CN110573152B - 用于预防或治疗瘙痒症的、包含吡唑类衍生物作为有效成分的药物组合物 - Google Patents
用于预防或治疗瘙痒症的、包含吡唑类衍生物作为有效成分的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于预防或治疗瘙痒症的、包含吡唑类衍生物作为有效成分的药物组合物以及用于其检测的筛选方法。根据本发明的用于预防或治疗瘙痒的药物组合物可以通过抑制细胞内Mrgpr X1的活性来缓解瘙痒症状，且可以通过抑制细胞内hH1R的活性来缓解瘙痒症状，从而也可以用作预防或治疗组胺介导的瘙痒症的药物。另外，通过皮肤干燥小鼠模型实验已经证实，该组合物还对皮肤干燥具有显著的缓解作用，从而可以用作治疗皮肤干燥的药物。此外，根据本发明的药物组合物可以缓解由牛皮癣引起的瘙痒症状，因此也可以用作治疗牛皮癣的药物。而且，根据本发明的药物组合物即使在体内给药期间也可以保持稳定的活性，而不会引起不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗瘙痒症的、包含吡唑类衍生物作为有效成分的药物组合物以及用于其检测的筛选方法。
背景技术
瘙痒症（或瘙痒）是在各种皮肤病例中全身出现的明显症状。瘙痒症引起瘙痒，以保护皮肤免受虫子、有毒植物或其他有害刺激物的侵害。但是，瘙痒症并不总是像上述那样发挥有益作用。慢性瘙痒伴随着湿疹、肾脏疾病、肝硬化和皮肤疾病，包括某些癌症。许多神经系统疾病，例如包括多发性硬化症、糖尿病性神经病和带状疱疹后神经痛（带状疱疹）等，也会引起严重的瘙痒。瘙痒症是由感觉神经细胞发展而来的，已知这些细胞的细胞体在背根神经节中。
已知很多类型的瘙痒症是由组胺介导的（组胺性瘙痒）。氯喹是一种抗疟疾剂，已知氯喹会引起不依赖于组胺的瘙痒症（非组胺性瘙痒症）。
已知Mas相关的G蛋白偶联受体（Mrgprs）是一种非组胺性瘙痒症受体，是仅在周围感觉神经元中表达的GPCR（G蛋白偶联受体）。这些受体存在于成年人的各种组织中，尤其是在神经元中（Dong等人，2001）。其中，Mrgpr X1分布在人背根神经节中。
已知人类组胺受体1拮抗剂可以抑制组胺性瘙痒症（2009年，感觉神经元特异性GPCR Mrgpr是介导氯喹引发的瘙痒的瘙痒受体。细胞 139，1353-1365（2009））。但是，该拮抗剂对非组胺性瘙痒没有作用。过敏性瘙痒是由组胺介导的，仅占全部瘙痒症的三分之一。因此，过敏性瘙痒可以用抗组胺药物治疗，但是大多数瘙痒不能用抗组胺药物治疗。
作为瘙痒症的治疗剂，目前正在使用用于冷却皮肤的制剂，包括炉甘石洗剂或1％薄荷醇洗剂、类固醇和抗组胺药。但是，这些用于冷却皮肤的制剂只是暂时起作用。另一方面，类固醇显示出很强的抗炎活性，因此它们在缓解各种疾病例如关节病、脑血管疾病、炎性疾病和过敏性疾病的症状方面是极好的，但是由于其在长期给药或过量服用时的副作用而使用受限。抗组胺药主要用于口服。通常，已经开发出仅抑制直接与瘙痒症有关的H1受体的药物。但是，这些药物的使用也受到限制，因为它们会引起诸如认知能力和运动神经全面下降的副作用。如上所述，还没有针对瘙痒症的通用治疗方法。因此，需要开发一种安全有效的用于瘙痒症的药物。
因此，本发明人已研究开发了一种安全有效的治疗剂，该治疗剂不仅对治疗组胺性瘙痒症有效，而且对非组胺性瘙痒症也有效。在研究过程中，本发明人证实了吡唑类衍生物化合物可以有效地抑制Mrgpr X1和hH1R（人类组胺受体亚型1）的活性，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种用于预防或治疗瘙痒症的药物组合物。
本发明的另一个目的在于提供一种用于预防或治疗瘙痒症的保健功能食品组合物。
本发明的还有一个目的在于提供一种用于预防或治疗瘙痒症的化合物的筛选方法。
为了实现上述的目的，本发明提供了一种用于预防或治疗瘙痒症的药物组合物，其包含由以下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[式1]
（在式1中，R1、R2、R3、A、m和n如本说明书中所定义。）
本发明还提供一种用于预防或治疗瘙痒症的保健功能食品组合物，其包含由以下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[式1]
（在式1中，R1、R2、R3、A、m和n如本说明书中所定义。）
此外，本发明提供了一种用于预防或治疗瘙痒症的化合物的筛选方法，其包括以下步骤：
用引发瘙痒的物质处理表达MRGPR X1（与Mas相关的G蛋白偶联受体）的细胞，并培养所述细胞（步骤1）；以及
用候选材料处理发生了瘙痒的细胞，并测量对MRGPR X1活性的抑制作用（步骤2）。
另外，本发明提供了一种预防或治疗瘙痒症的活性材料的筛选方法，其包括以下步骤：
用引发瘙痒的物质处理表达hH1R（人类组胺1受体）的细胞，并培养所述细胞（步骤1）；以及
用候选材料处理发生了瘙痒的细胞，并测量对hH1R活性的抑制作用（步骤2）。
有益效果
根据本发明的用于预防或治疗瘙痒症的药物组合物可以有效地用作非组胺性瘙痒症的预防剂或治疗剂，因为它可以通过抑制细胞内Mrgpr X1的活性来缓解瘙痒症的症状。根据本发明的用于预防或治疗瘙痒症的药物组合物可以有效地用作组胺性瘙痒症的预防剂或治疗剂，因为它可以通过抑制细胞内hH1R的活性来缓解瘙痒症的症状。另外，通过皮肤干燥小鼠模型实验已经证实，该组合物还对皮肤干燥具有显著的缓解作用，从而可以用作治疗皮肤干燥的药物。而且，根据本发明的药物组合物可以缓解由牛皮癣引起的瘙痒症状，从而也可以用作治疗牛皮癣的药物。而且，根据本发明的药物组合物即使在体内给药期间也可以保持稳定的活性，不会引起不良反应。
