CN110567790A - 带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片及检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片及检测方法，该微电泳芯片，包括基板，所述基板内设有三条通道，基板上设有多个池，其中浓缩通道PA，连通样品池P和浓缩池A；进样通道AB，连通浓缩池A和样品废液池B；分离通道CD，连通缓冲液池C和缓冲液废液池D，所述分离通道CD与进样通道AB垂直交叉连通；上述五个池内均设有高压电极，用于向池内施加高压；所述浓缩池A的体积可调，所述样品池P的体积为浓缩池A体积的10‑1000倍；所述分离通道CD上靠近缓冲液废液池D位置设有一对检测电极，用于检测经过该位置的带电小颗粒。该技术可大大提高原有微芯片电泳电容耦合非接触电导检测法的检测精度；与此同时保留了ME‑C4D低成本、易便携、检测迅速、原位检测的优点。
Description
技术领域：
本发明涉及一种带电小颗粒的浓缩与检测技术，属于生化分析仪器与技术领域。
背景技术:
带电小颗粒通常包括土壤与水环境中养分离子、重金属离子等无机小离子及人体、动植物体内多种无机小离子、DNA、蛋白质等带电小颗粒，其它可通过电荷附加技术（例如磁珠吸附）而生产的小带电颗粒也属于上述范畴。对于这些带电小颗粒的处理与检测技术，目前已有的方法有光谱法、质谱法、色谱法、电化学分析法等。上述方法存在设备昂贵、操作复杂、功能单一、不易便携化及定量化检测精度不高等缺点，使其应用范围大多停留在实验室阶段及某些特定应用领域，难以普及应用。
近年来，微芯片电泳技术以检测迅速、易便携、成本低、可同时检测多种离子、消耗试剂少等优点受到国内外学者的竞相追逐。德国不莱梅大学Vellekoop MJ团队与美国爱荷华州立大学Dong L团队分别采用微芯片电泳技术结合电容耦合非接触电导检测法（microchip electrophoresis - capacitive coupled contactless conductivitydetection, ME-C4D）实现了对土壤提取液中的养分离子的原位测量；荷兰特温特大学Floris等人采用MCE-C4D技术成功检测出血液中的锂离子，以辅助治疗躁郁症。目前，国内外ME-C4D的检测限约为微摩尔至百纳摩尔级别，且该检测指标是在实验室条件下测出的，实际可用的便携化仪器的检测限会高于这个数值。
检测精度不高是限制ME-C4D检测技术广泛应用的重要原因，因而很多研究者提出多种预浓缩技术以弥补上述缺陷。薄膜扩散梯度法是一种介质中目标物有效态的原位浓缩和形态分析技术。薄膜扩散梯度法可实现原位浓缩，然而为了获得较好的浓缩效果，通常需要将浓缩装置置于待测位置数十个小时至数天，使足量的待测物穿过扩散层，被固定膜捕获，实现目标离子的富集。薄膜扩散梯度法收集的待测物形态均为动、植物可直接吸收的有效态，相对光谱、质谱法测得的元素总量更有价值。但薄膜扩散梯度法存在浓缩周期长、测样效率低的缺点，很大程度上阻碍了该技术的广泛应用。场放大浓缩法是一种柱上浓缩技术。该方法可与微芯片技术融合，易便携，不需要外接其它设备，只需增加一段浓缩通道即可实现带电颗粒的在线浓缩。然而，为了增大浓缩效果需增加浓缩通道的长度，这同时也增加了样品和缓冲液区带的电渗压力差，引起的层流展宽会使柱效下降，降低浓缩倍数。此外，进样长度的增加也会引起分离度的降低。场放大浓缩法进样体积不能太大，限制了该方法的浓缩倍数，分离度不高，该方法尚不能满足MCE-C4D对重金属离子的检测要求。近年来，美国西北国家实验室Kelly R课题组提出一种气动阀浓缩技术。该方法在微通道中注入微量气体（10-12 ~ 10-13 m3）从物理上隔断流体，微通道中的气体段非常窄（0.1 mm），流体中的待测物质不能往下游流动，但高电压却可以击穿该气体块，使得电流可以流过。气动阀浓缩技术非常巧妙，可集成于微芯片中，与微芯片电泳技术较好地匹配使用；但该方法额外引入了高精度气动泵，通过精确地注入和吸出微量气体实现气动阀的关闭与开启，这大大降低了仪器的便捷性，增加了仪器的成本。
