美国政府对本发明享有某些权利。
背景技术
超过3300万美国人患有慢性肺疾病；它造成每年近40万人死亡，并且是与渐长的死亡率相关联的重大疾病。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的死亡率为25％-40％，并且每年影响超过19万美国人。慢性阻塞性肺疾病(COPD)影响5％的美国成年人和大约16％的退伍人口。COPD是退伍军人中的第四大流行疾病，也是对VA医疗保健系统来说成本最高的疾病之一。在退伍军人中，已诊断出超过50万例作战相关的呼吸障碍，并且6.5％的海湾战争作战相关的障碍与呼吸系统相关。持久自由行动和伊拉克自由行动退伍军人曾暴露于已知会导致急性和慢性呼吸系统病症的化学物质，包括CARC涂料和铬粉。其他退伍军人则经历了因冲击伤或烟雾吸入导致的急性肺损伤和衰竭。在2001年国家退伍军人调查中，共有超过230万退伍军人报告了“肺病”。
在临床环境中，传统上使用正压通气(即，机械通气)来部分地针对由肺疾病引起的肺功能不全进行补偿。然而，高气道压力和氧浓度可导致气压伤、容积伤和生物伤，并且可加重原发疾病，甚至导致多器官衰竭。已开发出人工肺技术来提供呼吸支持，而没有通气机所致损伤的缺点。在急性病例中，人工肺提供呼吸支持，从而在患者康复的同时允许肺痊愈。在慢性病例中，人工肺可充当移植的桥梁，从而提高存活率并改进生活质量。MaquetQuadrox和Novalung iLA膜通气机代表了可商购获得的人工肺技术的最新水平。两者都具有低阻力并且可由天然心脏驱动。Quadrox近来用于流动式ECMO，其中人工肺、血泵、计算机、电池和氧气瓶安装到带轮杆以在ICU环境中提供有限的活动能力。单个Quadrox在临床上用于全身性抗凝的时间长达两个月。
尽管有进步，但人工肺系统的治疗和疗效仍不令人满意。当前的系统允许极小的流动性，并且它们的使用通常局限于ICU。使用当前技术根本不可能实现允许完全流动性的真正的便携式系统。另外，在使用当前系统治疗期间，尤其是在长期治疗的情况下，装置介导的并发症(包括炎症、装置凝结和溶血)是常见的。大多数装置的临床寿命以天为单位进行测量。最后，当前系统局限于支持静息患者的呼吸需求。因此，为了使人工肺实现它们在长期呼吸支持和更有效的短期康复两方面的潜力，必须在生物相容性、气体交换和便携性方面进行显著改进。
最近已经研究出微流控人工肺(即，包含微米级流动通道和扩散膜的人工肺)作为克服传统人工肺系统的缺点的手段。由于微流控人工肺的扩散距离减小，因此它们可达到优异的气体交换效率，从而实现减小大小的人工肺，提高便携性，并减小血液接触表面积(从而增加装置寿命并提高患者疗效)。微流控人工肺还可包含血液流动路径，其更接近地模拟天然肺中的那些血液流动路径，从而潜在地提高生物相容性并增加寿命。然而，迄今为止的所有微流控装置仅可支持人体应用所需要的血液流量的一小部分，并且当前不存在容易且有效地按比例放大其大小的手段。本文公开了可克服这一障碍从而实现第一人体尺度微流控人工肺的示例性微流控人工肺拓扑和制造方法。
发明内容
本文公开了使用3D打印工艺生产的微流控装置。这些微流控装置可包括液体分布路径(例如，血液分布路径)，所述液体分布路径沿着液体流动轴线延伸并且包括至少一个液体入口(例如，血液入口)、至少一个液体出口(例如，血液出口)和毛细管床，所述毛细管床相对于所述液体流动轴线定位在所述至少一个液体入口与所述至少一个液体出口之间。所述毛细管床可包括多个毛细管元件，所述多个毛细管元件限定相应管腔，所述相应管腔与所述至少一个液体入口和所述至少一个液体出口流体连通。所述微流控装置还可形成气体流动路径，所述气体流动路径沿着气体流动轴线延伸，所述气体流动轴线垂直于或基本上垂直于所述液体流动轴线。所述气体流动路径可与所述毛细管床的至少一部分相交以限定气体交换区域。所述多个毛细管元件可由允许气体从所述气体流动路径扩散到所述多个毛细管元件内的液体(例如，血液)中的材料形成。
本文还公开了可使用如本文进一步公开的卷对卷工艺生产的微流控装置(例如，人工肺装置)。所述微流控装置可包括圆柱形基底，并且具有中心轴线和外表面。所述微流控装置还可包括图案化膜，所述图案化膜周向地卷绕在所述圆柱形基底的所述外表面之上以限定从所述圆柱形基底的所述中心轴线径向向外延伸的多个同心膜层。所述多个同心膜层中的至少一个膜层可被图案化以限定多个气体流动通道，所述多个气体流动通道被配置来接收吹扫气体，并且所述多个同心膜层中的至少一个膜层可被图案化以限定多个液体(例如，血液)流动通道，所述多个液体(例如，血液)流动通道被配置来接收液体(例如，血液)。所述至少一个膜层可允许气体从所述多个气体流动通道扩散到所述多个液体(例如，血液)流动通道内的所述血液中。
还公开了所公开微流控装置的使用和制造方法。本发明的另外方面将在详细描述和以下权利要求中部分地阐述，并且将从详细描述部分地得出，或可通过实践本发明得知。应当理解，以上大体描述和以下详细描述都仅是示例性和解释性的，而不限制所公开的发明。
附图说明
图1示出天然肺中的基本气体交换单元的大小。图中示出红血细胞以供参考。
图2A至图2B示出常规人工肺和微流控人工肺中的基本气体交换单元的大小。图2A中示出红血细胞(位于被标记为“红细胞”的圈出区域内)并且图2B中示出红血细胞(被标记为“红血细胞”)。
图3A至图3D示出3D打印微流控肺的一个示例性实施方案的设计。图3A示出水平装置横截面。图3B示出竖直装置横截面。图3C示出分支血液网络的横截面视图。图3D示出毛细管床的顶视图。图3D中示出相关设计变量。
图4A示出图3A至图3D中的设计的毛细管直径对总血液接触表面积和毛细管血液接触表面积的影响。图4B示出毛细管直径对总血容量和毛细管血容量的影响。图4C示出毛细管直径对装置的气体侧和血液侧上的压降的影响。图4D示出毛细管直径对床或打印面积的影响。额定流量(QR-70％入口血液饱和度可充氧至95％出口氧饱和度的最大血液流率固定为1.5L/min)；毛细管剪切应力固定为40dyn/cm2；吹扫气体为16L/min的纯氧；毛细管壁厚度(δM)为20μm；相邻毛细管壁之间的距离为50μm；膜材料为聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
图5A至图5B示出如本文所公开的示例性卷式膜装置的不同视图。图5A示出卷式膜的设计的顶视图图解，其示出血液流动路径(在底部)。图5B示出卷式膜的侧视图图解和制造(顶部)以及成品装置横截面(底部)。
图6A至图6D示出描绘卷绕过程的开始、卷式装置和卷式装置的横截面的图像。图6A示出卷绕过程开始的图像，其中已经将硅胶管基底结合到PDMS片材的边缘。图6B示出卷式装置，其具有由血液和气体流动通道(如流过通道的染色水所示)组成的聚合物片材，所述聚合物片材以类似于卷对卷聚合物片材处理的方式缠绕在圆柱形基底周围，如本文所公开。图6C示出卷式装置的横截面的图像。图6D示出在附接连接器之前的已完成装置。
图7A至图7D示出采用O2(图7A、图7C)或空气(图7B、图7D)作为吹扫气体的卷式膜装置(n＝6)的气体转移性能以及使用O2或空气吹扫气体的装置(n＝6)的CO2去除数据。绘出了牛血的测量CO2饱和度(图7A、图7B)和pCO2(图7C、图7D)以及基于装置设计的理论值。误差条表示测量值的标准误差。虚线表示测量入口血气浓度的±标准误差。+n＝5*n＝3。
图8示出各种血液流率下的卷式膜装置(菱形，n＝6，HCT＝24.3±3.9)的测量(数据点)和理论(点划线)血液侧压降以及具有相同血液流动路径的平面装置(三角形，n＝2，HCT＝17)的测量和理论血液侧压降。误差条表示测量值的标准误差，+n＝5*n＝3)。
图9示出示例性可佩戴人工肺系统，如本文所公开。
图10示出8W下PDMS中的激光雕刻通道，如本文所公开。表面上的颗粒通过丙酮冲洗来去除。
图11A至图11H示出通过卷对卷(R2R)制造形成的示例性人体尺度微流控人工肺及其性能指标，如本文所公开。图11A提供定制聚氨酯外壳(浅灰色)内的R2R PDMS微流控人工肺(黑色轮廓)的横截面视图。图11B至图11C是PDMS微流控人工肺的横截面视图，其示出气体流动通道和液体流动通道。图11D是气体交换界面的横截面视图，其示出相关尺寸。图11E至图11H是随毛细管高度变化的血液接触表面积(图11E)、毛细管壁剪切应力(图11F)、血液预充量(图11G)和气体侧压降(图11H)的曲线图。毛细管压降＝50mmHg；额定血液流量＝1L/min。
图12示出示例性卷对卷制造系统的图示，如本文所公开。
图13是示例性扩散装置的示意图示，所述示例性扩散装置具有被定位成与液体源流体连通的液体通道和被定位成与气体源流体连通的气体通道，如本文所公开。在此实例中，使用从气体通道向液体通道延伸的流动箭头描绘气体从气体通道到液体通道的扩散。
具体实施方式
通过参考以下发明详细描述、附图和其中包括的实例可更容易理解本公开。
在公开并描述本发明的组合物和方法之前，应当理解，除非另外指明，否则它们不限于特定的合成方法，或者除非另外指明，否则它们不限于特定的试剂，因此它们当然可以改变。还应当理解，本文所用的术语仅出于描述特定方面的目的，并且并不意图进行限制。虽然与本文描述的那些类似或等效的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试，但现在描述示例性方法和材料。
此外，应当理解，除非另外明确陈述，否则本文阐述的任何方法决不意图被解释为要求按特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求未实际叙述其步骤要遵循的顺序或在权利要求或描述中未另外具体陈述步骤将限于特定顺序的情况下，决不意图在任何方面推断顺序。这适用于任何可能的未表达的解释依据，包括关于步骤安排或操作流程的逻辑事项、从语法组织或标点符号得出的明确含义、以及说明书中描述的各方面的数量或类型。
定义
如本说明书和所附权利要求中所用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。
本文所用的词语“或”意指特定列表的任何一个成员并且还包括所述列表的成员的任何组合。
贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包括(comprise)”和所述词语的变化形式如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”意指“包括但不限于”，并且并不意图排除例如其他添加物、组分、整数或步骤。特别地，在陈述为包括一个或多个步骤或操作的方法中，特别考虑每个步骤包括所列出的内容(除非所述步骤包括诸如“由......组成”的限制性术语)，这意味着每个步骤并不意图排除例如步骤中未列出的其他添加物、组分、整数或步骤。
在本文中，范围可表达为从“约”或“大约”一个特定值和/或至“约”或“大约”另一个特定值。当表述这种范围时，另一方面包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”或“大约”将值表述为近似值时，应当理解，特定值形成另一方面。还应当理解，范围中的每一个的端值相对于另一端值以及独立于另一端值都是有意义的。还应当理解，本文公开了多个值，并且在本文中，每个值除所述值本身之外还被公开为“约”所述特定值。例如，如果公开了值“10”，那么也公开了“约10”。还应当理解，还公开了两个特定单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，那么也公开了11、12、13和14。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生也可能不发生，并且所述描述包括所述事件或情形发生的情况和不发生的情况。
如本文所用，术语“受试者”是指人类。在一些方面，如本文所描述的受试者可以是患有可使用如本文所公开的微流控扩散装置治疗的病症、疾病或障碍的个体。术语“受试者”包括成人、儿童、青少年和新生儿受试者。
如本文所用，术语“患者”是指罹患可使用如本文所公开的微流控扩散装置治疗的疾病或障碍的受试者。术语“患者”包括人类受试者。在所公开方法的一些方面，“患者”已被诊断出需要如本文所公开的人工肺装置。
如本文所用，术语“基本上”可指示对本领域普通技术一员来说可接受的所陈述特性的容差。任选地，术语“基本上”可指示高于或低于所陈述特性至多达15％、高于或低于所述特性至多达10％、或高于或低于所述特性至多达5％的容差。例如，如果第一轴线“基本上平行于”第二轴线，那么应当理解，第一轴线可在与第二轴平行的至多达15％、至多达10％或至多达5％之内。
如本文所用，术语“微”通常是指范围在约1μm与约1mm之间的大小尺度。术语“微流控”通常意指在此大小域(即，在约1μm与约1mm之间)下对流的限制或操作。如本文所用，术语“扩散装置”可以是指具有精确限定的液体和/或气体流动路径的扩散装置(通常使用诸如本文所公开的那些的微制造方法形成)，其中流动路径和扩散膜的最小尺寸小于大约250μm，并且任选地在约10μm与100μm之间。
引言
人工肺通过向血液添加O2并从血液去除CO2来模拟天然肺的功能(图1和图2A至图2B)。首先，血液按路线从身体流到人工肺。在人工肺内部，血液沿着透气膜的一侧行进。纯氧通常沿着所述膜的另一侧流动，并通过扩散穿过所述膜而转移到血液。由于气体流中的较低分压，二氧化碳从血液中扩散出来。然后，充氧血液返回到身体。当前的商用装置包含硅胶片膜，或更主要地，包含中空纤维膜(图2A)。血液在纤维的外侧上沿迂回路径流动，从而产生混合并增强气体转移。吹扫气体(通常为纯O2)在中空纤维内部流动，并且扩散穿过多孔膜而进入血液中，从而使血液富含O2。此外，由于气体流中的较低分压，CO2从血液中扩散出来。
当前的人工肺的性能和生物相容性是有限的。新型微流控装置在这两个方面都展示出潜在改进，但当前的制造技术不适用于大面积、人体尺度的装置。另外，当前的微制造技术的平面性质限制了潜在的设计拓扑，从而导致低效的血液流动网络。
微流控扩散装置：与当前的人工肺装置相比，本文所公开的微流控扩散装置可通过以下方式提供改进的气体交换、便携性和生物相容性：1)大大地减小小直径人工毛细管中的扩散距离并增加其中的表面积与容量比(图2B)，以及2)提供模拟天然细胞环境的血液流动网络。
尽管当前的小尺度微流控装置具有很大的潜力，但目前还没有有效地在大小上将其按比例放大以用于人体应用的制造技术。此外，因为当前的微制造技术仅可有效地产生二维结构，所以血液流动路径和气体交换不能得到完全优化。作为相关性的实例，回顾了表现出记录气体交换效率的具有10μm人工毛细管的微流控人工肺，但气体交换区域占装置的总血液接触表面积的6％和血容量的2％(由于低效的2D血液流动路径)。因此，快速且简单地产生具有三维(3D)拓扑的大面积扩散装置(例如，微流控肺)的方法将因此表示此领域中的突破并且将克服微流控制扩散装置(例如，人工肺)的临床应用的主要障碍。
在示例性方面，所公开的微流控扩散装置可被提供作为人体尺度微流控人工肺，其可：1)包括是当前技术的一小部分的表面积和血液预充量，从而减小装置大小并降低身体的免疫反应；2)包含其中细胞和血小板经受复制人肺中的那些的压力、剪切应力和分支角度的血液流动网络，从而改进生物相容性；3)在室内空气下有效地操作，从而消除对气瓶的需要和与高氧血症相关联的并发症；4)展现出仿生液压阻力，从而使得能够在天然压力下操作，并且消除对血泵的需要(这取决于应用)；并且5)提供提高的气体交换能力，从而实现对活动患者的呼吸支持。