附图说明
图1是示出仅用氯喹处理Mrgpr X1细胞后进行的荧光分析结果的图。
图2是示出用包含实施例1的吡唑类衍生物和氯喹的药物组合物处理Mrgpr X1细胞后进行的荧光分析结果的图。
图3是示出仅用组胺处理hH1R细胞后进行的荧光分析结果的图。
图4是示出用组胺和苯海拉明处理hH1R细胞后进行的荧光分析结果的图。
图5是示出用包含实施例1的吡唑类衍生物和组胺的药物组合物处理hH1R细胞后进行的荧光分析结果的图。
图6是说明用包含实施例1的吡唑类衍生物的药物组合物处理组胺小鼠模型时对瘙痒治疗效果的评价的图。
图7是说明用包含实施例1的吡唑类衍生物的药物组合物处理氯喹小鼠模型时对瘙痒治疗效果的评价的图。
图8是说明用包含实施例1的吡唑类衍生物的药物组合物处理皮肤干燥小鼠模型时对瘙痒治疗效果的评价的图。
图9是示出用包含实施例1的吡唑类衍生物的药物组合物处理的小鼠的转棒运动状态测试的结果的图。
图10是说明用包含实施例1的吡唑类衍生物的药物组合物处理牛皮癣小鼠模型时对瘙痒治疗效果的评价的图。
具体实施方式
下面，详细描述本发明。
本发明提供了一种用于预防或治疗瘙痒症的药物组合物，其包含由以下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
在上面的式1中，
R1和R2独立地为直链或支链的C1-C6烷基、直链或支链的C1-C6烷氧基、-NO2、-NR4 R5、或者未取代或取代的C6-C12芳基，其中，所述取代的C6-C12芳基可以被一个或多个取代基取代,所述取代基选自：卤素、直链或支链的C1-C6烷基、直链或支链的C1-C6烷氧基、-NO2和-NR4 R5，此时，R4和R5独立地为氢、或者直链或支链的C1-C6烷基；
R3为氢、-（C=O）OR6、或者含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的3-10元杂环烷基或杂环烯基，此时，R6可以为氢、或者直链或支链的C1-C6烷基，其中，所述取代的杂环烷基或杂环烯基可以被一个或多个取代基取代,所述取代基选自：卤素、直链或支链的C1-C6烷基、和直链或支链C1-C6烷氧基；
A为-NH-、-O-、-S-、-（C=O）NH-、-NH（C=O）-、-（C=O）O-或-O（C=O）-；且
m和n可以独立地为0-8的整数。
此外，在上面的式1中，
R1和R2独立地为直链或支链的C1-C3烷基、直链或支链的C1-C3烷氧基、-NO2、-NR4 R5、或者未取代或取代的C6-C10芳基，其中，所述取代的C6-C10芳基可以被一个或多个取代基取代,所述取代基选自：卤素、直链或支链的C1-C3烷基、直链或支链的C1-C3烷氧基、-NO2和-NR4 R5，此时，R4和R5独立地为氢、或者直链或支链的C1-C3烷基；
R3为氢、-（C=O）OR6、或者含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的3-8元杂环烷基或杂环烯基，此时，R6可以是氢、或者直链或支链的C1-C3烷基，其中，所述取代的杂环烷基或杂环烯基可以被一个或多个取代基取代,所述取代基选自：卤素、直链或支链的C1-C3烷基、和直链或支链的C1-C3烷氧基；
A为-NH-、-O-、-S-、-（C=O）NH-、-NH（C=O）-、-（C=O）O-或-O（C=O）-；且
m和n可以独立地为0-6的整数。
而且，在上面的式1中，
R1和R2独立地为直链或支链的C1-C3烷基、-NO2、或者未取代或取代的苯基，其中，所述取代的苯基可以被一个或多个取代基取代,所述取代基选自：直链或支链的C1-C3烷基、直链或支链的C1-C3烷氧基和-NO2；
R3为氢、-（C=O）OR6、或者含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的5-7元杂环烷基，此时，所述取代的杂环烷基可以被一个或多个直链或支链的C1-C3烷基取代；
A为-（C=O）NH-、-NH（C=O）-、-（C=O）O-或-O（C=O）-；且
m和n可以独立地为0-5的整数。
而且，在上面的式1中，
R1和R2独立地为甲基、或者未取代或取代的苯基，其中，所述取代的苯基可以被一个或多个选自甲基、甲氧基和-NO2的取代基取代；
R3为-（C=O）OH或者被一个或多个甲基取代的哌啶基；
A为-（C=O）NH-或-NH（C=O）-；且
m和n可以独立地为0-3的整数。
所述瘙痒症可以是组胺性瘙痒症、非组胺性瘙痒症、由氯喹引发的瘙痒症、由皮肤干燥引发的瘙痒症或牛皮癣性瘙痒症（由牛皮癣引发的瘙痒症）。瘙痒症还可以由以下疾病引发：神经性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、自身致敏性皮炎、刺毛虫皮炎、皮脂缺乏症（sebum deficiency）（皮脂缺乏症(asteatosis)）、老年性皮肤瘙痒、昆虫叮咬、光敏性皮炎、荨麻疹、痒疹、疱疹、脓疱疮、湿疹、皮癣、苔藓、疥疮或寻常痤疮。此时，在组胺性瘙痒症的情况下，本发明的药物组合物可以通过对hH1R（人类组胺1受体）的可逆/竞争性拮抗作用来阻断组胺的活性，从而有效地治疗或预防瘙痒症。