基于上述情况，有必要进行改进。
发明内容：
本发明提出一种浓缩与检测成本低、检测迅速的带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片。
本发明另一目的是提供一种带电小颗粒在线浓缩与检测装置。
本发明还提供一种基于上述装置的带电小颗粒在线浓缩与检测方法，该方法可大规模使用及原位检测的带电小颗粒浓缩与检测。
本发明的具体技术方案如下：
带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片，包括基板，所述基板内设有三条通道，基板上设有多个池，其中
浓缩通道PA，连通样品池P和浓缩池A；
进样通道AB，连通浓缩池A和样品废液池B；
分离通道CD，连通缓冲液池C和缓冲液废液池D，所述分离通道CD与进样通道AB垂直交叉连通；
上述五个池内均设有高压电极，用于向池内施加高压；所述浓缩池A的体积可调，所述样品池P的体积为浓缩池A体积的10-1000倍（根据实际使用情况选择体积倍数）；
所述分离通道CD上靠近缓冲液废液池D位置设有一对检测电极，用于检测经过该位置的带电小颗粒。
优选地，所述样品池P设置一个或多个；多个时，相互之间并联后与浓缩池A连通，或相互串联后与浓缩池A连通。
优选地，所述样品池P与浓缩通道PA连通处设有滤膜，滤膜采用孔径小于0.5微米的纤维素滤膜或有机材料滤膜，仅用于迁移的带电小颗粒通过；
优选地，所述浓缩池A设有调节该池体积的调节柱塞，体积调节范围100纳升～2500纳升；
优选地，所述浓缩通道的参考宽度为100 μm；或与样品池P连接处的通道宽度大于100μm，与浓缩池连接处的通道等于100 μm，通道宽度由宽（P）到窄（A）过渡到100 μm；
优选地，所述浓缩池A的高压电极和分离通道CD的一对检测电极采用预埋方式设置在基板内，其他各池的高压电极安装方式采用由侧壁插入池中，或采用由上方插入池中。
所述三个通道的规格为：所有通道的横截面参考尺寸为（10~300）μm ×（10~300）μm（特征长度不得大于300 μm，否则会降低带电小颗粒的浓缩效果与检测效果），优选为：100μm × 100 μm；通道PA长度限定于8 mm～20 mm，优选参考长度10 mm；通道AB长度范围10mm~25 mm，优选参考长度16 mm；通道CD长度范围30 mm~80 mm，优选参考长度53 mm；P、B、C、D池位置开孔孔径范围1 mm~3 mm，优选为2 mm；A位置开孔孔径限定为0.5 mm～1 mm。
优选地，各池的体积设计为：P、B、C、D池为圆柱状，各池高度相等，各池子参考尺寸：高度为6 mm，其中P池外径12 mm，内径8 mm，B、C、D池外径8 mm，内径5 mm；A池-将体积调节塞塞入A位置孔中，构成A池，内径为1 mm，深度根据体积调节塞塞入的深度确定。
优选地，分离通道CD与进样通道AB垂直交叉位置，其中C池中心位置距离AB通道不应过长，参考长度为8 mm；
基于所述微电泳芯片的带电小颗粒在线浓缩与检测装置，包括高压模块、高压控制模块、信号发生模块、信号处理模块和信号控制及显示模块；其特征在于：还包括所述电泳微芯片，
所述高压模块，经高压控制模块分别与各池的高压电极电连接，用于产生直流高压，驱动通道中带电小颗粒的迁移与分离；
高压控制模块，切换高压的施加位置，并且控制高压的施加时间；
信号发生模块，连接检测电极的信号输入端，用于产生特定频率的正弦信号，输出给检测电极；
信号处理模块，连接检测电极的输出端，用于接收检测电极的输出端信号，将带电小颗粒通过检测区时的电导信号转化成电压信号，并进行放大、解析、滤波、降噪处理；