如本文所述，人工肺技术有可能通过以下改进患有呼吸障碍的患者的康复：1)与当前装置相比允许对活动患者的呼吸支持的改进的气体转移性能；2)增加装置寿命、允许长期治疗并改善患者健康的提高的生物相容性；以及3)允许流动式护理并改进患者生活质量的提高的便携性。在整合到各种完整系统中之后，预期所公开装置可为患有急性肺障碍的患者提供肺休息，为患有慢性肺疾病和肺癌的患者充当移植的桥梁，并且引导用于半永久性支持的第一可植入人工肺的发展。此外，所述装置可在便携式心肺机中使用以用于战场和其他地方的前向外科护理。
微流控扩散装置
本文公开了微流控扩散装置，其具有气体流动路径和液体流动路径。如本文进一步所述，所公开的微流控扩散装置可通过三维(3D)打印或者通过卷对卷工艺来形成。所公开的扩散装置的气体流动路径和液体流动路径可由膜隔开，所述膜允许气体从气体流动路径扩散到液体流动路径中，并且/或者允许液体从液体流动路径扩散到气体流动路径中。任选地，在示例性方面，气体流动路径和液体流动路径中的至少一者可具有小于250μm的最小尺寸。
与当前的装置和制造技术不同，预期所公开的扩散装置及其相关联的制造技术(卷对卷和3D打印)可用于有效地构建适用于人体应用或其他大尺度微流控扩散应用的大尺度微流控扩散装置(例如，人工肺)。任选地，当微流控扩散装置设计用于临床应用(例如，人工肺应用)时，液体流动路径可被配置来接收血液，气体流动路径可被配置来接收含氧气体(空气或氧气)，并且膜可被配置来允许氧扩散到液体流动路径中。
虽然扩散装置在本文中被描述为微流控装置、并且具体地被描述为人工肺装置，但应当理解，所公开的扩散装置、系统和方法并不限于用作微流控装置、或更特别地用作人工肺装置。预期所公开的扩散装置可适用于在许多其他装置中使用，诸如但不限于气体净化系统、透析或人工肾系统、碳捕获系统等。所公开的结构是具有许多应用(特别是其中有必要通过膜提供从一个种类(气体或液体)到另一个种类(气体或液体)的扩散的那些应用)的大面积扩散装置。
3D打印的微流控装置
本文参考图3A至图3D公开三维打印的微流控扩散装置。在示例性方面，如本文所公开的三维打印微流控扩散装置200可包括液体(例如，血液)分布路径210和气体流动路径230。液体(例如，血液)分布路径210可沿着液体流动轴线212延伸，并且包括至少一个液体入口214(任选地，单个入口)、至少一个液体出口215(任选地，单个出口)和毛细管床220。如本文所用，术语“毛细管床”通常是指如本文所公开的接收液体的多个小毛细管状元件(即，血管)；尽管不是所要求的，但“毛细管床”可接收血液并允许血液流动。毛细管床220可相对于液体流动轴线212定位在至少一个液体入口214与至少一个液体出口215之间。在示例性方面，毛细管床220可包括多个毛细管元件222，所述多个毛细管元件222限定相应管腔224，所述相应管腔224与至少一个液体入口214和至少一个液体出口215流体连通。气体流动路径230可沿着气体流动轴线232延伸，气体流动轴线232垂直于或基本上垂直于液体流动轴线212。如图3A所示，气体流动路径230可具有气体入口234和气体出口236。如图3A至图3C所示，气体流动路径230可与毛细管床220的至少一部分相交以限定气体交换区域221。为了允许气体交换，预期多个毛细管元件222可由允许气体从气体流动路径230扩散到多个毛细管元件222内的液体(例如，血液)中的材料形成(即，打印)。
任选地，多个毛细管元件222可取向成平行于或基本上平行于液体流动轴线212。然而，预期可使用毛细管元件的其他取向。例如，预期一些毛细管元件可在不同于其他毛细管元件的方向上取向。
任选地，多个毛细管元件222可均匀地或基本上均匀地分布在毛细管床220内。然而，预期可根据需要使用毛细管元件222的非均一(非均匀)或随机分布。在需要毛细管元件均一分布的扩散装置中，预期多个毛细管元件可布置成多个行和列，其中每列中的顺序毛细管元件之间的间隔和每行中的顺序毛细管元件之间的间隔是一致的或基本上一致的。如本文所用，在示例性方面，术语“间隔”可以是指在垂直于液体流动轴线的参考平面内在相应毛细管元件的中心点之间的距离。
在示例性方面，在气体交换区域221内，气体流动路径230的部分周向地围绕多个毛细管元件中的每个毛细管元件222的外表面的至少一部分。任选地，在这些方面，气体流动路径230的部分可周向地围绕每个毛细管元件222的整个长度。任选地，如图3A所示，预期气体流动路径230可具有沿着气体流动轴线232移动的可变宽度或直径。例如，预期气体流动路径230的宽度或直径可随着其从气体入口234和气体出口236接近毛细管床220而增大。
在另外的示例性方面，液体(例如，血液)分布路径210还可包括第一液体(例如，血液)分布区域216和第二液体(例如，血液)分布区域218，它们分别定位在至少一个液体入口214与毛细管床220之间以及毛细管床与至少一个液体出口215之间。任选地，在这些方面，预期液体分布区域216、218可被打印成模拟生理血液分布网络的图案，包括从毛细管向外延伸的分支和子分支的数量、形状和取向。在示例性方面，如图3C所示，预期第一液体分布区域216和第二液体分布区域218可包括多个分支和子分支，它们的内径逐渐减小，直到达到毛细管床220的多个毛细管元件222为止。
任选地，在示例性方面，每个毛细管元件222的管腔224可具有范围为约5μm至约250μm、约10μm至约200μm、或更特别地约30μm至约100μm的内径。然而，预期每个毛细管元件的内径可根据特定应用和其他变量(诸如毛细管元件的长度)选择性地变化。在另外的示例性方面，预期每个毛细管元件相对于液体流动轴线的长度可在很大程度上取决于压降和目标应用，并且可在最少300μm至最多3mm或更长的范围内。
在另外的示例性方面，预期至少多个毛细管元件222可包括光敏聚二甲硅氧烷(PDMS)。任选地，在这些方面，整个液体分布路径210可由PDMS形成。虽然PDMS被公开为所公开的3D打印装置的合适材料，但预期可使用能够进行3D打印的任何透气或微米/纳米多孔材料。
如本文进一步公开的，预期可使用三维打印机来形成先前描述的微流控扩散装置200。预期现有的光敏材料(诸如先前开发的光敏PDMS)可用于使用本领域已知的高分辨率3D打印机来生产所公开的微流控扩散装置200。这种高分辨率3D打印机的合适实例为高分辨率MC-2聚合物3D打印系统。预期可修改光敏材料(例如PDMS)与光引发剂之比和曝光剂量以获得合适的分辨率和打印速度。然后可使用3D打印机系统和光敏材料来打印如本文所公开的流动路径。
卷式扩散装置
本文还参考图5A至图13公开可使用如本文所公开的卷绕或卷对卷工艺来生产的扩散装置10(任选地，微流控扩散装置)。此类装置在本文中通常称为“卷式”装置或膜。在示例性方面，扩散装置10可以是人工肺装置，或更具体地，卷式膜微流控人工肺装置。在一些方面，本文所公开的人工肺装置可针对大面积制造进行设计。更具体地，本公开提供产生新的卷式圆柱形拓扑扩散装置的新制造技术，并且本文提供的实施例展示其到微流控人工肺的应用。所述制造技术可提供产生大面积微流控装置的能力，所述大面积微流控装置可以是自动化的，以改进可制造性。本文所公开的方法可提供自动化方法，以简单地产生用于许多应用的大面积微流控扩散装置。
在一方面，微流控扩散装置10可包括圆柱形基底20，所述圆柱形基底20具有中心轴线22和外表面24。在示例性方面，圆柱形基底20可包括管状结构，诸如硅胶管。然而，预期可使用其他圆柱形结构，前提是它们被配置用于结合或以其他方式牢固地附接到膜层，如本文进一步所公开。在另一个方面，微流控扩散装置10可包括图案化膜30，所述图案化膜30周向地卷绕在圆柱形基底20的外表面24之上以限定从圆柱形基底20的中心轴线22径向向外延伸的多个同心膜层40。如本文所用，术语“周向地卷绕”意图涵盖通过以下方式产生的结构：(a)在圆柱形基底处于固定位置(但自由旋转)的同时将图案化膜卷绕在圆柱形基底周围，诸如在本文所公开的卷对卷工艺中；以及(b)沿着图案化膜的长度卷绕圆柱形基底，如本文所公开。在另一方面，多个同心膜层40中的至少一个膜层可被图案化以限定多个气体流动通道42，所述多个气体流动通道42被配置来接收气体(例如，吹扫气体，诸如氧气)。在另一个方面，多个同心膜层40中的至少一个膜层可被图案化以限定多个液体流动通道46(例如，血液流动通道)，所述多个液体流动通道46被配置来接收液体(例如，血液)。虽然本公开涉及诸如“液体流动通道”等通道，但应当理解，在示例性方面，本文所述的液体流动通道可以是血液流动通道，并且因此，本文提供的涉及此类液体流动通道的任何描述也可更具体地应用于血液流动通道。在这些方面，至少一个膜层40可允许气体从多个气体流动通道42扩散到多个液体流动通道46内的液体(例如，血液)中。另外地或可选地，至少一个膜层40可允许液体从多个液体通道46扩散到多个气体流动通道42内的气体中。另外地或可选地，至少一个膜层40可允许液体在多个液体通道中的不同液体通道之间扩散。在一些方面，并且如例如图5A至图5B所示，预期多个同心膜层40中的至少一个膜层不包括气体流动通道42或液体流动通道46。在另外方面，如图5A至图5B所示，多个气体流动通道42和多个液体流动通道46可雕刻在图案化膜30的相应部分中。尽管本文公开了一些特定同心膜层配置，但预期可使用任何期望数量的同心膜层。在示例性方面，预期可使用多达100个、200个、300个、400个或500个同心膜层来生产微流控扩散装置。
预期图案化构件可包括单个连续材料片材。任选地，图案化膜30可包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)幅材或膜。在示例性方面，图案化膜30可具有范围为约10μm至约250μm、或更特别地约50μm至约150μm的最大(径向)厚度。在另外方面，多个气体流动通道42可被图案化成具有范围为约10μm至约250μm、或更特别地约30μm至约120μm的厚度。多个液体流动通道46可被图案化成具有范围为约5μm至约250μm、或更特别地约5μm至约95μm的厚度。因此，在一些任选方面，一个或多个气体流动通道可完全延伸穿过图案化膜的厚度。另外地或可选地，在其他任选方面，一个或多个液体流动通道可完全延伸穿过图案化膜的厚度。然而，在许多应用中，应当理解，液体流动通道46和气体流动通道42仅部分延伸到膜的厚度中。
在另外方面，多个同心膜层40可包括液体流动层60(例如，血液流动层)，所述液体流动层60结合到圆柱形基底20的外表面24并且包括多个液体流动通道46。应当理解，本文所述的液体流动层可以是血液流动层，并且因此，本文提供的涉及液体流动层的任何描述也可更具体地应用于血液流动层。
多个同心膜层40还可包括气体流动层64(例如，空气层)，所述气体流动层64径向邻近液体流动层60定位并结合到液体流动层。气体流动层64可包括多个气体流动通道42，如本文进一步所公开。任选地，多个同心膜层40还可包括封盖层66，所述封盖层66定位在气体流动层64的径向外侧并且结合到气体流动层以封盖多个气体流动通道42。在这些方面，封盖层66不包括气体流动通道或液体流动通道。另外，封盖层66可包封多个气体流动通道42。在这些方面，多个气体流动通道42和多个液体流动通道46可取向成平行于或基本上平行于中心轴线22。尽管在本文中被公开为封盖气体流动层64，但预期封盖层66可定位在液体流动层60的径向外侧，以同样地封盖或包封液体流动层的液体流动通道。还应当理解，如本文所公开，封盖层66可定位作为具有任何期望数量的膜层的扩散装置的最外层。进一步应当理解，封盖层66可提供作为径向定位在顺序卷绕的膜层之间的中间层。
在示例性方面，并且如本文进一步所公开的，预期多个液体流动通道46和多个气体流动通道42不需要延伸穿过膜的厚度。在这些方面，并且如图5B所示，预期当图案化膜如本文所公开地卷绕到基底上时，膜的(在卷绕之前)下伏于图案化流动通道的部分可在相邻膜层的流动通道之间产生周向(中间)屏障(扩散区域)。进一步预期，当膜的图案化表面离基底更远时(即，膜的未图案化表面在径向内侧与膜的图案化表面间隔开)(参见图5B)，那么膜的限定中间屏障的部分可接触并覆盖或“封盖”下伏膜层(其定位在限定中间屏障的膜层的径向内侧)的图案化表面上所限定的流动通道。例如，如图5B所示，气体流动层64的膜的下伏于所形成气体流动通道42的部分可形成中间屏障62，所述中间屏障62覆盖或“封盖”下伏液体流动层60的液体流动通道46。在其他方面，进一步预期当膜的图案化表面与相对的未图案化表面相比更靠近基底时(参见图12)，流动层的部分、膜的限定中间屏障的部分可包封上覆膜层的图案化表面上所限定的流动通道的底部(面向内侧)部分(其定位在限定中间屏障的膜层的径向外侧)。在这些方面，更进一步预期基底20可包封定位在最内侧的膜层的流动通道。在使用中，中间屏障可允许气体从多个气体流动通道42扩散到多个液体流动通道46中。然而，预期中间屏障62可提供任何期望液体/气体扩散特性。此外，预期在扩散装置的最外层的气体流动通道或液体流动通道不完全穿透膜的构型中，那么膜的定位在通道的径向外侧的部分可限定扩散装置的外表面，使得封盖层是不必要的。
任选地，在一些方面，多个同心膜层40可包括多个气体流动层64，其中每个气体流动层64包括多个气体流动通道42中的一部分。另外，多个同心膜层40可包括多个液体流动层60，其中每个液体流动层60包括多个液体流动通道46中的一部分。任选地，在这些方面，气体流动层64和液体流动层60可以从中心轴线22径向向外移动的交替图案定位。然而，预期可使用任何期望膜层顺序。例如，预期多个同心膜层可包括多个顺序径向定位的液体流动层或多个顺序径向定位的气体流动层。任选地，预期每个相应流动层的流动通道可通过由多个膜层中的一个膜层限定的中间屏障(扩散区域)而与顺序径向定位的流动层的流动通道隔开。任选地，在又一些方面，预期多个同心膜层还可包括至少一个中间层，所述至少一个中间层没有流动通道并且径向定位在多个同心膜层中的其他膜层之间。
在另外方面，多个气体流动通道42可围绕中心轴线22周向延伸，并且多个液体流动通道46可取向成平行于或基本上平行于中心轴线22。预期扩散装置10还可包括气体入口通道70和气体出口通道72。气体入口通道70可从图案化膜30的外表面24朝向圆柱形基底20径向延伸。气体出口通道72可从图案化膜30的外表面24朝向圆柱形基底20径向延伸。气体入口通道70和气体出口通道72两者可定位成与多个气体流动通道42中的至少一部分流体连通。
可选地，在其他方面，多个气体流动通道42可取向成平行于或基本上平行于中心轴线22，并且多个液体流动通道46可围绕中心轴线22周向延伸。
在一些方面，扩散装置10还可包括外壳80，所述外壳80限定液体(例如，血液)入口82、液体(例如，血液)出口84、气体入口86和气体出口88。在这些方面，液体(例如，血液)入口82和液体(例如，血液)出口84可定位成与多个液体流动通道46中的至少一部分流体连通，并且气体入口86和气体出口88可定位成与多个气体流动通道42中的至少一部分流体连通。任选地，在一些方面，液体(例如，血液)入口82和液体(例如，血液)出口84可取向成与中心轴线22基本上对准，并且气体入口86和气体出口88可取向成垂直于或基本上垂直于中心轴线22。
本文还公开且如图13示意性地示出的是使用所公开的扩散装置10的方法。在示例性方面，这些方法可包括：将液体源(例如，血液源)90(诸如患者)定位成与本文所公开的扩散装置10的多个液体流动通道46流体连通。所述方法还可包括：将扩散装置10的多个气体流动通道42定位成与气体源100流体连通。在定位气体流动通道42之后，来自气体源100的气体可从多个气体流动通道42扩散到多个液体流动通道46内的液体(例如，血液)中。任选地，在一些方面，气体源100可以是扩散装置10周围的空气。可选地，在其他方面，气体源100可以是填充有氧气(或其他气体)的容器。在另外方面，所公开的方法还可包括：使用常规方法来选择性地调整液体流率(例如，血液流率)、气体流率或由气体源提供的气体的组成中的至少一者。