本发明的药物组合物还可以通过经由对MRGPR X1的可逆/竞争性拮抗来阻断氯喹的活性，从而有效地治疗或预防由氯喹引发的瘙痒症。
式1的化合物的药学上可接受的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法来制备。例如，药学上可接受的盐包括：无机酸比如盐酸、溴酸、硫酸、硫酸氢钠、磷酸、硝酸和碳酸的盐；有机酸比如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、酒石酸、葡萄糖酸、乳酸、胃酸、富马酸、乳糖酸、水杨酸和乙酰水杨酸（阿司匹林）的盐；氨基酸比如甘氨酸、丙氨酸、香草醛、异亮氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、酪氨酸和脯氨酸的盐；磺酸比如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸的盐；与钠、钾等碱金属反应生成的金属盐；或铵离子盐。
酸加成盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法来制备。例如，将由式1表示的衍生物溶于有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和乙腈中，向其中加入有机酸或无机酸以引发沉淀。然后，将沉淀物过滤并干燥以得到盐。或在减压下蒸馏除去溶剂和过量的酸，然后在有机溶剂中干燥并结晶以得到盐。
另外，可以通过使用碱来制备药学上可接受的金属盐。碱金属或碱土金属盐是通过以下方法获得的：将化合物溶解于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中；过滤不溶性复合盐；蒸发剩余溶液并干燥。此时，金属盐优选以钠、钾或钙盐的药学上合适的形式制备。然后通过使碱金属或碱土金属盐与适当的银盐（例如硝酸银）反应来制备相应的银盐。
而且，由式1表示的化合物可以以从其制备的溶剂化物、光学异构体、水合物等以及它们的药学上可接受的盐的形式使用。
本发明的药物组合物可以通过添加无毒的和药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂按照常规方法来配制。例如，可以将本发明的药物组合物配制成片剂、胶囊剂、锭剂、溶液剂和混悬剂等形式，用于口服或肠胃外给药。
在临床给药期间，由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐可以以各种口服和肠胃外制剂的方式给药。当配制由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐时，使用通常使用的稀释剂或赋形剂，例如填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂和表面活性剂。用于口服给药的固体制剂为片剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂和胶囊剂。通过将一种或多种化合物与一种或多种合适的赋形剂比如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等混合来制备这些固体制剂。除了简单的赋形剂外，也可以使用润滑剂例如硬脂酸镁、滑石粉等。用于口服给药的液体制剂是混悬剂、溶液剂、乳剂和糖浆剂，除了通常使用的简单稀释剂例如水和液体石蜡之外，上述制剂还可以包含多种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳族化合物和防腐剂。用于肠胃外给药的制剂是无菌水溶液、水不溶性赋形剂、混悬剂和乳剂。除一种或多种活性化合物外，水不溶性赋形剂和混悬剂还可以包含丙二醇、聚乙二醇、植物油（如橄榄油）、可注射酯（如油酸乙酯）等。
包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以通过肠胃外给药，肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射或胸腔内注射。
为了制备由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为肠胃外给药的制剂，将由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐与稳定剂或缓冲剂在水中混合以生成溶液或悬浮液，然后配制成安瓿瓶或小药瓶。本文的组合物可以被灭菌并且还包含防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂、以及其他治疗上有用的材料，并且该组合物可以通过常规的混合、制粒或包衣方法配制。
用于口服给药的制剂包括片剂、丸剂、硬/软胶囊、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂和锭剂等。除活性成分外，这些制剂可包括稀释剂（例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇，纤维素和/或甘氨酸）和润滑剂（例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸酯及其镁盐或钙盐，和/或聚乙二醇）。片剂可包含粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话，其中还可以包含崩解剂，例如淀粉、琼脂糖、海藻酸或其钠盐或共沸混合物和/或吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