信号控制及显示模块，处理包含带电小颗粒种类与浓度的电压信号，绘制出其种类和浓度曲线图的形式，并实时显示；
一种带电小颗粒在线浓缩与检测方法，包括以下步骤：
第一，调整A-浓缩池中体积调节塞的旋入深度，调整A池的体积，进而调整P、A两池的体积比例；向样品P池内注入待检测带电小颗粒样品；
第二，在P池和A池之间施加电压，其他端口悬空，在电场作用下，带电小颗粒会在电渗流力与电泳力的作用下从P池向A浓缩池移动并且累积，完成浓缩过程；
第三，在A池和B池之间施加电压，其他端口悬空；在电场作用下，带电小颗粒从A池均穿过十字交叉口位置，分布在竖直通道或部分进入B池，完成进样过程；
第四，在C池和D池之间施加电压，其他端口悬空，AB通道与CD通道交叉口处的带电小颗粒会在电渗流力及电泳力的作用下移动并分离，由C池向D池移动；
第五，带电小颗粒进入D池过程中，当带电小颗粒到达检测区，由一对检测电极检测出溶液电导率的变化并将电导信号转化成电压信号，进而由信号处理模块进行信号放大、解析、降噪处理，最后传递给计算机控制模块处理信号，并分析离子种类与浓度。
本发明相比现有技术具有如下有益效果：
1）本发明涉及的一种带电颗粒在线浓缩方法可在10分钟内实现带小电颗粒100 ~ 300的浓缩效果，具体的浓缩倍数取决于P-样品池与A-浓缩池的体积比；
2）本发明涉及的一种微芯片电泳-电容耦合非接触电导检测方法，可在单次进样/单次检测情况下实现多种带电小颗粒的分离与检测；
3）本发明涉及的一种用于带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片易于集成化，制成便携式检测仪，其重量可控制在3 kg以内，相对于其它检测方法，极大提高了便携性，可用于带电小颗粒的原位检测；
4）本发明一种用于带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片，制成的便携化仪器成本可控制在3000 ~ 5000人民币左右，相对于光谱、色谱仪等检测设备，极大降低了仪器成本。
5）本发明一种用于带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片，可用于检测土壤与水环境中养分离子、重金属离子等无机小离子以及人体、动植物体内多种无机小离子、DNA、蛋白质等带电小颗粒，应用范围广，技术移植性好，具有极大的应用潜力。
附图说明
图1为带电小颗粒在线浓缩与检测装置原理图；
图2为微电泳芯片结构示意图(也为摘要附图)；
图3为微电泳芯片立体示意图；
图4浓缩通道结构及浓缩原理；
图5为进样通道结构及进样原理图；
图6为分离通道结构及分离、检测原理示意图；
图7为微电泳芯片加工组装过程图；
图8为微电泳芯片电极层结构图；
图9为高压控制模块原理图；
图10为信号处理模块原理图；
图11为线浓缩微电泳芯片尺寸及通道长度；
图12为各个阶段时待测样品的迁移示意图；
图13为P池体积示意图；
图14为A池体积示意图；
图15为B、C、D池的体积示意图；
图中：1-微电泳芯片；2-高压模块；3-高压控制模块；4-信号发生模块；5-信号处理模块；6-信号控制及显示模块；7-电极层；8-通道层；9-体积调节塞；10-高压电极；11-高压电极；12-检测信号发射电极；13-检测信号接收电极；14-浓缩通道PA；15-进样通道AB；16-分离通道CD；P-样品池（P池）；A-浓缩池（A池）；B-样品废液池（B池）；C-缓冲液池（C池）；D-缓冲液废液池（D池）。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步的描述：
实施例一：