本文还公开了形成如本文所述的卷式微流控装置的方法。这些方法可包括：对膜120进行图案化以限定多个流动通道，以及将图案化膜30周向卷绕在圆柱形基底20的外表面24之上以限定从圆柱形基底20的中心轴线22径向向外延伸的多个同心膜层40，从而形成所述装置。多个流动通道中的每个流动通道可被配置来接收流体并允许流体流动。如本文进一步所述，多个同心膜层40中的至少一个膜层可被图案化以限定多个气体流动通道42，所述多个气体流动通道42被配置来接收气体(例如，吹扫气体)，并且多个同心膜层40中的至少一个膜层可被图案化以限定多个液体(例如，血液)流动通道46，所述多个液体(例如，血液)流动通道46被配置来接收液体(例如，血液)。在一些方面，至少一个膜层可允许气体从多个气体流动通道42扩散到多个液体流动通道46内的血液中。另外地或可选地，至少一个膜层40可允许液体从多个液体通道46扩散到多个气体流动通道42内的气体中。在这些方面，圆柱形基底20和多个同心膜层40协作以形成扩散装置10，诸如人工肺装置。
如本文所述，在一些方面，图案化膜30包括单个连续材料片材。任选地，图案化膜30包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)幅材或膜。在这些方面，形成装置的方法还可包括：在膜的图案化之前展开膜120。在另外方面，膜可使用激光器130进行图案化，并且多个流动通道可从膜的由激光器130进行图案化的暴露表面向内延伸。然而，在膜120的图案化之前，膜可与载体层150一起设置在源辊140上。源辊140可旋转以使膜和载体层150在处理方向上前进，并且膜的暴露表面122可在膜和载体层150在处理方向上前进时被图案化。然后，第一卷取辊160可接收图案化膜30，并且第二卷取辊170可接收在膜的图案化之后的载体层150。在这些方面，第一卷取辊160可支撑圆柱形基底20，所述圆柱形基底20可定位在卷取辊之上以在如本文所公开的卷绕过程中接收顺序的膜层。在膜的图案化之后，所述方法还可包括：对膜的暴露表面122施加表面处理180以激活膜的结合活性。预期表面处理180可包括施加等离子体、紫外线、臭氧、电晕或化学处理。
预期图案化膜30可具有范围为约10μm至约250μm、或更特别地约50μm至约150μm的最大厚度。在另外方面，多个气体流动通道42可被图案化成具有范围为约10μm至约250μm、或更特别地约30μm至约120μm的厚度。多个液体流动通道46可被图案化成具有范围为约5μm至约250μm、或更特别地约5μm至约95μm的厚度。任选地，在一些方面，多个气体流动通道42和多个液体流动通道46可雕刻在图案化膜30的相应部分中。
在一些方面，多个同心膜层40中的至少一个膜层不包括气体流动通道42或液体流动通道46。在另外方面，如本文所述，多个同心膜层40可卷绕以形成液体流动层、气体流动层和封盖层。任选地，封盖层可限定装置的外表面。可选地，另外的膜层可定位在封盖层的径向外侧。
在其他方面，多个同心膜层40可包括：多个气体流动层64，每个气体流动层包括多个气体流动通道42中的一部分；以及多个液体流动层60，每个液体流动层包括多个液体流动通道46中的一部分。在这些方面，气体流动层64和液体流动层60可以从中心轴线22径向向外移动的交替图案定位。在另外方面，多个气体流动通道42可围绕中心轴线22周向延伸，并且多个液体流动通道46可取向成平行于或基本上平行于中心轴线22。在这些方面，形成装置的方法还可包括：形成从图案化膜30的外表面24朝向圆柱形基底20径向延伸的气体入口通道70，使得气体入口通道70定位成与多个气体流动通道42中的至少一部分流体连通。所述方法还可包括：形成从图案化膜30的外表面24朝向圆柱形基底20径向延伸的气体出口通道72，使得气体出口通道72定位成与多个气体流动通道42中的至少一部分流体连通。在示例性方面，预期气体入口通道和气体出口通道可通过选择性地对膜层进行图案化以在周向卷绕图案化膜层时协作地形成气体入口通道和气体出口通道来形成。另外地或可选地，预期在卷绕出装置之后，可通过图案化或切割(例如，物理、激光或其他方式)穿过膜层来形成气体入口和气体出口。
任选地，在一些方面，形成装置的方法还可包括：将装置定位在外壳80内，外壳限定液体(例如，血液)入口82、液体(例如，血液)出口84、气体入口86和气体出口88。在这些方面，液体入口82和液体出口84可定位成与多个液体流动通道46的至少一部分流体连通，并且气体入口86和气体出口88可定位成与多个气体流动通道42的至少一部分流体连通。在另外方面，液体入口82和液体出口84可取向成与中心轴线22基本上对准，并且气体入口86和气体出口88可取向成垂直于或基本上垂直于中心轴线22。可选地，液体入口82和液体出口84可取向成垂直于或基本上垂直于中心轴线22，并且气体入口86和气体出口88可取向成与中心轴线22基本上对准。
以下实施例中公开了所公开的扩散装置的另外非限制性细节和示例性使用和应用。
实施例
人工肺已经成功地在临床上使用了数十年，通过从血液去除二氧化碳并向血液供应氧来补充患者的肺功能。与常规的人工肺相比，微流控人工肺可具有大的表面积与血容量比、仿生血液流动路径和与无泵操作兼容的压降。血液流率在μL/min至mL/min范围内的最初的小尺度微流控装置可表现出优异的气体转移效率；然而，当前的制造技术可能不适用于根据人体应用按比例放大。
临床上使用的当前人工肺通常采用中空纤维技术。这些装置中的气体交换是通过使血液围绕通过其供应吹扫气体的中空纤维束流动来实现的。虽然基于中空纤维技术的现有装置每年挽救数千人的生命，但它们具有限制进一步进展的缺点。首先，由于它们有限的气体交换效率，现有装置通常使用100％O2作为吹扫气体来操作，以便支持静息或活动极少的患者。纯O2储存在气瓶中(从而限制流动性)并且可潜在地产生与高氧血症相关联的并发症。另外，现有装置具有相对大的血液接触表面积和血容量，这两者都促成差的长期血液相容性。可商购获得的大多数氧合器具有高阻力，因此需要血泵，从而限制了流动性并且潜在地增加了溶血和溶栓事件。中空纤维之间的血液流动路径的迂曲度增强混合和气体交换，但也导致整个装置中的不均匀的流动和变化的剪切应力。高剪力区域可引起血小板激活和溶血，而低剪力或淤滞区域促进血栓形成。
如本文所公开的微流控人工肺(μAL)可通过提高的气体交换效率和增加的仿生流动路径潜在地解决与常规人工肺相关联的许多缺点。微流控装置已展示出具有导致以下项的大的表面积与容积(SA/V)比：1)大的气体交换效率；2)小的血液预充量；3)使用空气作为吹扫气体来操作的能力；以及4)实现其中血细胞经历与天然脉管系统中类似的压力、流速和剪切应力的仿生流动路径的选项。
尽管取得了这些进展，但μAL在能够临床应用之前还有若干挑战需要克服。μAL临床应用的主要障碍是制造。制造μAL可以是多步过程，其中通过标准光刻和模塑方法形成血液和气体通道，然后在于其间具有薄膜的情况下将其结合在一起。此多步过程可适用于产生可以在μL/min至mL/min范围内的流量给血液充氧的小尺度单气体交换单元。为了实现具有足够气体交换区域以获得临床相关性的μAL，可并联地组合单独的气体转移单元。这可通过制造单独的气体转移单元、然后将它们并联堆叠起来来进行。然而，以此方式进一步按比例放大或自动化制造装置可被证实是耗时且有问题的。目前还不存在产生大面积微流控人工肺的制造技术。
以下描述提供用于产生大面积微流控装置(诸如微流控人工肺)的制造技术的非限制性实例。
实施例1：3D打印微流控人工肺
迄今为止，由于缺乏适当的材料和打印分辨率，尚未使用3D打印来产生人工肺。最近，高分辨率3D聚合物打印已可商购获得，但尚未应用于人工肺或用于打印PDMS。因此，现在可针对此新应用确定3D打印参数。
在所有3D打印技术中，立体光刻(SLA)可使用称为双光子聚合的技术、并且新近使用定制高分辨率光学器件和微镜阵列来打印高分辨率(＜1μm分辨率和＜10μm特征)聚合物结构。SLA由Hull于1986年开发，并且涉及逐层地对光敏液体聚合物进行UV光固化以构建固体3D物体。因此，SLA允许以低至中等容积通过量在几乎任何光敏聚合物材料中自动产生复杂的3D形状。例如，SLA可用于生产具有直径低至20μm的人工毛细管的SLA 3D打印生物反应器。此类结构可由光敏聚乙二醇(PEG)水凝胶形成，并且包含液体流动通道。然而，直到最近，通过具有小构建体积的定制构建的复杂实验室系统，高分辨率3D打印才成为可能。
可使用高分辨率SLA 3D打印机(即，来自Nanoscribe(德国)或Old World Labs(美国))来产生本发明的微流控人工肺和测试结构。Old World Labs MC-2具有100nm分辨率、50nm位置准确度、标准15×15×15cm构建体积(其可通过定制命令增大)，并且可打印几乎任何光敏聚合物。可使用光敏聚二甲基硅氧烷(具有光引发剂的PDMS)来形成人工肺和测试结构。PDMS具有高O2和CO2渗透性、有利的生物相容性特性，并且在商用人工肺和微流控人工肺方面的历史已得到证实。光敏PDMS已经实现了10μm或更好的特征大小，并且可针对用于PDMS的3D打印参数进一步开发。正在开发的其他3D打印机也可能很快具有打印微流控人工肺所需的分辨率和打印大小。
本文公开了使用3D打印形成的用于因COPD而导致的终末期肺疾病(ESLD)的可佩戴动脉-静脉(AV)体外CO2去除(ECOOR)系统。肺移植是ESLD的唯一有效治疗方法，但等候名单长，并且许多患者因年龄或并存病而不是合适人选。患有终末期COPD的患者饱受痛苦。呼吸困难变得太过严重以至于患者无法完整说出语句或吞咽液体。补充氧有所帮助，但主要问题是高肺泡死腔，其导致需要增大每分钟通气量的CO2滞留、衰竭、消耗、以及死亡。最近经历表明：通过人工肺去除CO2迅速缓解呼吸困难症状，可改进氧合并降低肺动脉高血压，并且允许康复。进一步的研究表明：去除代谢产生的CO2所需的血流的量为总心输出量的约20％。在商用人工肺(额定流量为4.5L/min)和定制人工肺(额定流量低至1.5L/min)两者中，在1-1.5L/min血液流量和吹扫气体流率(1L/min-16L/min)下都实现了介于100mL/min与250mL/min之间的CO2去除。此外，CO2去除在动脉或静脉血中是相同的，并且因此用于CO2去除的人工肺可通过动脉压来驱动，从而消除对血泵的需要。因此，可佩戴AV ECOOR系统(具有一定血液氧合作用)可为许多ELSD患者提供有效缓解并允许真正的流动性和康复。这种装置的一个实例在图9中示出。如本文所公开的扩散装置10、200可容纳在小壳体110(例如，绑到臀部或躯干的包)内。电池组114(或其他电源)、轻量空气泵112(例如，风扇)和用于电池充电和泵控制的简单电子控制系统(未示出)也可设置在壳体110内或与壳体110相关联。可通过AV压驱动血液流动，并且可选择血管通路(即，锁骨下动脉和静脉)以允许流动性。这种系统可主要去除CO2，但也可以1L/min(如果SaO2从90％增加到100％，则为10mL/min-25mL/min)血液流量输送一些O2。这类似于当用氧气发生器补充所吸入O2时输送给患者的氧输送。除CO2滞留之外，一些ESLD患者还有严重的低氧血症；低氧血症在运动期间加重。虽然这些患者可能未从本文所公开的初始系统受益，但他们可以用静脉-静脉配置进行治疗以增强O2交换。简而言之，可将双腔静脉导管插入颈静脉中，并且可添加小型泵(例如，Abiomed Impella)以驱动血液流动通过装置。
设想到可通过3D打印技术来生产这种可佩戴微流控人工肺。如图3A至图3D所示，本文所公开的3D打印微流控人工肺的特征在于气体交换区域221(中间，图3A)，所述气体交换区域221包括排列在均匀间隔的毛细管床中的大量圆柱形人工毛细管(图3A和图3D)。吹扫气体围绕每个人工毛细管的外部流动，从而允许从四面八方进行气体交换。入口和出口液体流动网络分别分布流体和从人工毛细管收集液体。两个分布网络都可被设计来模拟天然肺的尺度和分支特性，从而在流速、剪切应力和压力方面提供天然细胞环境。
使用先前证实的分析方程(表1)来模拟各种人工肺性能指标(图4A至图4D)。对于小的毛细管直径(内径DCi＜25μm)，需要许多短毛细管来满足所需的额定血液流量(1.5L/min)和毛细管剪切应力(40dyn/cm2)。许多毛细管需要大的血液分布网络，从而导致大的总血液接触表面积和血容量(图4A和图4B)。随着毛细管直径的增大，毛细管的长度增大以维持相同的剪切应力，从而减少所需毛细管的数量并由此减少总血液表面积和容量。随着毛细管直径的进一步增大(在图4C中，DCi＞50μm)，气体交换由于扩散距离增大而变得低效。这导致较大的所需气体交换表面积和较大的血容量。由于这些现象，表面积(图4A)和血容量(图4B)分别在37μm和26μm的人工毛细管内径(DCi)处具有局部最小值。对于任何血液接触装置，期望使血液接触表面积和血容量(“预充量”)最小化，以便使异物反应最小化并改进患者疗效。
对于临床应用，装置必须能够在没有血泵的情况下使用外周动脉-静脉压进行操作。正常成人的平均外周动脉压与静脉压之间的差为大约80mmHg。在对于管和插管允许大约20mmHg的情况下，人工肺血液侧压力在其额定流量下应小于60mmHg。对于毛细管内径(DCi)的值，血液侧压降(图4C)小于60mmHg。
为了避免压力驱动的跨膜的气体流动(并且因此避免在血液中形成气泡)，人工肺中的最大气体侧压力不应超过其最小血液侧压力。最小血液侧压力是静脉压加上管的压降或大约20mmHg。这个值设定气体侧压力的上界。毛细管直径大于28μm导致气体侧压降小于20mmHg(图4C)。
为了使血小板激活和细胞裂解最小化，人工肺中的剪切应力应类似于天然脉管系统中所见的剪切应力。在人体血管系统中，剪切应力的范围在动脉中介于10dyn/cm2与70dyn/cm2之间，并且在静脉中介于1dyn/cm2与6dyn/cm2之间。对于这种设计，将毛细管剪切应力固定在平均动脉剪力或40dyn/cm2。这种毛细管剪切应力和压降(＜60mmHg)的组合确保血液创伤因子远小于溶血所需的因子。
最后，必须考虑3D打印机的限制。尽管OWL MC-2可定制命令成具有较大的构建体积，但使用具有15×15×15cm构建体积的标准系统。考虑到此装置的结构歧管之后，为毛细管床所留的面积为13.5×13.5或182cm2。图4D中的DCi＞52μm导致毛细管床面积小于182cm2。其他3D打印技术对其打印面积具有类似限制。
表1.用于设计3D打印人工肺的分析方程。
注意：QR是额定血液流量；QG是气体流量；AGE是气体交换表面积；SB，O2和DB，O2是血液中的有效氧溶解度和扩散率；RD，O2是氧扩散的阻力；PO2B，i、PO2B，o和PO2G分别是血液入口、血液出口和吹扫气体中的氧的分压；6M是气体扩散膜的厚度；PM，O2是膜对氧的渗透性；DCi是毛细管内径；ΔPC是毛细管压降；μB和μG是血液和吹扫气的粘度；LC是毛细管长度；n是毛细管的数量；L、H和W是流动方向上的长度、高度和宽度；ΔP气体是气体侧压降(对通过多孔介质的流动，使用Blake-Kozeny方程)；DP是多孔介质中的有效粒径，∈是介质孔隙率；τw是壁面剪切应力；r母和r子是仿生分支系统中的母血管和子血管的半径。