另外，可用于根据本发明的药物组合物中的赋形剂包括甜味剂、粘合剂、增溶剂、溶解助剂、湿润剂、乳化剂、等渗剂、吸附剂、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂、香料等。例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硅酸铝镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、海藻酸、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钙、柑橙香精、草莓香精、香草香精等可以用作赋形剂。
本发明药物组合物的有效剂量可以根据年龄、体重、性别、给药方法、健康状况和疾病的严重程度来确定。基于体重为70公斤的成年患者，剂量通常为0.01〜5000 mg/天，根据医生或药剂师的判断，每天可以以一定时间间隔给药一次或几次。
本发明还提供一种用于预防或缓解瘙痒症的保健功能食品组合物，其包含由以下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[式1]
在上面的式1中，
R1和R2独立地为直链或支链的C1-C6烷基、直链或支链的C1-C6烷氧基、-NO2、-NR4 R5、或者未取代或取代的C6-C12芳基，其中，所述取代的C6-C12芳基可以被一个或多个取代基取代,所述取代基选自：卤素、直链或支链的C1-C6烷基、直链或支链的C1-C6烷氧基、-NO2和-NR4 R5，此时，R4和R5独立地为氢、或者直链或支链的C1-C6烷基；
R3为氢、-（C=O）OR6、或者含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的3-10元杂环烷基或杂环烯基，此时，R6可以为氢、或者直链或支链的C1-C6烷基，其中，所述取代的杂环烷基或杂环烯基可以被一个或多个取代基取代,所述取代基选自：卤素、直链或支链的C1-C6烷基、和直链或支链C1-C6烷氧基；
A为-NH-、-O-、-S-、-（C=O）NH-、-NH（C=O）-、-（C=O）O-或-O（C=O）-；且
m和n可以独立地为0-8的整数。
此外，在上面的式1中，
R1和R2独立地为直链或支链的C1-C3烷基、直链或支链的C1-C3烷氧基、-NO2、-NR4 R5、或者未取代或取代的C6-C10芳基，其中，所述取代的C6-C10芳基可以被一个或多个取代基取代,所述取代基选自：卤素、直链或支链的C1-C3烷基、直链或支链的C1-C3烷氧基、-NO2和-NR4 R5，此时，R4和R5独立地为氢、或者直链或支链的C1-C3烷基；
R3为氢、-（C=O）OR6、或者含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的3-8元杂环烷基或杂环烯基，此时，R6可以是氢、或者直链或支链的C1-C3烷基，其中，所述取代的杂环烷基或杂环烯基可以被一个或多个取代基取代,所述取代基选自：卤素、直链或支链的C1-C3烷基、和直链或支链的C1-C3烷氧基；
A为-NH-、-O-、-S-、-（C=O）NH-、-NH（C=O）-、-（C=O）O-或-O（C=O）-；且
m和n可以独立地为0-6的整数。
而且，在上面的式1中，
R1和R2独立地为直链或支链的C1-C3烷基、-NO2、或者未取代或取代的苯基，其中，所述取代的苯基可以被一个或多个取代基取代,所述取代基选自：直链或支链的C1-C3烷基、直链或支链的C1-C3烷氧基和-NO2；
R3为氢、-（C=O）OR6、或者含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的5-7元杂环烷基，此时，取代的杂环烷基可以被一个或多个直链或支链的C1-C3烷基取代；
A为-（C=O）NH-、-NH（C=O）-、-（C=O）O-或-O（C=O）-；且
m和n可以独立地为0-5的整数。
而且，在上面的式1中，
R1和R2独立地为甲基、或者未取代或取代的苯基，其中，所述取代的苯基可以被一个或多个选自甲基、甲氧基和-NO2的取代基取代；
R3为-（C=O）OH或者被一个或多个甲基取代的哌啶基；
A为-（C=O）NH-或-NH（C=O）-；且
m和n可以独立地为0-3的整数。
为了预防或缓解瘙痒症，可以通过在食品或饮品中加入上述式1的化合物或其药学上可接受的盐来制备根据本发明的保健功能食品组合物。
这里的食物不受限制。例如，可以将本发明的组合物添加到饮料、肉、香肠、面包、饼干、米糕、巧克力、糖果、小吃、比萨、韩国的一种速食面条、面粉制品、口香糖、包括冰淇淋的乳制品、汤、饮品、酒精饮料和维生素复合物等中，从广义上讲，几乎所有的保健功能食品都可以包括在内。