如图2、图3所示，一种小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片，包括一块基板，基板内设有三条通道，基板上设有五个池，分别为：样品池P、浓缩池A、样品废液池B、缓冲液池C、缓冲液废液池D。还包括五个高压电极和一对检测电极（分别为检测信号发射电极12和检测信号接收电极13）。
浓缩通道PA，连通样品池P和浓缩池A；
如图4所示，浓缩通道PA 14，连通样品池P和浓缩池A；
如图5所示，进样通道AB 15，连通浓缩池A和样品废液池B；
如图6所示，分离通道CD 16，连通缓冲液池C和缓冲液废液池D，分离通道CD与进样通道AB垂直交叉且由交叉处相互连通；
基板内设有的三条通道通过打孔与各池连通。上述五个池内均设有高压电极，用于向池内施加高压；样品池P与浓缩通道PA连通道交界面设有滤膜，滤膜采用孔径小于0.5微米的纤维素滤膜或有机材料滤膜，其功能是滤除样品溶液中的悬浮物、生物大分子以及其它大颗粒，仅用于迁移的带电小颗粒通过。
浓缩池A的体积可调，样品池P的体积为浓缩池A体积的10-1000倍（根据实际使用情况选择体积倍数）；
分离通道CD上靠近缓冲液废液池D位置设有一对检测电极，用于检测经过该位置的带电小颗粒。该对检测电极采用预埋方式设置在基板内，浓缩池A的高压电极预埋方式设置在基板内，其他各池的高压电极安装方式采用由侧壁插入池中。
浓缩与检测的带电小颗粒包含土壤与水环境中养分离子（如：离子、铵根离子、硝酸根离子、磷酸根离子）、重金属离子（如：铅离子、镉离子等）、人体、动植物体内多种无机小离子（钠离子、钾离子、锂离子）、外泌体、RNA、DNA、免疫抗体。
实施例二：
可选地，本实施例中，样品池P设置三个，相互之间并联后与浓缩池A连通，三个样品池的。
实施例三：
可选地，本实施例中，浓缩池A设有调节体积的调节柱塞，体积调节范围100纳升～2500纳升；
实施例四：
如图7与图8所示，可选地，本实施例中，浓缩池A的高压电极和分离通道CD的一对检测电极采用预埋方式设置在基板内，其他各池的高压电极由上方插入池中。
实施例五：
本发明三个通道的具体结构如下，如图12所示：
1）浓缩通道如图4所示，由体积调节塞9、高压电极10、浓缩池高压电极11、滤膜17、P-样品池、A-浓缩池以及微通道构成。
高压电极10及高压电极11用于外接高压；滤膜12用于滤除样品溶液中的悬浮物、生物大分子以及其它大颗粒；体积调节塞13用于通过调整其旋入深度来调整A池的体积，进而调整P、A两池的体积比例，最终调整带电小颗粒的浓缩倍数；P-样品池用于盛放待测样品；A-浓缩池用于存储浓缩后的带电颗粒。在P-A池的高压电极端施加直流浓缩高压Ucon（电压值通常500 V~2000 V都可以，电压越大速度越快，但是仪器成本也越高，本实例采用1000V），P池中的带电小颗粒会在电渗流力与电泳力的作用下向A池移动并且累积，完成浓缩过程。
2）进样通道如图5所示，由体积调节塞9、高压电极10、A-浓缩池、B-样品废液池以及微通道构成。
高压电极10用于外接高压；样品废液池B用于盛放进样后的样品废液。在A-B池的高压电极端短暂地施加直流进样高压Uin（电压值通常500 V~2000 V都可以，电压越大速度越快，但是仪器成本也越高本实例采用500 V），A-浓缩池中浓缩后的带电小颗粒到达微通道十字交叉口位置，完成进样过程。
3）分离通道如图6所示，由检测电极11、缓冲液池C、缓冲液废液池D及微通道构成。
检测信号发射电极12发出高频检测信号，检测信号接收电极13用于实时接收检测信号发射电极12发出的高频信号；缓冲液池C用于盛放缓冲液；缓冲液废液池D用于存储多余的缓冲液。在C-D池的高压电极端施加直流分离高压Usep（电压值通常500 V~2000 V都可以，电压越大速度越快，但是仪器成本也越高，本实例采用1000 V），微通道十字交叉口处的带电小颗粒会在电渗流力及电泳力的作用下迁移并且分离。
当待测带电小颗粒到达检测区后，检测电极检测出溶液电导率的变化，将电导信号转化成电压信号，进而通过信号放大、解析、降噪处理，最后传递给信号控制及显示模块，实时显示出信号曲线。