为了在考虑到上述约束的情况下使血液接触表面积和血容量最小化，将DCi设定为52μm，从而导致总血液接触表面积为0.25m2，总血容量为8.3mL，血液侧压降为10mmHg(在1.5L/min的额定血液流量下)，气体侧压降为7.5mmHg(在16L/min的额定气体流量下)，并且总装置大小为15×15×15em(包括流控分布和结构歧管部分)。本文所述的装置可在VV配置中将30mL/min(空气吹扫气体)交换为70mL/min的O2(O2吹扫气体)，或者在AV配置中将10mL/min(空气吹扫气体)交换为25mL/min的O2(O2吹扫气体)。在任一配置中，装置都可去除100-250mL/min的CO2(1-16L/min的吹扫气体)，如具有相似额定血液流量的先前装置所展示的。为了进行比较，如果将现有技术的Novalung iLA膜通气机按比例缩小至1.5L/min的额定流量，那么它将具有0.45m2的血液接触表面积和58mL的总血容量。可在3DCAD软件中设计各种直径和壁厚(表2)的圆柱形流动导管，然后进行打印。可将先前开发的光敏PDMS配置用于在高分辨率MC-2聚合物3D打印系统或其他高分辨率3D打印机中使用。可修改PDMS与光引发剂比和曝光剂量以获得合适的分辨率和打印速度。然后，可使用MC-2和所配置的光敏PDMS3D打印测试流动导管(表2)。可将所打印的流动导管针对连续性、表面粗糙度和拉伸特征的复制进行检查，并在实验室中针对机械强度(泄漏和爆裂压力)进行测试。最小直径和壁厚可基于目标应用压力(最大250mmHg)来确定。
表2：圆柱形3D打印流控测试结构的物理尺寸。
可重复表面粗糙度和机械强度(爆裂压力)测量三次，并且每次实验可用四(4)个测试结构重复。可将测量结果转换成平均值和标准偏差，并使用学生t测试(p值＝0.05)进行比较。
本文所述的方法和系统可产生：1)被配置用于在3D打印系统中使用的光敏PDMS配方；2)用于光敏PDMS的3D打印处方(曝光剂量、打印速度等)；以及3)用于在3D打印人工肺中使用的最小流动导管直径和壁厚。本文所述的方法和系统可产生打印圆柱形PDMS，其具有内径和壁厚均小于50μm的流控导管。可调整聚合物配方和打印参数，直到获得成功为止。
可使用所配置的参数来产生符合上述规格的3D打印微流控人工肺。可将血液流动网络设计成模拟天然肺中的压力、流速和剪切应力。与当前的微流控人工肺相比，所公开装置的每个人工毛细管都可被吹扫气体完全包围，从而相对于先前装置提高了气体交换效率。在打印前，可使用计算流体动力学(CFD；SolidWorks)来使整个血液流动网络中的流动和剪力分布可视化，核实压降，并配置总体设计。可使用上面开发的参数来打印最终的3DCAD设计。可打印单个装置并对其进行测试，之后再进行另外的打印。可在实验室中用盐水、全血和氧或空气吹扫气体进行测试，以验证随流率变化的压降和气体交换。
本文所公开的方法和系统可提高简单且容易地制造大面积微流控制人工肺的能力，从而加快到临床应用这些装置的时间范围。本文所公开的方法和系统可涉及用于大型动物测试的3D打印人工肺，所述3D打印人工肺随后可通过其在目标在于用于肺康复的急性肺支持的系统中的应用而转移到临床环境。所得的3D打印PDMS流动网络可用于例如但不限于生物反应器、透析和过滤过程。
实施例2：设计用于大面积制造的具有仿生血液流动网络的卷式膜微流控人工肺
本文描述了用于微流控人工肺(μAL)的新制造技术，其中通过连续“卷绕”和结合程序由单个图案化聚二甲基硅氧烷(PDMS)层组装成结构。图案化PDMS可卷绕在圆柱形基底周围。在此卷绕过程中，血液层和气体层可由PDMS膜自动隔开。通过在单个平面模板上图案化出交替的血液层和气体层，可在一步卷绕过程中将多个气体交换单元彼此上下堆叠。另外，此方法可在两个气体通道之间的人工毛细管的顶部和底部两者上提供用于气体交换的区域。相比之下，现有设计允许通过仅毛细管的一个表面转移气体。
所公开方法可在小尺度四层装置中展示，但预期容易按比例放大到更大面积的装置。示例性装置可具有仿生分支血液流动网络、10μm高的人工毛细管和66μm厚的气体转移膜。可针对两种不同的吹扫气体(纯O2，大气空气)在一系列血液流率(0.1mL/min-1.25mL/min)内评估血液中的气体转移效率。所获得的气体转移数据与氧合和CO2去除的预测理论值密切相关，而压降略高于预测压降。尽管被设计用于微流控人工肺，但是本文所述的技术可产生能够简单且容易地在PDMS中产生大面积微流控装置的第一制造方法。
可使用此方法展示圆柱形μAL的成功制造。记录跨这些装置的压降以及用于氧合和CO2去除的气体转移效率。另外，将这些装置的性能与临床使用的人工肺和其他微流控人工肺进行比较。最后，进一步预期所公开方法可用于在PDMS中产生大面积微流控装置。
实验方法
装置设计综述：卷式微流控装置可被设计成具有四层结构(血液层/膜/空气层/封盖层)。进入装置的脱氧血液可分布到5450个人工毛细管(10μm高，40μm宽，1014μm长)，并且吹扫气体(纯O2或空气)可供给通过一组100μm高的通道。装置(不包括管回路)的预充量可为27μL的血液。血液通道和气体通道可由66μm厚的PDMS膜隔开。在将气体通道层缠绕在基底周围之后，气体通道的顶部可对外打开；因此，可包括封盖层以完全包封气体通道。当血液流动通过装置时，吹扫气体中的O2可通过分压梯度跨PDMS膜扩散并进入贫氧血液中。同时，血液中积聚的CO2可跨膜扩散并随着吹扫气体一起离开。可改变血液流率、吹扫气体组成和吹扫气体流率以影响离开装置的血液的O2/CO2含量。
使用天然肺的缩放关系来设计血液流动路径，以便确保整体的生理剪切应力并控制压降。母通道和子通道的相对直径被设计成遵循默里定律，所述定律陈述：在使工作最少化的流动网络中，母血管半径的立方数等于子血管半径的立方的总和。此制造方法的不同之处在于：装置是通过将圆柱形基底卷绕在涂覆的模板之上、从而堆叠出四个层(血液/膜/空气/封盖)来形成的。与其中将硅胶片材卷绕在圆柱形基底周围的早期人工肺工作不同，所公开的微流控装置：(a)整合小直径微流控通道；(b)实现生物启发流动路径，从而产生与无泵操作兼容的压降；(c)完全由PDMS形成装置；并且(d)将每个层永久地结合在一起。图5A至图5B示出卷式装置的制造示意图，并且展示用于制造的基本程序。血液区域和气体区域的长度可等于圆柱形基底的周长，使得每个层(血液/气体)在卷绕时构成基底的一次周转。血液/气体层之间的膜厚度则可对应于浇铸在模板之上的PDMS片材的总厚度与气体通道的高度之间的差。
装置制造。模具和PDMS层的构造可遵循本文所公开的方法。简而言之，使用负性光致抗蚀剂(即，MicroChem SU-8)、旋涂机(即，Specialty Coating SystemsTM SpincoatG3P-12旋涂机)和曝光单元(即，Kinsten KVB-30D UV曝光单元)在6英寸硅晶片基底上形成模具。图5A示出具有血液通道、气体通道和盖(“封盖”)层模板的硅晶片的图案化的示意图。将184硅胶弹性体基料和固化剂(10∶1，DowComing)(PDMS)混合、脱气、旋涂至166μm的厚度，并在80℃下固化达45分钟。
图6A至图6C示出装置制造，其中图6A示出卷绕过程开始的图像，其中硅胶管基底已经结合到PDMS片材的边缘。图6B示出卷式装置的图像，其中染色水流过以展示血液和气体流动路径。图6C示出如本文所公开的卷式装置的横截面的图像。
修剪现在图案化的PDMS的修圆边以产生矩形片材(图6A)。使用大约3英寸长的硅胶管(Masterflex 96410-18)作为卷式装置的内部支撑结构。用O2等离子体(900毫托，25W)激活支撑管和图案化PDMS片材达25秒，并立即使管接触PDMS的边缘(图6A)。再次用O2等离子体处理PDMS和管，并手动将管缓慢滚动大约1/2圈。对于此研究，装置是手动卷绕的；然而，为了降低装置之间的变异以及为了将来的按比例放大，预期可使用常规的马达、致动器和反馈/处理器控制来使此过程自动化。可重复此过程，直到PDMS完全卷绕在支撑管周围为止。使用2mm活检穿孔器来切割出入口孔和出口孔。使用RTV硅胶环氧树脂(Dow Corning)将硅胶管入口/出口端口结合在这些孔之上，以将流引导到微通道中。
为了确认卷绕过程本身并不引起微流控特征的显著变形，使用用于制造卷式装置的相同模具来制造平面装置。为了实现这一点，使用硅晶片模具制备两个单独的图案化PDMS基底/层，一个用于血液流动，并且一个用于气体流动。在平坦基底上将膜旋涂至卷式装置所实现的相同厚度，并将膜结合在血液流动层与气体流动层之间。然后，测量并比较卷式装置和平面装置的压降对比血液流量。
气体交换模型。可使用数学模型来预测卷式装置的气体交换性能。可使用所述模型基于装置参数和入口血气测量结果来预测装置出口处的血液中的O2(pO2)和CO2(pCO2)的分压。下面的方程概括了pO2计算，并且使用类似的方程来计算pCO2。
人工毛细管出口处的血液中的pO2(pO2B，o)是吹扫气体中的pO2(pO2G)、进入的血液中的pO2(pO2B，i)、气体交换表面积(A)、血液流率(Q)、血液中O2的有效溶解度(SB，O2)和O2扩散的总阻力(RD，O2)的函数。
氧扩散的总阻力是膜厚度(δM)、膜对氧的渗透性(PM，O2)、血液侧流控边界层(δB，估计为人工毛细管高度的一半)和血液中的有效扩散率O2(DB，O2)的函数。通过所计算pO2B，o，使用希尔方程(9)计算部分O2饱和度(SO2)，其中PO2是血液中氧的分压，P50是其中血液饱和度为50％的氧的分压，并且n是希尔系数(对于正常人血液来说，是2.7)。如此处所用，P50和n是估计出来的，使得系数更准确地表达实验条件。这通过使SO2的实验测量值与使用希尔方程计算的值之间的均方根误差最小化来进行。此处，P50＝32.2，并且n＝2.9。
压降和剪切应力计算。可使用以下方程来预测跨卷式装置中的每个通道的血液侧压降。
矩形通道中的压降是通道高度(H)、宽度(W)和长度(L)以及血液粘度和血液流率的函数。为了针对整个卷式装置得到值，将每个通道表示为阻力(Q/AP)，然后使用基尔霍夫定则将其合并为单个值。血液粘度使用用于体外测试的血液的测量血细胞比容值来估计。这个值使用以下方程计算，其中μP是牛血浆粘度(先前测量为1.72cP)并且H是测量血细胞比容。
μ＝μP{1+0.025II+(7.35*10-4)II2} (11)
然后，可对在通道底部和宽度中点处的剪切应力进行近似化。
在方程12和13中，η是动态粘度(dyn*s/cm2)，Φ是流率(cm3/s)，b是通道宽度(W)的1/2，并且h是通道高度(H)的1/2。
体外测试。通过使用可编程注射泵(即，Harvard Apparatus)以0.1mL/min用染色DI水(图6B)填充装置的血液侧和气体侧来测试装置，以确认成功结合和膜完整性。在进一步测试之前，用DI水冲洗装置并进行干燥。购买抗凝(16％v/v柠檬酸磷酸右旋糖)牛全血(Lampire)，并在4℃下储存一天以允许细胞将氧代谢成CO2，从而提供静脉血气水平。通过硅胶管将所制造装置连接到血液源和气体源，并放置于37℃水浴中。通过纯O2瓶或压缩空气供应气体，并使用气体流量控制器(即，Omega，型号FMA5502)以1mL/min的流率向装置供应气体。使用可编程注射泵以不同的流率(0.1mL/min-1.25mL/min)将血液供应到装置的血液侧入口。使用压力传感器(PC系列，Honeywell)来监测装置的入口和出口处的血液和气体压力。在每个流率下，通过填充小直径小瓶并从血液柱底部移液来采集血液样品。用AbbottPoint of Care(APOC)iSTAT手持式血液分析仪来分析血液。使用APOCEG6+盒来提供相关的血气信息，包括pCO2、pO2、SO2、血细胞比容和血红蛋白水平。
结果和讨论
装置制造。图6B中示出成功制造的装置，其中使染色水流过以确认血液和吹扫气体的流动路径。在确认总功能性后，使用成功制造的装置(n＝6)进行体外测试。在确定最佳制造方法时，出现一些通常碰到的问题，这些问题在下面突出显示。
当试图卷绕在基底周围时，PDMS与模板之间的所不希望的粘附可能导致PDMS撕破。这通过在用PDMS涂覆晶片之前在真空干燥器中用一滴(十三氟-1，1，2，2-四氢辛基)-1-三氯硅烷预处理晶片至少1小时来防止。部分结合或不完全结合是导致装置失效的另一个常见问题。当用染色水进行测试时，这些装置在层之间的结合不完全的地方具有来自预期的血液/气体流动路径的大量泄漏。如果基底在激活之后滚动超过1/2圈，那么会发生部分结合，因为被激活的表面将结合。部分结合可通过在每次相继的O2等离子体处理之后将基底滚动至多1/2圈来避免。最后，在初始结合时基底与PDMS片材的恰当对准对于成功制造是重要的。基底的失准导致入口/出口端口在完全卷绕时失准。在卷绕期间试图校正对准导致产生“皱折”，其中过量的PDMS不能完全且连续地结合到基底。恰当对准可能难以手动实现。
手动地卷绕装置，这为装置之间和每个装置内的变异带来了机会(由于PDMS的拉伸、起皱等)。所述过程是自动化的，这将减少装置之间和装置内的变异量，并将提高制造程序的可重复性。
构成装置的层数受从其卷绕PDMS的模具的长度限制。如本文所述，当制造装置模具时使用旋涂来沉积期望厚度的光致抗蚀剂，并且当用PDMS涂覆完成的模具时也是如此。体外性能：纯O2吹扫气体。由于O2转移是由分压梯度驱动的，因此最有效的O2到血液中的转移是使用纯O2作为吹扫气体进行的。
图7A至图7D示出采用O2(A，C)或空气(B，D)作为吹扫气体的卷式膜装置(n＝6)的气体转移性能。图7A示出离开使用纯O2吹扫气体的装置(n＝6)的血液的SO2。健康成人的正常动脉SO2水平的范围在95％-100％之间，其中低于90％的值被认为是低的。人工肺的血流容量通常通过“额定流量”来表征，并且被定义为进入的静脉血液的O2含量(70％SO2)将升高至95％SO2的最大血液流率。换句话说，在额定流量之上操作的人工肺将导致离开的血液处于＜95％SO2。用O2作为吹扫气体的装置的理论额定流量为1.4mL/min(这是使用方程7和希尔方程计算的)。在实验上，在0.5mL/min的流率下，出口氧饱和度为95％(n＝3，图7A)。此值小于理论额定流量，因为理论额定流量是使用与实验条件不同的一组特定血液条件计算的。在每次实验之前测量入口血液条件，并且使用这些值来确定图7A至图7D中所包括的理论值(点划线)。例如，入口血液的氧饱和度低于计算理论额定流量时所使用的理论入口O2含量(70％)。图7A上绘制的数学模型输出是使用实验测量的入口血液O2含量和血细胞比容计算的，并且与实验数据一致，特别是在≤1mL/min的流率下。
体外性能：空气吹扫气体。使用空气作为吹扫气体是有利的，因为这不需要运输压缩O2瓶，从而提高装置的便携性。使用空气作为吹扫气体的单个气体交换单元的理论额定流量在空气作为吹扫气体的情况下为大约0.20mL/min。在实验上，装置提供高于95％的出口血液SO2，一直到约0.2mL/min的流率(n＝6)。当在计算中使用实际入口血液SO2％时，实验出口SO2％与数学模型非常一致(图7B)。
CO2去除。图7A至图7D还包含使用O2或空气吹扫气体的装置(n＝6)的CO2去除数据。动脉血液中pCO2的正常范围为38-42mmHg。对于小于0.5mL/min的血液流量，离开装置的血液始终在此正常范围内或低于此正常范围。出口pCO2随着血液流率增大，气原因是在气体交换单元内的停留时间较短。当使用O2或空气作为吹扫气体时，CO2去除大约相同，因为传入的吹扫气体的CO2含量的差异可忽略不计。
装置中的压降和剪切应力。卷式装置上的理论压降使用方程(10)计算，并且取决于通道几何结构、流率和血液粘度。血液粘度使用实验中所使用的血液的血细胞比容的测量值来估计(方程11)。此实验中使用的入口血液的平均血细胞比容测量为24.2±3.9(平均值±标准偏差)，从而得出估计血液粘度为2.04cP。