本发明的由式1表示的化合物可以用作食品添加剂。在这种情况下，该化合物可以按照常规方法原样添加或与其他食品成分混合添加。活性成分的混合比例可以根据使用目的（预防或缓解）进行调整。通常，本发明的由式1表示的化合物可以以食品总重量的0.1至90重量份添加。然而，如果为了健康和卫生或调节健康状况需要长期给药，则该含量可以低于上述含量，但是更高的含量也是可以接受的，因为已经证明该化合物是非常安全的。
除了该化合物之外，本发明的用于保健饮品的组合物可以像其他饮品一样还包含各种调味剂或天然碳水化合物等。上述天然碳水化合物可以是下述中的一种：单糖比如葡萄糖和果糖；二糖比如麦芽糖和蔗糖；多糖比如糊精和环糊精；以及糖醇比如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇。此外，还可以包含天然甜味剂（甜蛋白、甜菊提取物，例如莱苞迪甙A、甘草甜素等）和合成甜味剂（糖精、阿斯巴甜等）作为甜味剂。在100 g本发明的组合物中，天然碳水化合物的含量优选为1-20 g，更优选为5-12 g。
除了上述成分以外，本发明的由式1表示的化合物还可以包括各种营养素、维生素、矿物质（电解质）、包括天然香精和合成香精的香精、着色剂和增量剂（奶酪、巧克力等）、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增粘剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、曾经被添加到苏打水中的碳酸化剂等。本发明的由式1表示的吡唑类衍生物还可以包括天然果汁、水果饮品和可添加到蔬菜饮品中的果肉。所有提到的成分可以单独添加或一起添加。这些成分的混合比例实际上并不重要，但相对于100重量份本发明的由式1表示的吡唑类衍生物，每种成分通常可以添加0.1-20重量份。
而且，本发明提供了一种用于预防或治疗瘙痒症的化合物的筛选方法，其包括以下步骤：
用引发瘙痒的物质处理表达MRGPR X1（与Mas相关的G蛋白偶联受体）的细胞，并培养所述细胞（步骤1）；以及
用候选材料处理发生了瘙痒的细胞，并测量对MRGPR X1活性的抑制作用（步骤2）。
此时，步骤1的所述引发瘙痒的物质可以是氯喹，并且可以不受限制地使用任何不被组胺介导的不依赖于组胺的引发瘙痒的物质。另一方面，所述引发瘙痒的物质可以是急性的引发瘙痒的物质。
另外，本发明提供了一种预防或治疗瘙痒症的活性材料的筛选方法，其包括以下步骤：
用引发瘙痒的物质处理表达hH1R（人类组胺1受体）的细胞，并培养所述细胞（步骤1）；以及
用候选材料处理发生了瘙痒的细胞，并测量对hH1R活性的抑制作用（步骤2）。
此时，步骤1的所述引发瘙痒的物质选自以下一种或多种物质：组胺、白细胞介素-1、细胞因子、血清素、乙酰胆碱、P物质、白三烯和前列腺素，而且可以不受限制地使用任何依赖于组胺的引发瘙痒的物质。
在根据本发明的筛选方法中，步骤2的测量可以通过一种或多种方法进行。所述方法选自：荧光测定法、荧光共振能量转移测定法、生物发光共振能量转移测定法、荧光偏振测定法、蛋白质印迹法、免疫沉淀测定法、双重荧光素酶报告测定法、酶联免疫吸附测定法（ELISA）和免疫组织化学法，而且本领域通常使用的任何测量方法都可以不受限制地使用。
本发明的实际和目前优选的实施方案，如以下实施例所示。
然而，应当理解，本领域技术人员在考虑本发明的情况下可以在本发明的精神和范围内进行修改和改进。
<实施例1>用于预防或治疗瘙痒症的药物组合物
在实验例1中制备了包含由式2表示的吡唑类衍生物的药物组合物，用于预防或治疗瘙痒症。此时，由式2表示的吡唑类衍生物购自Com Genex（CAS编号1023449-28-6）。
[式2]
<实验例1>用于预防或治疗瘙痒症的活性材料的筛选
为了找到适合预防或治疗瘙痒症的化合物，使用本发明的筛选方法进行了以下实验。
1. MRGPR X1稳定细胞系的制备
将人类MRGPRX1基因亚克隆到pcDNA5 FRT载体中，将其转染到HEK 293T FRT细胞中。将细胞在37℃，5％CO2的培养箱中培养48小时。
为了确认形成良好的单一菌落的数量，将转染的细胞进行系列稀释，然后转移并均匀分布在100 mm培养皿上。每3-4天用含有50μg/ml潮霉素的新鲜培养基替换培养基。细胞培养直到形成菌落为止。
一旦形成了菌落，仅将单一菌落转移至24孔板中，然后进行培养。然后，将生长良好的细胞转移至6孔板中，然后进行培养。进行抗生素选择。为了选择那些不能在Zeocin培养基中存活但在潮霉素培养基中生长良好的细胞，将这些细胞接种在6孔板中。将包含50 μg/ml的Zeocin的培养基添加到一个板中，并且将包含50μg/ml的潮霉素的培养基添加到另一个板中。选择在Zeocin培养基中死亡但在潮霉素培养基中生长良好的细胞，进行PCR和β-半乳糖苷酶测定以确认转染成功。
2. MRGPR X1筛选测定
使用以上制备的Mrgpr X1稳定细胞系进行以下实验，以寻找对瘙痒症有效的材料。
首先，对MRGPR X1稳定细胞进行计数，使其达到8000个细胞/孔，然后接种到聚-D-赖氨酸包被板384孔黑色/透明板中。然后，将细胞在37℃，5％CO2的培养箱中培养过夜。
随后的步骤使用Biomex FX（贝克曼）进行。除去培养基后，将浓度为2.5μM的溶解于Na-HEPES缓冲液（5 mM KCl，2 mM MgCl2、140 mM NaCl，10 mM NaOH-HEPES，pH7.2）中的flo-3 AM染料加入板中（25μl/孔），然后在37℃，5％CO2的培养箱中培养30分钟。