实施例六：
可选地，本发明小颗粒在线浓缩与检测微电泳芯片的具体设计如下：
如图11所示 ，浓缩通道的参考宽度为100 μm；或与样品池P连接处的通道宽度大于100μm，与浓缩池连接处的通道等于100 μm，通道宽度由宽（P）到窄（A）过渡到100 μm；
三个通道的规格为：所有通道的横截面参考尺寸为100 μm × 100 μm（其特征长度不得大于300 μm，否则会降低带电小颗粒的浓缩效果与检测效果）；通道PA长度限定于8～20mm，参考长度10 mm；通道AB参考长度16 mm；通道CD参考长度53 mm；P、B、C、D位置开孔孔径为2 mm；A位置开孔孔径限定为0.5 mm～1 mm。
各池均呈柱状，体积设计如下：P、B、C、D池为圆柱状，各池高度相等，各池子参考尺寸：高度为6 mm，其中P池外径12 mm，内径8 mm，B、C、D池外径8 mm，内径5 mm。A池-将体积调节塞塞入A位置孔中，构成A池，内径为1 mm，深度根据体积调节塞塞入的深度确定；
分离通道CD与进样通道AB垂直交叉位置，其中C池中心位置距离AB通道不应过长，参考长度为8 mm。
图13、图14、图15所示，各池的体积计算：P池体积为蓄液池中体积V1，A池体积为虚线框出的体积V2，BCD池的体积为虚线框出的V3+V4。
实施例七：
如图1所示，一种基于微电泳芯片的带电小颗粒在线浓缩与检测装置，包括微电泳芯片1、高压模块2、高压控制模块3、信号发生模块4、信号处理模块5和信号控制及显示模块6。
高压模块2，经高压控制模块3分别与各池的高压电极连接，用于产生直流高压，驱动通道中带电小颗粒的迁移与分离；
高压控制模块3，切换高压的施加位置，并且控制高压的施加时间；
信号发生模块4，连接检测电极的信号输入端，用于产生特定频率的正弦信号，输出给检测电极；
信号处理模块5，连接检测电极的输出端，用于接收检测电极的输出端信号，将带电小颗粒通过检测区时的电导信号转化成电压信号，并进行放大、解析、滤波、降噪处理；
信号控制及显示模块6，处理包含带电小颗粒种类与浓度的电压信号，绘制出其种类和浓度曲线图的形式，并实时显示；
本发明提出的微芯片电泳在线浓缩技术，结合微芯片电泳电容耦合非接触电导检测法，可大大提高原有微芯片电泳电容耦合非接触电导检测法（ME-C4D）的检测精度；与此同时保留了ME-C4D低成本、易便携、检测迅速、原位检测的优点。
实施例八：微芯片加工组装过程包括以下步骤，如图7所示：
第一，阳模制备：即具有凸起微通道（微芯片上的微通道是凹的）结构的模具。可采用精密机械加工方法制得，可选金属、有机硬质材料等作为加工材料；也可采用光刻方法制得，一般选SU8作为制作材料。
第二，PDMS倒模：将PDMS预固物与固化剂按照10：1比例混合均匀，抽去气泡，浇注在阳模上，加热至60摄氏度，保持1小时（温度与时间可调，一般温度越高，保持时间越少），即可成型；将成型后的PDMS从阳模上小心揭下（脱模）。
第三，打孔：将成型后的PDMS在端口位置（图1中P、A、B、C、D位置）用打孔器打孔，打孔参考尺寸为：P位置-2 mm；A位置-1 mm；B位置-2 mm；C位置-2 mm；D位置-2 mm。
第四，光刻法制备电极层：采用典型的Lift-off法制备上述电极，电极材料可选Pt、Au等惰性及导电性好的贵金属材料。其中，信号发射电极及信号接收电极上镀有一层厚度为纳米级别的氮化硅薄膜，用于避免高压灌入检测电路，进而提高检测精度；11-浓缩池高压电极未镀任何薄膜，与溶液直接接触；
第五，等离子体键合：将打孔后的PDMS通道层与电极层置于等离子体清洗机中，抽真空，进行氧等离子清洗，清洗1分钟，之后迅速取出，将通道层至于电极层之上，轻微按压，保持1分钟，即可实现通道层与电极层的粘接。