图8提供各种血液流率下的卷式膜装置(菱形，n＝6，HCT＝24.3±3.9)以及平面装置(三角形，n＝2，HCT＝17)的测量和理论(点划线)血液侧压降。误差条表示测量值的标准误差，+n＝5*n＝3)。图8给出跨以抗凝牛血作为工作流体的装置的血液侧的平均压降。天然肺以大致10mmHg的压降操作。大多数体外膜氧合(ECMO)回路可安全操作至大致300mmHg的上限；然而，更高的压力(＞≈80mmHg)需要使用血泵。在测试范围(0.1mL/min-1.25mL/min)内，压降随流率线性增大，并且是预测理论值的大致2-3.5倍高(n＝6)。类似设计的血液通道布局也导致高达计算值的大致两倍的压力下降。理论值与实验值之间的差异被认为是由于以下事实造成的：理论计算没有考虑入口/出口和分叉处的血液流动方向的变化、通道的疏水性质以及可能地计算粘度和实验粘度的差异。在平面装置上所观察到的压降与卷式装置的压降相当一致，这表明与堆叠方法相比，卷绕制造方法本身并不导致血管阻力的显著增大。
毛细管和小动脉中的剪切应力的正常生理值分别为约53dyn/cm2和43dyn/cm2。使用估计血液粘度，可使用方程(12)和(13)估计装置中的剪切应力。装置中的血管中的估计剪切应力与生理值相当，在0.1mL/min下范围为2.4dyn/cm2-11.1dyn/cm2，并且在装置的额定流量0.5mL/min下范围为11.8dyn/cm2-55.4dyn/cm2。在测试的最高流率(1.25mL/min)下，毛细管中的剪切应力估计为138.5dyn/cm2，这高于典型的生理剪力。然而，入口(24.2±3.9％)和出口(26.1±4.9％)血液血细胞比容测量未提供由于剪力增大引起的显著溶血的任何指示。
与其他装置的比较。表3将卷式装置与若干最近公布的μAL以及可商购获得的Maquet Quadrox-i新生儿氧合器的气体交换性能进行比较。此处，将气体转移速率(O2或CO2)和血液流率标准化为有效气体转移面积，以便提供这些装置中的性能的比较。在相同的标准化血液流量下，使用O2吹扫气体的卷式装置的气体交换效率高于可商购获得的装置。在相同的标准化血液流量下，使用空气吹扫气体，卷式装置的效率略低于可商购获得的装置(其使用O2吹扫气体)。
卷式装置显示与使用O2或空气吹扫气体的其他最近报告的μAL相当的氧交换效率。
装置按比例放大。未来的微流控人工肺将由多个气体交换单元组成，而非此处使用的单个单元设计。这种气体交换单元并联堆叠对于任何μAL都将可能是必要的。随着堆叠在一起的单元数量的增加，额定流量将增大。由于单元是并联堆叠的，因此血液侧压降不会受到显著影响。
本文所公开的卷式设计的一个益处在于：额定流量的增大将大于单纯的通过并联添加更多单元所预期的成比例增大。在这种卷式设计的情况下，每个内部血液通道将位于两个气体通道之间。这允许气体从人工毛细管的两侧扩散，从而提供比在一个方向上扩散更有效的气体交换。气体交换的增大可通过计算顶部膜和底部膜的扩散阻力并使用并联阻力组合来估计：R＝R1·R2/(R1+R2)。对于本文所公开的卷式装置，每个中间血液通道将具有通向两个气体交换膜的通路，两个气体交换膜分别具有大约66μm和100μm的厚度。在这种情况下，双向扩散估计会使单个单元的额定流量增大大致80％，这几乎使达到相同额定流量所需的气体交换单元的量减半。
天然肺以大致10mmHg的压降操作。人工肺的要求可根据应用、血管通路的类型(动脉-静脉、静脉-静脉等)以及患者的需要而变化。假设为动脉-静脉通路，那么装置将需要被设计成具有低于80mmHg的压降，以便提供无泵操作。为了进行无泵操作，整个体外回路(插管、管、人工肺等)将需要使用生理压力进行操作。对于外周动脉-静脉通路，整个体外回路的可用压力在正常成人中限制为大约80mmHg。人工肺可用的压力稍小于大约80mmHg。作为临床相关性的实例，具有无泵配置使用历史的两种可商购获得的人工肺在2L/min的血液流量下具有5.5mmHg(Novalung iLA)和18mmHg(Maquet Quadrox-i Adult)的压降。生理剪切应力范围在动脉中为10dyn/cm2-70dyn/cm2并且在静脉中为1dyn/cm2-6dyn/cm2。按比例放大的装置被设计成具有在这些范围内的剪切应力，以尽可能接近地模拟天然脉管系统。
关于μAL的重要考虑因素是支持临床相关血液流率所需的按比例放大。与当前使用的人工肺的比较可提供对按比例放大的微流控人工肺的要求的了解。作为对可用于人体应用的最小额定流量的估计，Maquet Quadrox-i新生儿氧合器具有38mL的预充量，使用O2吹扫气体，并且在低至0.2L/min和高达1.5L/min的流率下操作。在1.5L/min下，装置在约65mmHg的压降下提供大致90mL/min的O2交换和73mL/min的CO2交换。在0.2L/min下，装置在约8mmHg的压降下提供大致15mL/min的O2交换和10mL/min的CO2交换。较大的装置(MaquetQuadrox-i小型成人氧合器)具有0.5L/min-5L/min的推荐血液流量额定、具有215mL的预充量。在0.5L/min的血液流量下操作的Maquet Quadrox-i小型成人氧合器提供大致30mL/min的O2转移和55mL/min的CO2转移。
当卷式装置被缩放成包括更多的气体交换层时，每个后续层将变得更长以考虑对应的增大和装置直径。随着装置直径增大并且后续层变得更长，每个气体交换单元将提供气体交换表面积(并且还有每层预充量)的大致成比例增大。而且，增加装置的长度将增加每层气体交换表面积。假设按比例放大的装置(具有本文所提出装置的宽度的两倍)具有1mL/min的额定血液流量、针对第一层使用O2作为吹扫气体，那么将需要大致219个气体交换单元来支持1.5L/min的血液流量。装置将是具有6英寸(15.2cm)的长度和5.6英寸(14.2cm)的直径的圆柱形，并且将具有约41mL的预充量。使用空气作为吹扫气，具有1.5L/min的额定流量的卷式装置将具有355个气体交换单元、8.8英寸(22.4cm)的直径和71mL的预充量。基于按比例放大的装置的测量气体交换效率(表3)和气体交换面积，理论卷式装置将提供102mL/min的O2转移和201mL/min的CO2转移。多层装置的设计可得到优化，并展示出卷绕方法所提供的潜力。用于生产本文所述装置的通道设计的优化参数可包括例如但不限于最小化的大小、预充量和使额定流量最大化时的压降。
表3.最近公布的微流控人工肺性能数据的比较。数据来自其他报告的作品，或者是根据报告值估计的。H是人工毛细管高度。δM是膜厚度。SAV是有效气体交换区域中的表面积与血容量比。SAGE是促进气体交换的血液接触表面积的百分比。表中的值表示气体交换的最大值。值是针对有效促进气体交换的膜区域计算的。在适用时，括号中的数字包括气体交换和血液分布区域两者以给出总装置值。
表4提供按比例放大的卷式和平面微流控人工肺装置(102mL O2/min气体交换)的大小设置(sizing)比较。使用来自Kniazeva等人(2012)和Rieper等人(2015)的数据以及本文所公开的卷式装置的平面版本进行平面装置的计算。Kniazeva和Rieper装置的按比例放大形式将分别需要3923个和1133个气体交换单元来达到每分钟102mL的O2交换。基于表4中的计算结果，显而易见，与用于固定气体交换的平面装置相比，卷式装置提供更小的总装置大小。值得注意的是，每个装置中的血液流动网络和膜大小不同，这可影响气体交换效率并因此影响装置大小。表中还包括使用所公开的血液流动网络并采用与Kniazeva等人(2012)所使用类似的制造方法的理论平面装置。假设气体交换单元厚度与Kniazeva装置类似，那么按比例放大的平面装置将仍然是卷式结构的大致两倍大。
表4：按比例放大的微流控人工肺的理论装置大小设置。使用所公布的气体交换和大小设置数据来按比例放大到每分钟102mL O2交换的基础。对于卷式装置，装置尺寸被给定为“直径×长度”，并且对于平面装置，被给定为“长度×宽度×高度”。“N/A”表示数据不适用于计算。*计算值不考虑由于卷式装置中的双向气体交换而导致的性能改进，并且因此表示最坏情况值。
随着装置缩放到用于临床应用的更大流速，人工毛细管深度可能是重要的设计考虑因素。更小的毛细管提供更有效的气体交换，但也提出了重要的挑战，特别是与压降和凝结相关的挑战。在所有其他变量保持不变的情况下，随着血管直径的减小，压降将增大。然而，解决方案是减小血管长度以使得压降保持是低的，从而导致并联的大量小直径血管。这种策略在天然肺中也是明显的。在微流控人工肺中，这种方法的缺点是血液流动网络的复杂性，其包含多个通道深度并且必须精心设计以实现期望的压降和剪切应力。
更小的毛细管由于因其大小和高表面积与容量比所致的凝结而更容易失效。因此，可实现真正的表面生物相容性以降低装置内的凝结的风险。然而，气体交换效率与生物相容性之间存在固有的权衡，这也可得到优化。
虽然卷绕制造方法有许多优点，但仍有潜在的挑战要考虑。第一，由于装置由单个模具形成的事实，可能遇到挑战。随着装置的按比例放大，这种模具可能变得太长以至于无法使用工具进行操纵。可按比例修改并增加所述方法以允许产生具有临床相关的额定血液流量的卷式微流控人工肺。第二，随着装置的按比例放大以及堆叠层数的增大，在维持生理剪切应力的同时使层流体地互连可能变得更具挑战性。目前，使用手术刀或活检穿孔器在多个层之间进行固定直径的流体连接。随着层数和装置厚度的增大，具有固定直径的馈通孔可导致整个馈通孔的剪切应力变化，从而潜在地导致血液停滞和凝结。通过调整这些馈通孔的直径和切割角度，可以产生所具有的直径在大小上随着深度的减小而减小的馈通孔。这种方法可产生在整个馈通孔中相对恒定且近似生理的剪切应力。最后，PDMS与基底之间的所不希望的粘附可能导致PDMS片材的撕破。这对于卷绕制造方法来说并不罕见，但是对于并入有易于撕裂的薄PDMS片材的设计而言是个问题。较厚的片材可更耐撕裂，但可能产生具有较厚气体交换膜的装置，从而在装置性能与可重复性之间提出了潜在的权衡。然而，通过使PDMS与图案化基底之间的粘附力最小化，可使撕裂的风险最小化。
实施例3：微流控人工肺
实现本文所公开的系统和方法以通过设计具有急性和慢性肺支持的便携式人工肺来改进肺疾病的康复。微流控人工肺(μAL)有望通过更接近地模拟天然对应物的特征大小和血液流动网络实现一类新的真正流动式的人工肺。这些新人工肺可：1)具有是当前技术的一小部分的表面积和预充量，从而减小装置大小并降低身体的免疫反应；2)包含其中细胞和血小板经受复制人肺中的那些的压力、剪切应力和分支角度的血液流动网络，从而改进生物相容性；3)在室内空气下有效地操作，从而消除对气瓶的需要和与高氧血症相关联的并发症；4)展现出仿生液压阻力，从而使得能够在天然压力下操作，并且消除对血泵的需要；并且5)提供提高的气体交换能力，从而实现对活动患者的呼吸支持。本文公开了：迄今为止效率最高的人工肺，从而使得能够有效地将空气用作吹扫气体；准确预测μAL中的气体交换的理论模型；亲水性涂料到μAL中的血液接触表面的施加，这显著提高生物相容性并增加装置寿命；用于μAL的综合设计优化程序；迄今为止具有最高额定流量的μAL，从而显著减少构造人体尺度装置所需的层数；展示吹扫气体中的一氧化氮在体外延长装置寿命的方法；以及能够通过加以修改来产生人体尺度人工肺的类似于卷对卷制造的制造技术。还公开了如下所述构造和测试的人体尺度μAL。本文公开了小尺度单层微流控人工肺，其具有优异的气体交换效率，从而允许有效地将空气用作吹扫气体。使用空气作为吹扫气体增加了便携性(通过消除气瓶)并减少了与高氧血症相关联的并发症(包括增加的死亡率和上调的血小板激活/聚集)。通过微制造提供的精确控制，已经实现了在血管直径、分支角度、压力和剪切速率方面接近地模拟天然脉管系统、从而为血细胞提供天然环境的血液流动网络。为了改进生物相容性，已使用亲水性表面涂料来减少蛋白质和血小板沉积并增加装置寿命。内皮细胞可在微流控血液流动网络的表面上融合地生长，并且可减小血栓面积。尽管这些单层微流控人工肺有前景，但它们的额定血液流量只是人体应用所需的一小部分。因此，需要按比例放大以增加微流控人工肺的血流容量并使这些装置走向临床应用的制造方法。迄今为止已经展示两种这样的技术。在第一方法中，将由平坦二维血液流动歧管组成的微流控人工肺竖直地堆叠起来，并通过共同的血液和气体流输入端和输出端连接。这种方法需要许多手动步骤并且自动化是成问题的。在第二且示例性的方法中，如图6B至图6C所示，可以类似于卷对卷聚合物片材处理的方式将包括血液和气体流动通道两者的聚合物片材缠绕在圆柱形基底周围。
卷对卷(R2R)处理是用于在柔性基底上产生大面积柔性电子装置(例如，太阳能电池、显示器、智能传感器、薄膜电池)的工业和研究制造工艺。典型的R2R工艺始于一卷称为“膜”或“幅材”的薄聚合物膜。可将膜从源卷轴展开，使用增材和/或减材制造进行处理以添加特征和/或电子器件，然后重新卷绕到输出卷轴上。使用定制R2R系统来制造本文所公开的人体尺度微流控人工肺(图12)。
总体而言，所公开的基于R2R的人工肺技术可通过以下三种手段改进患有呼吸障碍的患者的康复：1)与当前装置相比允许对活动患者的完全流动式的呼吸支持的改进的气体交换；2)增加装置寿命、允许长期治疗并改善患者健康的提高的生物相容性；以及3)允许流动式护理并改进患者生活质量的提高的便携性。在整合到各种完整系统中之后，所公开装置可为患有肺障碍的患者提供肺休息，为患有慢性肺疾病和肺癌的患者充当移植的桥梁，并且引导用于半永久性支持的第一可植入人工肺的发展。此外，装置可应用在用于急救人员和战斗医务人员的便携式心肺机中。
公开了用于终末期肺疾病(ESLD)的可佩戴动脉-静脉(AV)体外CO2去除(ECOOR)系统。ECOOR可迅速缓解ESLD症状，改进氧合作用并降低肺动脉高血压，并且允许康复。去除代谢产生的CO2所需的血流的量为总心输出量的约20％。通过在具有低至1.5L/min的额定流量的人工肺中使用大吹扫气体流率(4L/min-16L/min)，实现了＞200mL/min之间的CO2去除。此外，CO2去除在动脉或静脉血中是相同的，并且因此用于CO2去除的人工肺可通过动脉压来驱动，从而消除对血泵的需要。因此，可佩戴AV ECOOR系统可为许多ELSD患者提供有效缓解并且可允许流动性和康复。
本文还公开了可佩戴AV ECOOR系统，其作为绑到臀部或胸部的小壳体，包含人工肺、电池组、轻量空气泵和用于允许对电池组充电和调整空气泵的简单的控制系统。可通过心脏驱动血液流动，并且可使用允许流动性的血管(即，锁骨下动脉和静脉)来实现血管通路。
这种AL的规格为：1)为心输出量的约20％的血液流量(静息时为1L/min)；2)为100mL/min-250mL/min的CO2清除率(静息和运动时为代谢产生的CO2的一半或更多)；3)在AV压下允许足够的血液流量的小的血液侧阻力；以及4)用于足够的CO2去除的处于1L/min-16L/min的气体吹扫流量。这种系统可主要去除CO2，但也可以1L/min(如果SO2从90％增加到100％，则为10mL/min-20mL/min)血液流量输送一些O2。这类似于当用氧气发生器补充所吸入O2时输送给患者的氧输送。除CO2滞留之外，一些ESLD患者还有严重的低氧血症，低氧血症在运动期间加重。虽然这些患者可能未从本文所公开的初始系统受益，但他们可以用静脉-静脉(VV)配置进行治疗，如本文所公开的。简而言之，可将双腔静脉导管插入颈静脉中，并且可将小型泵(例如Abiomed Impella)添加到系统以驱动血液流动通过装置。本文所述的方法和系统可产生额定血液流量为1L/min(这已经在急性和慢性动物研究中得到验证)的微流控人工肺。