在培养期间，制备了化合物板。具体地，将6 mM原始储备板（96板型）充分预混合，然后制备中间板。使用Multidrop将其中溶解有1 mM氯喹的Na-HEPES缓冲液分布到384孔透明V底板（49μl/孔）中。然后，从原始储备板（6 mM，100％DMSO）中取出1μl，将其稀释在中间板中（120 uM化合物，1 mM氯喹，2％DMSO），从而制备最终的化合物板。
使用Multidrop将其中溶解有1 mM氯喹的Na-HEPES缓冲液分配到384孔透明板（40μl/孔）中，并从中间板中取出10μl，将其稀释在最终的化合物板中（24μM化合物，1 mM氯喹，0.4％DMSO）。
培养完成后，丢弃染料，向其添加Na-HEPES缓冲液（25μl/孔）进行洗涤，然后向其再次添加缓冲液（25μl/孔）。将25μl的主要候选材料添加到含有25μl缓冲液的测定板的每个孔中，随后读取测定板（最终为12μM化合物，500μM氯喹，0.2％DMSO）。通过将500μM氯喹溶解在0.2％DMSO中来处理载体。
用酶标仪（Flexstaion Ⅱ384，美谷分子仪器公司）分析实验结果。以3.2秒的间隔进行荧光测定（Ex 488 nm，Em 535 nm），持续80秒。结果，对具有良好测试结果的化合物进行了分类，在此基础上，选择了910种用于治疗瘙痒症的次要候选材料。
3. 人类组胺1受体拮抗剂测定
使用在以上MRGPR X1实验中选择的910种次要候选材料进行了人类组胺1受体拮抗剂测定。
用2μg人类组胺1受体瞬时转染HEK 293T细胞，然后以4000细胞/孔的密度接种。将细胞在37℃，5％CO2的培养箱中培养48小时。
随后的步骤使用Biomex FX进行。除去培养基后，将浓度为2.5μM的溶解于Na-HEPES缓冲液（5 mM KCl，2 mM MgCl2、140 mM NaCl，10 mM NaOH-HEPES，pH7.2）中的flo-3AM染料加入载体和实验组的板中（25μl/孔），并将浓度为2.5μM的溶解在Na-HEPES缓冲液（含有溶解于其中的5μM苯海拉明）中的flo-3 AM染料加入对照组的板中（25μl/孔），然后在37℃，5％CO2的培养箱中培养30分钟。
在培养期间，制备了化合物板。具体地，将6mM原始储备板（96板型）充分预混合，然后制备中间板。使用Multidrop将其中溶解有2μM组胺的Na-HEPES缓冲液分布到384孔透明V底板中（49μl/孔）。然后，从原始储备板（6 mM，100％DMSO）中取出1μl，将其稀释在中间板（120μM化合物，2μM组胺，2％DMSO）中，从而制备最终的化合物板。
使用Multidrop将含有溶解于其中的2μM组胺的Na-HEPES缓冲液分布到384孔透明板中（40 μl/孔），并从中间板中取出10μl，将其稀释在最终的化合物板中（24μM化合物，2 μM组胺，0.4％DMSO，不包括对照组的孔）。
培养结束后，丢弃染料，向其添加Na-HEPES缓冲液（25μl/孔）进行洗涤，然后向其再次添加缓冲液（25μl/孔）（不包括对照组的孔）。将含有溶解于其中的5μM苯海拉明和2μM组胺的Na-HEPES缓冲液添加到对照组的孔中（25μl/孔）。最后，将25μl的化合物添加到含有25μl缓冲液的测定板的每个孔中，随后读取测定板（最终为12μM化合物，1μM组胺，0.2％DMSO）。
用酶标仪（Flexstaion Ⅱ384，美谷分子仪器公司）分析实验结果。以3.2秒的间隔进行荧光测定（Ex 488 nm，Em 535 nm），持续80秒。结果，从上述910种化合物中选择了25种效果优异的化合物。确定了几种代表其结构相似性的骨架。其中，衍生出具有代表性结构的4种化合物。最后，选择被证实对瘙痒症治疗表现优异且同时在血液中具有优异溶解性的化合物＃3，作为瘙痒症的最终治疗材料。化合物＃3是由实施例1的式2表示的化合物。
4.实验结果分析
为了根据化合物＃3（瘙痒症的最终治疗材料）评价表达Mrgpr X1的细胞和表达hH1R细胞的活性，比较并分析了从上述实验中收集的数据。
图1是示出仅用氯喹处理Mrgpr X1细胞后进行的荧光分析结果的图；
图2是示出用包含实施例1的吡唑类衍生物和氯喹的药物组合物处理Mrgpr X1细胞后进行的荧光分析结果的图。
如图1和图2所示，与单独用氯喹处理相比，当用本发明的药物组合物与氯喹共同处理时，荧光分析结果下降了约54％。
因此，根据本发明的用于预防或治疗瘙痒症的药物组合物可以有效地用作非组胺性瘙痒症的预防或治疗剂，因为它可以通过抑制细胞内Mrgpr X1的活性来缓解瘙痒症的症状。
图3是示出仅用组胺处理hH1R细胞后进行的荧光分析结果的图；
图4是示出用组胺和苯海拉明处理hH1R细胞后进行的荧光分析结果的图；
图5是示出用包含实施例1的吡唑类衍生物和组胺的药物组合物处理hH1R细胞后进行的荧光分析结果的图。
如图3到图5所示，如果将用组胺和苯海拉明（H1受体拮抗剂）一起处理的抑制效果视为100％，本发明的药物组合物能够减少约94％。
因此，根据本发明的用于预防或治疗瘙痒症的药物组合物可以有效地用作组胺性瘙痒症的预防或治疗剂，因为它可以通过抑制细胞内hH1R的活性来缓解瘙痒症的症状。
<实验例2> 本发明的用于瘙痒症的治疗剂的动物模型实验
为了确认本发明的用于治疗瘙痒症的药物组合物的体内治疗效果，进行了组胺小鼠模型中的瘙痒评价、氯喹小鼠模型中的瘙痒评价、皮肤干燥小鼠模型中的瘙痒评价、牛皮癣小鼠模型中的瘙痒评价、以及小鼠运动能力测试。
1.组胺小鼠模型中的瘙痒评价