本文还公开了：a)能够产生大面积微流控装置的第一制造工艺；以及b)第一人体尺度微流控人工肺。
卷式膜构造工艺：本文公开了用于微流控人工肺的卷式膜构造工艺，以及通过用牛全血测试展示的微流控人工肺在小尺度装置中的有效性。这种卷式膜工艺在实施例2中有全面描述，并且可使用所公开的用于微流控人工肺的R2R制造工艺来扩展并修改以产生第一人体尺度微流控人工肺。在卷式膜工艺中，层包含在单个聚二甲基硅氧烷(PDMS；透气生物材料)片材中，并且多层装置是在将这个片材卷绕到圆柱形基底上并与其结合时形成的。卷绕过程的每次周转都形成新的重叠层，从而产生许多紧密堆叠的血液层、膜层和空气层。图6A至图6D中示出使用这种工艺产生双层(一个血液层，一个空气层)装置。首先，将PDMS旋涂到含有光致抗蚀剂模具的硅晶片上，所述光致抗蚀剂模具具有用于空气层和血液层的特征。更特别地，这些特征对应于液体(例如，血液)流动层内的多个液体流动通道和气体流动层内的多个气体流动通道。沿着PDMS膜的长度顺序地形成层，并且每个层被设计成在沿着模制的PDMS膜的长度滚动PDMS管时覆盖圆柱形基底(图6A中的PDMS管)的完整一周。然后，在卷绕之前，将管和模制的PDMS片材的接触边缘暴露于氧等离子体并使它们接触以形成初始的不可逆结合(图6A)。然后，进行另外的等离子体处理，之后沿着PDMS片材的长度滚动管，直到完成为止(图6D)。使用解剖刀穿过多层装置切割出流控馈通孔(图6D)，并使用硅胶环氧树脂附接流控管(图6B)。图6C示出卷式膜的横截面并显示多层结构。使用牛血核实预期的血液侧压降和气体交换。预期本文所述(并且在实施例2中详述)的卷式膜工艺可扩展到能够产生人体尺度微流控人工肺的真正的卷对卷工艺。
PDMS中的激光雕刻的流动通道：研究了在PDMS中激光雕刻流动通道。激光器(Epilog Zing 2430W)功率在1％与15％之间变化，从而产生深度在30μm与200μm之间且宽度在80μm与250μm之间的通道(图11)。通道横截面形状从卵形(低功率)变化到修圆三角形(更高功率)。在用丙酮冲洗之后，使用标准等离子体氧化工艺将激光雕刻的PDMS膜成功地结合在一起。激光雕刻可用于形成本文所公开的人体尺度微流控人工肺中的流动通道。
人体尺度R2R微流控人工肺的设计：本文公开了使用本文所述的优化程序开发的人体尺度微流控人工肺的设计(图11A至图11D)。所述设计可以圆柱形拓扑为特征(图11B)，并且通过卷起激光雕刻的PDMS片材来形成。吹扫气体流动可从装置的顶部向底部且在径向内部发生。血液可流动到圆柱中的人工毛细管的一侧中并流动通过人工毛细管。注射成型的聚氨酯壳体(浅灰色，图11A至图11D)可向/从人工毛细管按路线输送血液。O2和CO2扩散可通过人工毛细管的顶部和底部发生(图12D)。
分析方程用于对这种设计的各种性能指标进行建模(图11E至图11F)。装置的额定血液流量(氧饱和度为70％的进入人工肺的血液在95％下离开装置所处的血液流量)固定为1L/min，并且人工毛细管的压降固定为50mmHg(以便可通过外周AV附接与无泵操作兼容；参见上述规格)。PDMS层/膜厚度固定为100μm。吹扫气体为O2。气体流动通道和液体流动通道被假设为是激光雕刻在PDMS膜中的。气体通道高度固定为70μm，而人工毛细管高度在10μm与90μm之间变化。结果在图11E至图11H中示出。
对于任何血液接触装置，期望使血液接触表面积和血容量(“预充量”)最小化。使表面积最小化可使身体的免疫反应最小化，并且减少体外循环手术过程中人工肺回路的预充量可改进疗效。为了避免压力驱动的跨膜的气体流动(并且因此避免血液中的气栓)，人工肺中的最大气体侧压力不应超过其最小血液侧压力。对于无泵配置，最小血液侧压力是大约静脉压加上管压降或约20mmHg。毛细管高度大于25μm导致气体侧压降小于20mmHg(图11H)。为了使血小板激活和细胞裂解最小化，人工肺中的剪切应力应类似于天然脉管系统中所见的剪切应力。在人体血管系统中，剪切应力的范围在动脉中介于10dyn/cm2与70dyn/cm2之间，并且在静脉中介于1dyn/cm2与6dyn/cm2之间。另外，人体自然地进行补偿以将平均动脉剪切应力维持在15dyn/cm2与20dyn/cm2之间。所有大于12μm的毛细管高度(图11F)都提供在生理范围内的剪切应力。
最后，所公开设计可与制造系统的能力兼容。用激光系统(Epilog Zing 24)进行的测试表明：可靠地生产高度超过40μm的人工毛细管是可行的。因此，为了使血液接触表面积最小化，将人工毛细管高度设定为40μm，从而产生为60μm和30μm的上部和下部膜厚度(因为膜厚度固定为100μm)。总血液接触表面积为0.16m2，总血容量为4.8mL，并且气体侧压力为15.4mmHg。对于5cm的起始内径，所公开装置可具有6.6cm的外径和7mm的宽度。微流控人工肺可具有74个层并且由12.3m长的PDMS膜构建。微流控人工肺可使用氧作为吹扫气体来交换约40mL/min的O2，或者使用空气作为吹扫气体来交换约15mL/min的O2。聚氨酯壳体可为血液接触表面积增加另外的约0.03m2，并且为预充量增加约8mL(总共0.19m2和13mL)。为了进行比较，如果将现有技术的Novalung iLA膜通气机按比例缩小至1L/min的额定流量，那么它将具有0.31m2的血液接触表面积和39mL的总血容量。
用于产生人体尺度微流控人工肺的制造技术
对上述卷式膜工艺进行修改和扩展，从而产生能够产生第一人体尺度微流控人工肺(和第一大面积微流控装置)的所公开的定制卷对卷(R2R)系统。
目前还没有产生大面积微流控装置或人体尺度微流控人工肺的技术。已经研究出并联堆叠多个微流控人工肺的方法，但是实现适用于成人的额定血液流量将需要数百至数千个装置。以上(实施例2)公开了产生圆柱形微流控肺的手动“卷式膜”制造方法。在这种方法中，可首先使用模具对PDMS膜进行图案化，然后进行表面激活，并将PDMS膜卷绕到圆柱形基底上以形成最终装置。这种方法的主要缺点是其手动性质和对物理模具的需要。对于人体尺度装置，这种模具需要达数米长，这使得这种方法不切实际。为了克服这些缺点，开发了所公开的自动化R2R制造方法。为了消除对模具的需要，系统可使用由例如Franklin，WI的Vesta有限公司制造的医用级硅胶片材(100μm薄的PDMS膜)的预成型卷，并且可例如使用CO2激光器在硅胶片材的表面中雕刻血液和液体流动通道。
方法：图12中示出所公开的R2R系统的图解。将医用级硅胶(Vesta有限公司；6英寸宽)的预成型卷140展开，进行激光雕刻以形成各种气体流动通道和液体流动通道和扩散膜，进行等离子体处理以激活表面并实现层间结合，然后将其卷起到圆柱形表面20上以将每个层结合到下一个层并形成装置。将圆柱形表面20定位在输出辊160上。在构造之后，将人工肺密封在定制聚氨酯壳体中以形成气体和血液流动连接。存在于R2R系统的设计中应考虑到的与微流控人工肺的组装相关的考虑因素。第一，为了成功地结合，每个硅胶层都需要等离子体激活达30秒，然后立即使其与邻接层接触。第二，为了进行准确的激光雕刻，幅材应当是静止的并且与激光器保持固定距离。为了解决这些问题，卷绕过程可以逐步方式进行。也就是说，可展开幅材的5cm长度、停止并保持静止30秒。在静止时，激光器下的增压室可稍微对幅材上抽真空以使其保持静止，并提供从激光器到膜的可重复的固定距离。然后，可激活激光器130以在幅材的这5cm中产生流动通道。同样地，在静止时，使输出辊160、170附近的硅胶幅材暴露于等离子体处理180，等离子体处理180激活表面以用于随后的结合。在30秒的时段结束之后，可释放增压室真空并且可使膜前进。当使膜前进时，可将幅材的刚刚表面激活的部分卷起到输出辊160上，从而使其与已经在输出辊上的硅胶层紧密接触并与其结合。给定预期的等离子体暴露宽度为大约5cm，那么幅材的所得平均线速度为约1.6mm/s。对于人体尺度微流控人工肺的设计，所需的总硅胶幅材/膜长度为大约12.3m，从而导致大约2小时的总制造时间。每个硅胶辊可在其6英寸宽度上装配大约20个人体尺度微流控人工肺，从而导致每装置6分钟的平均制造时间。
接下来，各种部件的对准对于实现起作用的最终装置是重要的。从一侧到另一侧(从左到右)和旋转跟踪在将硅胶片材馈送到激光区域中和输出卷轴上时是重要的。R2R系统可并入有在片材馈送到激光区域中时手动地监测(辊上的放大边缘)并调整片材的偏斜/锥度的系统。如果检测到大于1mm的左/右偏差，那么可暂时停止卷绕过程并使用手动且精确的偏斜/锥度控制来调整对准。这种系统可以是自动化的。输出辊相对于幅材/片材的偏斜和旋转对于避免卷式膜的失准和起皱也是重要的，并且可使用本文所述的相同过程进行监测和调整(如果必要的话)。
针对临床应用优化微流控人工肺的性能。
公开了用于针对临床应用(即，用于ESLD的AV ECOOR)优化所公开的人体尺度微流控人工肺的表面积、压降、预充量、大小和剪切应力的方法。
方法：使用所公开的优化程序开发人体尺度微流控人工肺的初始设计。所述初始设计可包括单个高度的简单笔直液体流动通道阵列。这同一程序可应用于更多的设计变型(使用具有两个通道高度的分支血液流动网络；翻转气体和血液流动的取向；等等)。可使用计算流体动力学(CFD)模拟最佳性能设计(在固定的额定流量和压降下的最小表面积和预充量)，以使流动异常和停滞最小化，并在整个血液流动网络中提供均匀且生理的剪切应力。使用本文所公开的R2R系统构建完整的微流控人工肺，(使用医用级硅胶)将其容纳并密封在定制的聚氨酯壳体中(图11A)，用所公开的抗蛋白质亲水性涂料进行修改，然后在体外用抗凝全牛血进行测试，以(对比血液流量)测量气体交换和压降并使用PBS冲刷之后的残余凝块可视化。
数据分析：在体外实验中测试至少三个装置以核实可重复性。将测量结果转换成平均值和标准偏差，并使用图基检验将其与每个血液流量下的理论值进行比较。在p＜0.05的情况下，结果被认为是有意义的。优化的装置可具有大于1L/min的额定流量和小于70mmHg的压降。
结果：开发出具有1L/min的额定和适用于AV操作的压降(在1L/min下，＜70mmHg)的微流控人工肺。血液流量
定制的聚氨酯外壳可能会泄漏，并且可重新设计以改进密封性(如果需要的话)。由于制造时间延长，PDMS接触角在表面激活与涂覆之间可能劣化。如果是这样，则可在微流控人工肺构造之后使用其他技术(例如，暴露于臭氧或酸溶液)修改PDMS。如果R2R系统出现问题，那么可使用由并联堆叠的约50个所公开的平面装置组成的微流控人工肺(额定血液流量约1L/min)。
验证在急性和慢性羊模型中的性能和生物相容性
在模拟临床应用：用于ESLD的动脉-静脉二氧化碳去除的急性和慢性羊模型中评估所公开的人体尺度微流控人工肺。
体外研究可以量化气体交换和压降，并提供生物相容性的初步指示。然而，体外研究不足以提供确定急性和慢性生物相容性、装置的系统性副作用、以及微流控人工肺是否可有效预防ESLD症状所必要的信息。由于需要整个动物生理学，因此使用动物来测试所公开的人体尺度人工肺的能力。使用动脉-静脉(AV)二氧化碳去除的急性和慢性羊模型来具体地测试人工肺的AV二氧化碳去除(即，人体尺度μAL的气体交换和生物相容性)。在急性模型中(在麻醉的羊体内)，通过控制每分钟通气量(MV)实现对动物PaCO2的精确控制，从而允许在羊体内模拟ESLD的症状(并通过微流控人工肺干预来缓解)。慢性模型(在清醒的健康羊体内)允许长期测试装置生物相容性以及微流控人工肺CO2去除对动物生理学的影响(通过动物呼吸速率的变化)。
微流控人工肺的急性8小时羊研究(未恢复)
在大型动物模型中进行急性体内研究，以验证微流控人工肺功能、生物相容性及其对生理学的影响。体外测试根本不会提供必要的信息。获得的知识将允许在慢性动物研究之前实现设计变更(如果必要的话)。
方法：对动物进行麻醉并使其麻痹，然后通过手术准备好进行锁骨下AV体外CO2去除。为了抗凝，滴定肝素注射液以将活化凝血时间(ACT)维持在200-250秒之间。在完成所有准备之后，将微流控人工肺附接在AV回路中，最初没有吹扫流。通过将每分钟通气量从100％基线降低至75％和50％(分别为80mL/kg/min、60mL/kg/min和40mL/kg/min)，在动物体内诱导出高碳酸血症。使动物的动脉CO2含量(PaCO2)稳定。50％MV导致对于ESLD而言在临床上相关的动物PaCO274+7mmHg。然后，在启动吹扫气体之后的0分钟、15分钟和30分钟，在0.5L/min、0.75L/min和1.0L/min的血液流量以及1∶1，1∶2，1∶4和1∶8的血液与吹扫(空气)流量比下测量气体交换和PaCO2。在类似条件下，动物PaCO2在20分钟内稳定。在完成在指定的血液和吹扫流量下的测量之后，关闭吹扫流并且使动物PaCO2返回到基线，然后开始下一测试。这些急性实验可持续长达8小时。整个准备过程在5只羊中重复，以评估结果的再现性并获得统计学显著性。以下在表5中提供测量计划。
数据分析：主要终点是动物PaCO2和微流控人工肺功能(CO2交换和血栓形成)。针对每个15分钟的增量，可在每个每分钟通气量情形(100％、75％和50％)下记录动脉CO2和人工肺设置(血液流量/吹扫流量)，以在研究持续期间维持气体交换和血液动力学稳定性。将所有五只动物在每个数据点的动物PaCO2和气体交换合并为平均值和标准偏差。使用图基检验将基线PaCO2与微流控人工肺支持期间在动物稳定之后的PaCO2进行比较。在p＜0.05的情况下，结果被认为是有意义的。
结果：微流控人工肺的应用成功地降低了动物PaCO2，并且所述降低随着血液流量和吹扫流量的增大而增大。在最佳的血液和吹扫流量设置下，微流控人工肺能够去除所有代谢产生的CO2。也就是说，针对50％MV(起始动物PaCO2为60mmHg-80mmHg)，应用微流控人工肺在10至20分钟内达到30mmHg-40mmHg(羊的正常水平)的系统性PaCO2。
微流控人工肺的慢性14天绵羊研究(恢复)
执行本文所公开的方法以：1)评估微流控人工肺寿命和生物相容性；2)监测随时间推移的CO2去除；3)确定微流控人工肺在ICU中在10只动物体内进行14天AV ECOOR支持期间对动物生理学的影响(通过呼吸速率的降低)。一组(n＝5)接受未经修改的微流控人工肺和标准吹扫气体，并且第二组(n＝5)接受吹扫气体中有1000ppm NO的涂覆的微流控人工肺(亲水性磺基甜菜碱)(外加本文所述的任何另外的抗血栓形成策略。
装置的可行性和疗效在急性研究期间得到展示，并且在此慢性研究中继续。体外和急性体内研究不能用于测量装置寿命或对动物生理学的长期影响。两个实验组(未经修改的微流控人工肺对比吹扫气体中有NO的涂覆的微流控人工肺)可允许测量所公开的抗血栓形成策略及其对装置寿命和动物生理学的影响。
方法：在正常绵羊中，如本文所述建立锁骨下AV通路。固定插管并在皮下隧穿以离开动物的上背部。手术后，使绵羊恢复、拔管并将其转移到绵羊ICU(ShICU)进行长期监测。在ShICU中，将绵羊养在定制的约束笼中，由工作人员进行24小时监控。在恢复并稳定后，用晶体充注微流控人工肺并将其附接到AV分路。向动物滴定肝素，目标ACT为200-250秒。吹扫气体为5％CO2和95％空气，因此微流控人工肺对气体交换和动物生理学没有影响，除非在如本文所述测量气体交换和呼吸速率时。这种慢性动物方案包括连续的数据收集和每日数据收集(表5)。通过连续测量装置阻力来估计微流控人工肺血栓形成。每天两次，通过暂时切换到100％空气吹扫气体流并测量CO2去除速率、PaCO2和呼吸速率来测量微流控人工肺减轻ESLD症状的能力。测量CO2交换也可用作凝结的次要量度。如果装置阻力是基线的两倍，那么可更换装置。
数据分析：到装置失效的时间和14天内的装置更换次数是主要终点。随时间推移的装置血栓的替代量度是次要终点(装置阻力和气体交换)。许多其他次要终点(血液动力学、血液学、生理学、血液化学)用作安全数据。针对(在第1、4和7天获取的)实验室值、血液动力学和生理学数据估计并总结平均值、标准偏差、最大值和最小值。评估包括凝血、AL凝结和组织学评估的定性数据。描述性地记录重症监护和机械问题。根据血气测量结果计算气体交换速率。根据压力和流量数据计算血液侧流体阻力。使用图基检验将基线(5％CO2吹扫气体)PaCO2和呼吸速率与ECOOR支持期间(100％空气吹扫气体)的相同值进行比较。在p＜0.05的情况下，结果被认为是有意义的。
结果：肝素化绵羊体内的微流控人工肺在没有凝结的情况下起作用达14天，并且在所有动物体内，血液动力学数据都在正常范围内。在需要更换之前，微流控人工肺可操作达至少3天，从而允许在ICU环境中用于治疗由于ESLD恶化引起的CO2滞留的初始急性临床应用。
存在微流控人工肺可能由于凝结、气相中的水或不足的CO2清除率而发生故障的可能性。可使用瞬时高吹扫流量清除气相中的水。如果人工肺凝结，那么可将其更换。其他潜在的问题是慢性绵羊实验所固有的：血液采样和出血导致的贫血、管路凝结或失效、绵羊活动造成的机械损伤、测量设备的失效。不太可能但还是有可能的是：由于吹扫气中的NO，metHb将增大或者MAP将减小。如果发生这种情况，那么可减少或停止NO流并重新开始测试。如果R2R制造系统出现任何问题，那么可以使用由并联堆叠的约50个所公开的平面装置组成的微流控人工肺，从而产生1L/min的额定血液流量。
如本文详细描述的，微流控人工肺可应用于促进肺疾病的康复。可采用所公开的自动化卷对卷制造方法，其首次能够快速且容易地构造大面积微流控装置。所公开的系统和方法提供对以微流控人工肺中的凝血为基础的机制的理解。因此，开发了所公开的人体尺度微流控肺并且在急性和慢性动物实验中证明了其操作，如本文所述。
示例性方面
考虑到所描述的产品、系统和方法及其变型，本文在下面描述本发明的某些更具体描述的方面。然而这些具体叙述的方面不应被解读成对任何不同权利要求(包含本文所述的不同或更一般的教义)具有任何限制作用，或者“具体”方面在除其中字面上使用的语言的固有含义之外的某些方面以某种方式受到限制。
方面1.一种微流控扩散装置，其包括：
圆柱形基底，所述圆柱形基底具有中心轴线和外表面；
图案化膜，所述图案化膜周向卷绕在所述圆柱形基底的所述外表面上以限定从所述圆柱形基底的所述中心轴线径向向外延伸的多个同心膜层，
其中所述多个同心膜层中的至少一个膜层被图案化以限定多个气体流动通道，所述多个气体流动通道被配置来接收气体，
其中所述多个同心膜层中的至少一个膜层被图案化以限定多个液体流动通道，所述多个液体流动通道被配置来接收液体，并且
其中所述至少一个膜层允许：
(a)气体从所述多个气体流动通道扩散到所述多个液体流动通道内的所述液体中；或者
(b)液体从所述多个液体流动通道扩散到所述多个气体流动通道内的所述气体中；或者
(c)(a)和(b)两者。
方面2.如方面1所述的微流控扩散装置，其中所述多个气体流动通道被配置来接收气体，其中所述多个液体流动通道被配置来接收血液，并且其中所述至少一个膜层允许所述吹扫气体从所述多个气体流动通道扩散到所述多个液体流动通道内的所述血液中。
方面3.如方面1或方面2所述的微流控扩散装置，其中所述图案化膜包括单个连续材料片材。
方面4.如方面3所述的微流控扩散装置，其中所述图案化膜包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)幅材或膜。
方面5.如前述方面中任一项所述的微流控扩散装置，其中所述图案化膜具有范围为约10μm至约250μm的最大厚度。
方面6.如方面5所述的微流控扩散装置，其中所述多个气体流动通道被图案化成具有范围为约10μm至约250μm的厚度。
方面7.如方面5所述的微流控扩散装置，其中所述多个液体流动通道被图案化成具有范围为5μm至约250μm的厚度。
方面8.如方面3-7中任一项所述的微流控扩散装置，其中所述多个气体流动通道和所述多个液体流动通道被雕刻在所述图案化膜的相应部分中。
方面9.如前述方面中任一项所述的微流控扩散装置，其中所述多个同心膜层中的至少一个膜层不包括气体流动通道或流体流动通道。
方面10.如方面3-9中任一项所述的微流控扩散装置，其中所述多个同心膜层包括：
液体流动层，所述液体流动层结合到所述圆柱形基底的所述外表面并且包括所述多个液体流动通道；
气体流动层，所述气体流动层定位在所述中间层的径向外侧并且结合到所述液体流动层，其中所述气体流动层包括所述多个气体流动通道；以及
封盖层，所述封盖层定位在所述气体流动层的径向外侧并且结合到所述气体流动层以封盖所述多个气体流动通道，
其中所述封盖层不包括气体流动通道或液体流动通道，并且其中所述图案化膜周向定位在所述多个气体流动通道与所述多个液体流动通道之间的部分允许气体从所述多个气体流动通道扩散到所述多个液体流动通道中。
方面11.如方面10所述的微流控扩散装置，其中多个气体流动通道和所述多个液体流动通道取向成平行于或基本上平行于所述中心轴线。
方面12.如方面3-9中任一项所述的微流控扩散装置，其中所述多个同心膜层包括：
多个气体流动层，每个气体流动层包括所述多个气体流动通道中的一部分；以及
多个液体流动层，每个液体流动层包括所述多个液体流动通道中的一部分，
其中所述气体流动层和所述液体流动层以从所述中心轴线径向向外移动的交替图案定位。
方面13.如方面12所述的微流控扩散装置，其中所述多个气体流动通道围绕所述中心轴线周向延伸，并且其中所述多个液体流动通道取向成平行于或基本上平行于所述中心轴线。
方面14.如方面12所述的微流控扩散装置，其中所述多个液体流动通道围绕所述中心轴线周向延伸，并且其中所述多个气体流动通道取向成平行于或基本上平行于所述中心轴线。
方面15.如方面13所述的微流控扩散装置，其还包括：
气体入口通道，所述气体入口通道从所述图案化膜的外表面朝向所述圆柱形基底径向延伸，其中所述气体入口通道定位成与所述多个气体流动通道中的至少一部分流体连通；以及
气体出口通道，所述气体出口通道从所述图案化膜的外表面朝向所述圆柱形基底径向延伸，其中所述气体出口通道定位成与所述多个气体流动通道中的至少一部分流体连通。
方面16.如前述方面中的任一项所述的微流控扩散装置，其还包括：外壳，所述外壳限定血液入口、血液出口、气体入口和气体出口，其中所述血液入口和所述血液出口定位成与所述多个液体流动通道中的至少一部分流体连通，并且其中所述气体入口和所述气体出口定位成与所述多个气体流动通道中的至少一部分流体连通。
方面17.如方面16所述的微流控扩散装置，其中所述血液入口和所述血液出口取向成与所述中心轴线基本上对准，并且其中所述气体入口和所述气体出口取向成垂直于或基本上垂直于所述中心轴线。
方面18.如方面16所述的微流控扩散装置，其中所述血液入口和所述血液出口取向成垂直于或基本上垂直于所述中心轴线，并且其中所述气体入口和所述气体出口取向成与所述中心轴线基本上对准。
方面19.一种方法，其包括：
将血液源定位成与如方面2所述的扩散装置的所述多个液体流动通道流体连通；
将所述人工肺装置的所述多个气体流动通道定位成与气体源流体连通，
其中来自所述气体源的气体从所述多个气体流动通道扩散到所述多个液体流动通道内的血液中。
方面20.如方面19所述的方法，其中所述血液源是患者。
方面21.如方面20所述的方法，其中所述气体源是所述扩散装置周围的空气。
方面22.如方面20所述的方法，其中所述气体源是填充有氧气的容器。
方面23.如方面19-22中任一项所述的方法，其还包括：选择性地调整血液流率、气体流率或由所述气体源提供的所述气体的组成中的至少一者。
方面24.一种形成装置的方法，其包括：
对膜进行图案化以限定多个流动通道；以及
将所述图案化膜周向卷绕在圆柱形基底的外表面之上以限定从所述圆柱形基底的中心轴线径向向外延伸的多个同心膜层，从而形成所述装置，
其中所述多个流动通道中的每个流动通道被配置来接收流体并允许所述流体流动。
方面25.如方面24所述的方法，其中所述多个同心膜层中的至少一个膜层被图案化以限定多个气体流动通道，所述多个气体流动通道被配置来接收气体，其中所述多个同心膜层中的至少一个膜层被图案化以限定多个液体流动通道，所述多个液体流动通道被配置来接收流体，并且其中所述至少一个膜层允许：
(a)气体从所述多个气体流动通道扩散到所述多个液体流动通道内的所述液体中；或者
(b)液体从所述多个液体流动通道扩散到所述多个气体流动通道内的所述气体中；或者
(c)(a)和(b)两者。
方面26.如方面25所述的方法，其中所述多个气体流动通道被配置来接收吹扫气体，其中所述多个液体流动通道被配置来接收血液，并且其中所述至少一个膜层允许所述吹扫气体从所述多个气体流动通道扩散到所述多个液体流动通道内的所述血液中。
方面27.如方面26所述的方法，其中所述圆柱形基底和所述多个同心膜层协作以形成人工肺装置。
方面28.如方面24-27中任一项所述的方法，其中所述图案化膜包括单个连续材料片材。
方面29.如方面28所述的方法，其中所述图案化膜包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)幅材或膜。
方面30.如方面28所述的方法，其还包括：在所述膜的图案化之前展开所述膜。
方面31.如方面28所述的方法，其中所述膜是使用激光器进行图案化的，并且其中所述多个流动通道从所述膜的由所述激光器进行图案化的暴露表面向内延伸。
方面32.如方面30所述的方法，其中，在所述膜的图案化之前，所述膜与载体层一起设置在源辊上，其中所述源辊旋转以使所述膜和所述载体层在处理方向上前进，其中所述膜的暴露表面在所述膜和所述载体层在所述处理方向上前进时被图案化，其中第一卷取辊接收所述图案化膜，并且其中第二卷取辊接收在所述膜的图案化之后的所述载体层。
方面33.如方面32所述的方法，其还包括：在所述膜的图案化之后，对所述膜的所述暴露表面施加表面处理以激活所述膜的结合活性。
方面34.如方面33所述的方法，其中所述表面处理包括等离子体、紫外线、臭氧、电晕或化学处理，或其组合。
方面35.如方面28-34中任一项所述的方法，其中所述图案化膜具有范围为约10μm至约250μm的最大厚度。
方面36.如方面35所述的方法，其中所述多个气体流动通道被图案化成具有范围为约10μm至约250μm的厚度。
方面37.如方面35所述的方法，其中所述多个液体流动通道被图案化成具有范围为约5μm至约250μm的厚度。
方面38.如方面28-37中任一项所述的方法，其中所述多个气体流动通道和所述多个液体流动通道被雕刻在所述图案化膜的相应部分中。
方面39.如方面28-38中任一项所述的方法，其中所述多个同心膜层中的至少一个膜层不包括气体流动通道或流体流动通道。
方面40.如方面28-39中任一项所述的方法，其中所述多个同心膜层包括：
液体流动层，所述液体流动层结合到所述圆柱形基底的所述外表面并且包括所述多个液体流动通道；
气体流动层，所述气体流动层定位在所述液体流动层的径向外侧并且结合到所述液体流动层，其中所述气体流动层包括所述多个气体流动通道；以及
封盖层，所述封盖层定位在所述气体流动层的径向外侧并且结合到所述气体流动层以封盖所述多个气体流动通道，
其中所述封盖层不包括气体流动通道或液体流动通道，并且其中所述图案化膜的径向定位在所述多个气体流动通道与所述多个液体流动通道之间的部分允许气体从所述多个气体流动通道扩散到所述多个液体流动通道中。
方面41.如方面40所述的方法，其中所述多个气体流动通道和所述多个液体流动通道取向成平行于或基本上平行于所述中心轴线。
方面42.如方面28-39中任一项所述的方法，其中所述多个同心膜层包括：
多个气体流动层，每个气体流动层包括所述多个气体流动通道中的一部分；以及
多个液体流动层，每个液体流动层包括所述多个液体流动通道中的一部分，
其中所述气体流动层和所述液体流动层以从所述中心轴线径向向外移动的交替图案定位。
方面43.如方面42所述的方法，其中所述多个气体流动通道围绕所述中心轴线周向延伸，并且其中所述多个液体流动通道取向成平行于或基本上平行于所述中心轴线。
方面44.如方面42所述的方法，其中所述多个液体流动通道围绕所述中心轴线周向延伸，并且其中所述多个气体流动通道取向成平行于或基本上平行于所述中心轴线。
方面45.如方面43所述的方法，其还包括：
形成气体入口通道，所述气体入口通道从所述图案化膜的外表面朝向所述圆柱形基底径向延伸，其中所述气体入口通道定位成与所述多个气体流动通道中的至少一部分流体连通；以及
形成气体出口通道，所述气体出口通道从所述图案化膜的外表面朝向所述圆柱形基底径向延伸，其中所述气体出口通道定位成与所述多个气体流动通道中的至少一部分流体连通。
方面46.如方面28-45中任一项所述的方法，其还包括：将所述装置定位在外壳内，所述外壳限定血液入口、血液出口、气体入口和气体出口，其中所述血液入口和所述血液出口定位成与所述多个液体流动通道中的至少一部分流体连通，并且其中所述气体入口和所述气体出口定位成与所述多个气体流动通道中的至少一部分流体连通。
方面47.如方面46所述的方法，其中所述血液入口和所述血液出口取向成与所述中心轴线基本上对准，并且其中所述气体入口和所述气体出口取向成垂直于或基本上垂直于所述中心轴线。
方面48.如方面46所述的方法，其中所述血液入口和所述血液出口垂直于或基本上垂直于所述中心轴线，并且其中所述气体入口和所述气体出口取向成与所述中心轴线基本上对准。
方面49.一种三维打印的微流控扩散装置，其包括：
液体分布路径，所述液体分布路径沿着液体流动轴线延伸并且包括：
至少一个液体入口；
至少一个液体出口；以及
毛细管床，所述毛细管床相对于所述液体流动轴线定位在所述至少一个液体入口与所述至少一个液体出口之间，所述毛细管床包括多个毛细管元件，所述多个毛细管元件限定相应管腔，所述相应管腔与所述至少一个液体入口和所述至少一个液体出口流体连通；以及
气体流动路径，所述气体流动路径沿着气体流动轴线延伸，所述气体流动轴线垂直于或基本上垂直于所述液体流动轴线，
其中所述气体流动路径与所述毛细管床的至少一部分相交以限定气体交换区域，并且
其中所述多个毛细管元件由允许气体从所述气体流动路径扩散到所述多个毛细管元件内的液体中的材料形成。
方面50.如方面49所述的微流控扩散装置，其中所述多个毛细管元件取向成平行于或基本上平行于所述液体流动轴线。
方面51.如方面50所述的微流控扩散装置，其中所述多个毛细管元件均匀地或基本上均匀地分布在所述毛细管床内。
方面52.如方面49所述的微流控扩散装置，其中，在所述气体交换区域内，所述气体流动路径的部分周向地围绕所述多个毛细管元件中的每个毛细管元件的外表面的至少一部分。
方面53.如方面49所述的微流控扩散装置，其中所述液体分布路径还包括第一液体分布区域和第二液体分布区域，它们分别定位在所述至少一个液体入口与所述毛细管床之间以及所述毛细管床与所述至少一个液体出口之间。
方面54.如方面49所述的微流控扩散装置，其中每个毛细管元件的所述管腔具有范围为约10μm至约200μm的内径。
方面55.如方面49所述的微流控扩散装置，其中所述多个毛细管元件包含光敏聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
方面56.一种方法，其包括：
使用三维打印机来形成如方面49所述的微流控扩散装置。
方面57.如方面56所述的方法，其中所述三维打印机从光敏聚二甲基硅氧烷(PDMS)形成至少所述多个毛细管元件。
方面58.一种方法，其包括：