为了评价实施例1的药物组合物在组胺小鼠模型中的瘙痒治疗效果，进行了如下实验。
在开始实验前，将7周龄的C57BL6小鼠放在新的笼子中并适应30分钟。对于对照组，将3％DMSO溶解在生理盐水（0.9％盐水）中，将其腹膜内注射（50 μl/小鼠）。对动物模型小鼠腹膜内注射实施例1的药物组合物（30 mg/kg），所述药物组合物溶解在含有3％DMSO的生理盐水（0.9％盐水）中（50 μl/小鼠）。将该小鼠也放置在与上述相同的笼子中30分钟。
然后，向对照组和动物模型小鼠的背侧皮下注射500μg/50μl的组胺，并用数字摄像机记录其行为达30分钟。在计算机上播放记录的视频文件时，记录抓挠的次数。将小鼠从地板上抬起后脚到小鼠将后脚放回到地板上为止的连续抓挠皮肤的动作视为1次抓挠，并将30分钟内计数的抓挠次数用作评价瘙痒的指标。
图6是说明用包含实施例1的吡唑类衍生物的药物组合物处理组胺小鼠模型时对瘙痒治疗效果的评价的图。
如图6所示，对照组中30分钟内累积的总抓挠次数平均为118.38次，而施用了本发明的药物组合物的实验组的平均抓挠次数为39.90次。
因此，本发明的包含吡唑类衍生物的药物组合物表现出减少组胺性瘙痒的效果，所以可以有效地用作治疗或预防瘙痒的药物组合物。
2.氯喹小鼠模型中的瘙痒评价
为了评价实施例1的药物组合物在氯喹小鼠模型中的瘙痒治疗效果，进行了如下实验。
在开始实验前，将7周龄的C57BL6小鼠放在新的笼子中并适应30分钟。对于对照组，将3％DMSO溶解在生理盐水（0.9％盐水）中，将其腹膜内注射（50 μl/小鼠）。对动物模型小鼠腹膜内注射实施例1的药物组合物（30 mg/kg），所述药物组合物溶解在含有3％DMSO的生理盐水（0.9％盐水）中（50 μl/小鼠）。将该小鼠也放置在与上述相同的笼子中30分钟。
然后，向对照组和动物模型小鼠的背侧皮下注射200μg/50μl的氯喹，并用数字摄像机记录其行为达30分钟。在计算机上播放记录的视频文件时，记录抓挠的次数。将小鼠从地板上抬起后脚到小鼠将后脚放回到地板上为止的连续抓挠皮肤的动作视为1次抓挠，并将30分钟内计数的抓挠次数用作评价瘙痒的指标。
图7是说明用包含实施例1的吡唑类衍生物的药物组合物处理氯喹小鼠模型时对瘙痒治疗效果的评价的图。
如图7所示，对照组中30分钟累积的总抓挠次数为425.00次，而施用了本发明的药物组合物的实验组的平均抓挠次数为150.50次。
因此，从以上结果可以确认，本发明的包含吡唑类衍生物化合物的药物组合物不仅在缓解组胺性瘙痒方面有效，而且在缓解非组胺性瘙痒方面也非常有效，这表明本发明的组合物可以有效地用于治疗非组胺性瘙痒症。
3.皮肤干燥小鼠模型中的瘙痒评价
为了评价实施例1的药物组合物在皮肤干燥小鼠模型中的瘙痒治疗效果，进行了如下实验。
首先，构建了皮肤干燥小鼠模型。根据Jpn J Pharmacol，2002年3月； 88（3）：285-92中记载的说明制备皮肤干燥小鼠模型。将ENTOBAR®与生理盐水（0.9％盐水）以1：1的比例混合，然后将其腹膜内注射到7周龄的C57BL6小鼠中（20 μl/小鼠）以麻醉小鼠。然后，使用剪具将右颈背的毛发剃去。以1：1的比例混合乙醚和丙酮。将该混合物浸入吸收棉中，并用吸收棉摩擦右颈背1分钟。然后，将浸有水的吸收棉以相同的方式擦拭。该过程每天早上进行一次，下午进行一次，进行5天。
然后，进行皮肤干燥小鼠模型中的瘙痒评价。在第5天下午，对对照组小鼠腹膜内注射溶于生理盐水（0.9％盐水）的3％DMSO（50 μl/小鼠）。对动物模型小鼠腹膜内注射实施例1的药物组合物（30 mg/ kg），所述药物组合物溶解在含有3％DMSO的生理盐水（0.9％盐水）中（50 μl/小鼠）。将该小鼠也放置在同一笼子中30分钟。 30分钟后，用数码相机记录他们的行为达30分钟。在计算机上播放记录的视频文件时，记录抓挠的次数。将小鼠从地板上抬起后脚到小鼠将后脚放回到地板上为止的连续抓挠皮肤的动作视为1次抓挠，并将30分钟内计数的抓挠次数用作评价瘙痒的指标。
图8是说明用包含实施例1的吡唑类衍生物的药物组合物处理皮肤干燥小鼠模型时对瘙痒治疗效果的评价的图。
如图8所示，对照组中30分钟内累积的总抓挠平均数为130.00次，而施用了本发明的药物组合物的实验组的平均总抓挠数为14.00次。
因此，从以上结果证实了，根据本发明的包含吡唑类衍生物的药物组合物在缓解由皮肤干燥引发的瘙痒方面具有显著的效果，这表明本发明的组合物可以有效地用于治疗皮肤干燥引发的瘙痒或皮肤干燥。
4.转棒运动状态评价
为了评价根据本发明的药物组合物的体内稳定性，用小鼠模型进行了转棒运动状态测试。
将测试小鼠放在转棒设备上，然后将速度从4提高到40，直到小鼠掉落。当小鼠掉落时，将其移到笼子里。每天重复3次，连续3天，使小鼠适应转棒设备。适应三天后，将小鼠移至笼子里使其稳定。
对于对照组，将3％DMSO溶解在生理盐水（0.9％盐水）中，将其腹膜内注射（50 μl/小鼠）。对动物模型小鼠腹膜内注射实施例1的药物组合物（30 mg/ kg），所述药物组合物溶解在含有3％DMSO的生理盐水（0.9％盐水）中（50 μl/小鼠）。将小鼠也放置在与上述相同的笼子中30分钟。与上述适应性测试一样，将上述实验重复三遍，并计算平均掉落时间。
图9是示出用包含实施例1的吡唑类衍生物的药物组合物处理的小鼠的转棒运动状态测试的结果的图。
如图9所示，当比较对照组和施用本发明药物组合物的实验组之间的运动状态能力时，各组之间没有显著差异。