形成微流控扩散装置，所述微流控扩散装置具有气体流动路径和液体流动路径，
其中所述微流控扩散装置是通过三维(3D)打印或者通过卷对卷工艺形成的，
其中所述气体流动路径和所述液体流动路径由膜隔开，所述膜允许气体从所述气体流动路径扩散到所述液体流动路径中，并且
其中所述气体流动路径和所述液体流动路径中的至少一者具有小于250μm的最小尺寸。
方面59.如方面58所述的方法，其中所述液体流动路径被配置来接收血液，其中所述气体流动路径被配置来接收含氧气体，并且其中所述膜被配置来允许氧扩散到所述液体流动路径中。
Claims (59)
1.一种微流控扩散装置，其包括：
圆柱形基底，所述圆柱形基底具有中心轴线和外表面；
图案化膜，所述图案化膜周向卷绕在所述圆柱形基底的所述外表面上以限定从所述圆柱形基底的所述中心轴线径向向外延伸的多个同心膜层，
其中所述多个同心膜层中的至少一个膜层被图案化以限定多个气体流动通道，所述多个气体流动通道被配置来接收气体，
其中所述多个同心膜层中的至少一个膜层被图案化以限定多个液体流动通道，所述多个液体流动通道被配置来接收液体，并且
其中所述至少一个膜层允许：
(a)气体从所述多个气体流动通道扩散到所述多个液体流动通道内的所述液体中；或者
(b)液体从所述多个液体流动通道扩散到所述多个气体流动通道内的所述气体中；或者
(c)(a)和(b)两者。
2.如权利要求1所述的微流控扩散装置，其中所述扩散装置是微流控扩散装置，其中所述多个气体流动通道被配置来接收吹扫气体，其中所述多个液体流动通道被配置来接收血液，并且其中所述至少一个膜层允许所述吹扫气体从所述多个气体流动通道扩散到所述多个液体流动通道内的所述血液中。
3.如权利要求2所述的微流控扩散装置，其中所述图案化膜包括单个连续材料片材。
4.如权利要求3所述的微流控扩散装置，其中所述图案化膜包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)幅材或膜。
5.如权利要求3所述的微流控扩散装置，其中所述图案化膜具有范围为约10μm至约250μm的最大厚度。
6.如权利要求5所述的微流控扩散装置，其中所述多个气体流动通道被图案化成具有范围为约10μm至约250μm的厚度。
7.如权利要求5所述的微流控扩散装置，其中所述多个液体流动通道被图案化成具有范围为约5μm至约250μm的厚度。
8.如权利要求3所述的微流控扩散装置，其中所述多个气体流动通道和所述多个液体流动通道被雕刻在所述图案化膜的相应部分中。
9.如权利要求1所述的微流控扩散装置，其中所述多个同心膜层中的至少一个膜层不包括气体流动通道或流体流动通道。
10.如权利要求3所述的微流控扩散装置，其中所述多个同心膜层包括：
液体流动层，所述液体流动层结合到所述圆柱形基底的所述外表面并且包括所述多个液体流动通道；
气体流动层，所述气体流动层定位在所述液体流动层的径向外侧并且结合到所述液体流动层，其中所述气体流动层包括所述多个气体流动通道；以及
封盖层，所述封盖层定位在所述气体流动层的径向外侧并且结合到所述气体流动层以封盖所述多个气体流动通道，
其中所述封盖层不包括气体流动通道或液体流动通道，并且其中所述图案化膜的径向定位在所述多个气体流动通道与所述多个液体流动通道之间的部分允许气体从所述多个气体流动通道扩散到所述多个液体流动通道中。
11.如权利要求10所述的微流控扩散装置，其中多个气体流动通道和所述多个液体流动通道取向成平行于或基本上平行于所述中心轴线。
12.如权利要求3所述的微流控扩散装置，其中所述多个同心膜层包括：
多个气体流动层，每个气体流动层包括所述多个气体流动通道中的一部分；以及
多个液体流动层，每个液体流动层包括所述多个液体流动通道中的一部分，
其中所述气体流动层和所述液体流动层以从所述中心轴线径向向外移动的交替图案定位。
13.如权利要求12所述的微流控扩散装置，其中所述多个气体流动通道围绕所述中心轴线周向延伸，并且其中所述多个液体流动通道取向成平行于或基本上平行于所述中心轴线。
14.如权利要求12所述的微流控扩散装置，其中所述多个液体流动通道围绕所述中心轴线周向延伸，并且其中所述多个液体流动通道取向成平行于或基本上平行于所述中心轴线。
15.如权利要求13所述的微流控扩散装置，其还包括：
气体入口通道，所述气体入口通道从所述图案化膜的外表面朝向所述圆柱形基底径向延伸，其中所述气体入口通道定位成与所述多个气体流动通道中的至少一部分流体连通；以及
气体出口通道，所述气体出口通道从所述图案化膜的外表面朝向所述圆柱形基底径向延伸，其中所述气体出口通道定位成与所述多个气体流动通道中的至少一部分流体连通。
16.如权利要求1所述的微流控扩散装置，其还包括：外壳，所述外壳限定液体入口、液体出口、气体入口和气体出口，其中所述液体入口和所述液体出口定位成与所述多个液体流动通道中的至少一部分流体连通，并且其中所述气体入口和所述气体出口定位成与所述多个气体流动通道中的至少一部分流体连通。
17.如权利要求16所述的微流控扩散装置，其中所述液体入口和所述液体出口取向成与所述中心轴线基本上对准，并且其中所述气体入口和所述气体出口取向成垂直于或基本上垂直于所述中心轴线。
18.如权利要求16所述的微流控扩散装置，其中所述液体入口和所述液体出口取向成垂直于或基本上垂直于所述中心轴线，并且其中所述气体入口和所述气体出口取向成与所述中心轴线基本上对准。
19.一种方法，其包括：
将血液源定位成与如权利要求2所述的微流控扩散装置的所述多个液体流动通道流体连通；
将所述扩散装置的所述多个气体流动通道定位成与气体源流体连通，
其中来自所述气体源的气体从所述多个气体流动通道扩散到所述多个液体流动通道内的血液中。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述血液源是患者。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述气体源是所述扩散装置周围的空气。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述气体源是填充有氧气的容器。
23.如权利要求19所述的方法，其还包括：选择性地调整血液流率、气体流率或由所述气体源提供的所述气体的组成中的至少一者。
24.一种形成装置的方法，其包括：
对膜进行图案化以限定多个流动通道；以及
将所述图案化膜周向卷绕在圆柱形基底的外表面之上以限定从所述圆柱形基底的中心轴线径向向外延伸的多个同心膜层，从而形成所述装置，
其中所述多个流动通道中的每个流动通道被配置来接收流体并允许所述流体流动。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述多个同心膜层中的至少一个膜层被图案化以限定多个气体流动通道，所述多个气体流动通道被配置来接收气体，其中所述多个同心膜层中的至少一个膜层被图案化以限定多个液体流动通道，所述多个液体流动通道被配置来接收流体，并且其中所述至少一个膜层允许：
(a)气体从所述多个气体流动通道扩散到所述多个液体流动通道内的所述液体中；或者
(b)液体从所述多个液体流动通道扩散到所述多个气体流动通道内的所述气体中；或者
(c)(a)和(b)两者。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述多个气体流动通道被配置来接收吹扫气体，其中所述多个液体流动通道被配置来接收血液，并且其中所述至少一个膜层允许所述吹扫气体从所述多个气体流动通道扩散到所述多个液体流动通道内的所述血液中。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述圆柱形基底和所述多个同心膜层协作以形成人工肺装置。
28.如权利要求24所述的方法，其中所述图案化膜包括单个连续材料片材。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述图案化膜包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)幅材或膜。
30.如权利要求28所述的方法，其还包括：在所述膜的图案化之前展开所述膜。
31.如权利要求28所述的方法，其中所述膜是使用激光器进行图案化的，并且其中所述多个流动通道从所述膜的由所述激光器进行图案化的暴露表面向内延伸。
32.如权利要求30所述的方法，其中，在所述膜的图案化之前，所述膜与载体层一起设置在源辊上，其中所述源辊旋转以使所述膜和所述载体层在处理方向上前进，其中所述膜的暴露表面在所述膜和所述载体层在所述处理方向上前进时被图案化，其中第一卷取辊接收所述图案化膜，并且其中第二卷取辊接收在所述膜的图案化之后的所述载体层。
33.如权利要求32所述的方法，其还包括：在所述膜的图案化之后，对所述膜的所述暴露表面施加表面处理以激活所述膜的结合活性。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述表面处理包括等离子体、紫外线、臭氧、电晕或化学处理，或其组合。
35.如权利要求28所述的方法，其中所述图案化膜具有范围为约10μm至约250μm的最大厚度。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述多个气体流动通道被图案化成具有范围为约10μm至约250μm的厚度。
37.如权利要求35所述的方法，其中所述多个液体流动通道被图案化成具有范围为约5μm至约250μm的厚度。
38.如权利要求28所述的方法，其中所述多个气体流动通道和所述多个液体流动通道被雕刻在所述图案化膜的相应部分中。
39.如权利要求28所述的方法，其中所述多个同心膜层中的至少一个膜层不包括气体流动通道或流体流动通道。
40.如权利要求28所述的方法，其中所述多个同心膜层包括：
液体流动层，所述液体流动层结合到所述圆柱形基底的所述外表面并且包括所述多个液体流动通道；
气体流动层，所述气体流动层定位在所述液体流动层的径向外侧并且结合到所述液体流动层，其中所述气体流动层包括所述多个气体流动通道；以及
封盖层，所述封盖层定位在所述气体流动层的径向外侧并且结合到所述气体流动层以封盖所述多个气体流动通道，
其中所述封盖层不包括气体流动通道或液体流动通道，并且其中所述图案化膜的径向定位在所述多个气体流动通道与所述多个液体流动通道之间的部分允许气体从所述多个气体流动通道扩散到所述多个液体流动通道中。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述多个气体流动通道和所述多个液体流动通道取向成平行于或基本上平行于所述中心轴线。
42.如权利要求28所述的方法，其中所述多个同心膜层包括：
多个气体流动层，每个气体流动层包括所述多个气体流动通道中的一部分；以及
多个液体流动层，每个液体流动层包括所述多个液体流动通道中的一部分，
其中所述气体流动层和所述液体流动层以从所述中心轴线径向向外移动的交替图案定位。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述多个气体流动通道围绕所述中心轴线周向延伸，并且其中所述多个液体流动通道取向成平行于或基本上平行于所述中心轴线。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述多个液体流动通道围绕所述中心轴线周向延伸，并且其中所述多个气体流动通道取向成平行于或基本上平行于所述中心轴线。
45.如权利要求43所述的方法，其还包括：
形成气体入口通道，所述气体入口通道从所述图案化膜的外表面朝向所述圆柱形基底径向延伸，其中所述气体入口通道定位成与所述多个气体流动通道中的至少一部分流体连通；以及
形成气体出口通道，所述气体出口通道从所述图案化膜的外表面朝向所述圆柱形基底径向延伸，其中所述气体出口通道定位成与所述多个气体流动通道中的至少一部分流体连通。
46.如权利要求28所述的方法，其还包括：将所述装置定位在外壳内，所述外壳限定液体入口、液体出口、气体入口和气体出口，其中所述液体入口和所述液体出口定位成与所述多个液体流动通道中的至少一部分流体连通，并且其中所述气体入口和所述气体出口定位成与所述多个气体流动通道中的至少一部分流体连通。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述液体入口和所述液体出口取向成与所述中心轴线基本上对准，并且其中所述气体入口和所述气体出口取向成垂直于或基本上垂直于所述中心轴线。
48.如权利要求46所述的方法，其中所述液体入口和所述液体出口垂直于或基本上垂直于所述中心轴线，并且其中所述气体入口和所述气体出口取向成与所述中心轴线基本上对准。
49.一种三维打印的微流控扩散装置，其包括：
液体分布路径，所述液体分布路径沿着液体流动轴线延伸并且包括：
至少一个液体入口；
至少一个液体出口；以及
毛细管床，所述毛细管床相对于所述液体流动轴线定位在所述至少一个液体入口与所述至少一个液体出口之间，所述毛细管床包括多个毛细管元件，所述多个毛细管元件限定相应管腔，所述相应管腔与所述至少一个液体入口和所述至少一个液体出口流体连通；以及
气体流动路径，所述气体流动路径沿着气体流动轴线延伸，所述气体流动轴线垂直于或基本上垂直于所述液体流动轴线，
其中所述气体流动路径与所述毛细管床的至少一部分相交以限定气体交换区域，并且
其中所述多个毛细管元件由允许气体从所述气体流动路径扩散到所述多个毛细管元件内的液体中的材料形成。
50.如权利要求49所述的微流控扩散装置，其中所述多个毛细管元件取向成平行于或基本上平行于所述液体流动轴线。
51.如权利要求50所述的微流控扩散装置，其中所述多个毛细管元件均匀地或基本上均匀地分布在所述毛细管床内。
52.如权利要求49所述的微流控扩散装置，其中，在所述气体交换区域内，所述气体流动路径的部分周向地围绕所述多个毛细管元件中的每个毛细管元件的外表面的至少一部分。
53.如权利要求49所述的微流控扩散装置，其中所述液体分布路径还包括第一血液分布区域和第二血液分布区域，它们分别定位在所述至少一个液体入口与所述毛细管床之间以及所述毛细管床与所述至少一个液体出口之间。
54.如权利要求49所述的微流控扩散装置，其中每个毛细管元件的所述管腔具有范围为10μm至约200μm的内径。
55.如权利要求49所述的微流控扩散装置，其中所述多个毛细管元件包含光敏聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
56.一种方法，其包括：
使用三维打印机来形成如权利要求49所述的微流控扩散装置。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述三维打印机从光敏聚二甲基硅氧烷(PDMS)形成至少所述多个毛细管元件。
58.一种方法，其包括：
形成微流控扩散装置，所述微流控扩散装置具有气体流动路径和液体流动路径，
其中所述微流控扩散装置是通过三维(3D)打印或者通过卷对卷工艺形成的，
其中所述气体流动路径和所述液体流动路径由膜隔开，所述膜允许气体从所述气体流动路径扩散到所述液体流动路径中，并且
其中所述气体流动路径和所述液体流动路径中的至少一者具有小于250μm的最小尺寸。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述液体流动路径被配置来接收血液，其中所述气体流动路径被配置来接收含氧气体，并且其中所述膜被配置来允许氧扩散到所述液体流动路径中。
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