因此，确认了本发明的含有吡唑类衍生物的药物组合物在给药时不会在体内引起任何不良反应，而是保持了稳定的活性，因此该组合物可以有效地用作用于预防或治疗瘙痒症的药物组合物。
5.牛皮癣小鼠模型中的瘙痒评价
为了评价实施例1的药物组合物在牛皮癣小鼠模型中的瘙痒治疗效果，进行了如下实验。
首先，构建了牛皮癣小鼠模型。根据Pain，2016年11月； 2536-2543中记载的说明制备牛皮癣小鼠模型。将舒泰（15 mg/kg）与生理盐水按1：1的比例混合，然后与隆朋（5 mg/kg）混合，将混合物腹膜内注射到7周龄的C57BL6小鼠中以麻醉小鼠。首先用剪具将老鼠的背部去毛，去毛区域尺寸为2.5×2 cm，然后用直刀片二次去毛。用棉签在正常组的去毛区域擦拭凡士林霜7天。使用棉签将咪喹莫特（Aldara）乳膏（62.5 mg，5％咪喹莫特（imiquimod））在对照组和实验组的去毛区域擦拭7天。
然后，进行牛皮癣小鼠模型中的瘙痒评价。在第8天，向正常组和对照组小鼠腹膜内注射溶于生理盐水（0.9％盐水）的3％DMSO（50 μl/小鼠）。向实验组小鼠腹膜内注射实施例1的药物组合物（30 mg/kg），所述药物组合物溶解在含有3％DMSO的生理盐水（0.9％盐水）中（50 μl/小鼠）。将小鼠放在同一笼中30分钟。30分钟后，用数码相机记录他们的行为达30分钟。在计算机上播放记录的视频文件时，记录抓挠的次数。将小鼠从地板上抬起后脚到小鼠将后脚放回到地板上为止的连续抓挠皮肤的动作视为1次抓挠，并将30分钟内计数的抓挠次数用作评价瘙痒的指标。
图10是说明用包含实施例1的吡唑类衍生物的药物组合物处理牛皮癣小鼠模型时对瘙痒治疗效果的评价的图。
如图10所示，正常组中累积的总抓挠次数为20.00次，而对照组（咪喹莫特乳膏处理组）中的平均抓挠次数为71.00次。在施用含有根据本发明的吡唑类衍生物的药物组合物的组中，平均总抓挠次数为1.00，表明抓挠次数显著减少。
因此，从以上结果可以证实，包含根据本发明的包含吡唑类衍生物的药物组合物在缓解由牛皮癣引发的瘙痒方面是显著有效的，表明本发明的组合物可以有效地用于治疗由牛皮癣引发的瘙痒症或牛皮癣。
<制造例1> 粉末的制备
由式1表示的化合物 2 g
乳糖 1 g
按照常规的用于制备粉末的方法通过混合所有上述组分（填充在气密的包装中）来制备粉末。
<制造例2> 片剂的制备
由式1表示的化合物 100㎎
玉米淀粉 100㎎
乳糖 100㎎
硬脂酸镁 2㎎
通过使用常规的用于制备片剂的方法将所有上述成分混合来制备片剂。
<制造例3> 胶囊的制备
由式1表示的化合物 100㎎
玉米淀粉 100㎎
乳糖 100㎎
硬脂酸镁 2㎎
按照常规的用于制备胶囊的方法通过混合上述所有成分（填充在明胶胶囊中）来制备胶囊。
<制造例4> 注射液的制备
由式1表示的化合物 100㎎
甘露醇 180㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26㎎
蒸馏水 2974㎎
通过按照常规的用于制备注射液的方法以所示的量包含所有上述组分来制备注射液。
<制造例5> 软膏的制备
由式1表示的化合物 5 g
棕榈酸十六酯 20 g
鲸蜡醇 40 g
硬脂醇 40 g
肉豆蔻酸（myristan）异丙酯 80 g
聚山梨酯 60 g
对羟基苯甲酸丙酯 1 g
对羟基苯甲酸甲酯 1 g
磷酸和纯净水适量
通过按照常规的用于制备软膏的方法以指示的量包含所有上述组分来制备软膏。
<制造例6> 保健功能食品的制备
由式1表示的化合物 500 ng
维生素复合物适量
维生素A醋酸盐 70 ㎎
维生素E 1.0 ㎎
维生素 0.13 ㎎
维生素B2 0.15 ㎎
维生素B6 0.5 ㎎
维生素B12 0.2 ㎎
维生素C 10 ㎎
生物素 10 ㎎
烟酰胺 1.7 ㎎
叶酸 50 ㎎
泛酸钙 0.5 ㎎
矿物质适量
硫酸亚铁 1.75 ㎎
氧化锌 0.82 ㎎
碳酸镁 25.3 ㎎
磷酸钾 15 ㎎
磷酸氢钙 55 mg
柠檬酸钾 90 ㎎
碳酸钙 100 ㎎
氯化镁 24.8 ㎎
按照优选的混合比例混合适用于保健功能食品的维生素和矿物质，但其组成比例可以任意调整。按照常规的用于制备保健功能食品的方法将上述成分混合后，制备颗粒，并按照常规方法将该颗粒用于制备保健功能食品。
<制造例7> 保健饮品的制备
由式1表示的化合物 500 ng
柠檬酸 1000㎎
寡糖 100 g
Maesil（梅子）提取物 2 g
牛磺酸 1 g
纯净水高达 900 ml
按照常规的用于制备保健饮品的方法将上述成分混合。将混合物边搅拌边在85℃加热1小时，然后过滤。将滤液装入2升灭菌容器中，将其密封并再次灭菌，储存在冰箱中，直到将其用于制备保健饮品组合物。
按照优选的混合比例混合适合喜欢的饮品的成分，但是可以根据地区和种族偏好（比如，需求阶层、需求国家和使用目的等）来调整组成比例。
工业实用性
根据本发明的用于预防或治疗瘙痒症的药物组合物可以有效地用作非组胺性瘙痒症的预防剂或治疗剂、组胺性瘙痒症的预防剂或治疗剂、皮肤干燥的治疗剂、以及牛皮癣的治疗剂。
Claims (1)
1.下式2表示的化合物在制备用于治疗或改善瘙痒症的药物中的用途：
[式2]
其中，所述瘙痒症选自组胺性瘙痒、氯喹引发的瘙痒、皮肤干燥引发的瘙痒以及牛皮癣引发的瘙痒。
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