第六，芯片组装：将P-样品池、B-样品废液池、C-缓冲液池、D-缓冲液废液池采用AB胶粘接在微芯片的对应位置（P、A、B、C、D对应的打孔位置）；将体积调节塞旋入A位置孔；将高压电极插入P-样品池、B-样品废液池、C-缓冲液池、D-缓冲液废液池侧壁的小孔中，采用密封胶固定和密封该小孔。
高压模块可选用商用的高压电源，高压控制模块的原理如图9如下：
高压控制模块需要采用三路高压，为了避免引入过多的高压模块，拟采用高压继电器阵列将单路高压输出转换为多路完全隔离的高压输出。模块的控制信号全部通过控制接口或隔离芯片引入，高压继电器阵列的控制信号则通过电流放大电路引入。此外，高压部分和弱电控制部分之间需进行隔离，同时整个模块外圈还应被三端电源地层包围，当模块被罩在金属屏蔽盒中时，模块大地层与屏蔽盒紧密接触，从而使得整个模块通过屏蔽盒实现了良好的接地。
信号发生模块可以选用商用的信号发生器或者信号发生元器件（信号频率几百k赫兹或者几兆赫兹，信号幅值参考值为5 Vpp）；信号处理模块的原理如图10如下：在完成带电小颗粒的浓缩、进样与分离之后，需要对其进行检测。采用电容耦合非接触电导检测法对分离的带电小颗粒进行检测，该方法具有模块体积小、易集成、对样品无需进行标记处理、检测快速以及成本低等优点。信号处理模块拟采用的电路框架如上图所示，信号发生装置发出信号，该信号穿过待测液体传递给接收电极，通过前置放大器模块将接收到的微弱电流信号转化成电压信号并对其进行放大、解析、滤波、降噪以及再放大，传递至信号采集模块，进而显示成数据曲线。
各个蓄液池尺寸：
本发明的微芯片是核心元件，它是整个方案实施的载体，其中包含了宽度（高度）为微米级别的微通道，由于微尺度效应，微通道中的带电小颗粒扩散极其缓慢，因而可以在该微通道中采用电动方法实现了带电颗粒的操作（包括浓缩、进样与分离）；
芯片组装：将P-样品池、B-样品废液池、C-缓冲液池、D-缓冲液废液池胶粘在微芯片的对应位置（P、A、B、C、D对应的打孔位置）；将体积调节塞旋入A位置孔；将高压电极插入P-样品池、B-样品废液池、C-缓冲液池、D-缓冲液废液池侧壁的小孔中，采用密封胶固定和密封该小孔。
分离通道CP上设有一对检测电极，分别是信号发射电极与信号接收电极，一个输出交流高频信号，实验用的是800 kHz，5 Vpp，一个接收该信号，当待测带电颗粒通过两个电极之间时，信号接收电极接收的信号就会发生变化，可根据信号变化的幅值来判断待测物的种类。两个电极宽度为1 mm，电极间距0.8 mm，电极间距的解释如下图8所示。
浓缩池高压电极11、检测信号发射电极12、检测信号接收电极13均采用光刻法加工与电极层上，其中检测信号发射电极12、检测信号接收电极13上还应加工一层碳化硅绝缘层，浓缩池高压电极11未加工绝缘层。B、C、D池中的高压电极采用直径为0.5 mm惰性导电金属（例如铂金丝、银丝等，本实例中采用铂金丝）。
实施例九：
本发明装置对带电小颗粒在线浓缩与检测方法，包括以下步骤：
第一，调整浓缩池A中体积调节塞的旋入深度，即调整A池的体积，进而调整P、A两池的体积比例；向样品P池内注入待检测带电小颗粒样品；
第二，在P池和A池之间施加电压（在P-A两池的高压电极端施加直流浓缩高压Ucon，电压范围500 V～1000 V；施压时间：5 min～20 min），其他端口悬空，在电场作用下，带电小颗粒会在电渗流力与电泳力的作用下从P池向A浓缩池移动并且累积，完成浓缩过程。
第三，在A池和B池之间施加电压（在A-B池的高压电极端短暂地施加直流进样高压Uin，电压范围500 V～1000 V；施压时间范围：10 s～20 s），其他端口悬空；在电场作用下，带电小颗粒从A池均穿过十字交叉口位置，分布在竖直通道或部分进入B池，完成进样过程；
第四，在C池和D池之间施加直流电压（在C-D池的高压电极端施加直流分离高压Usep，电压范围1000 V～2000 V；施压时间：1 min～2 min），其他端口悬空，AB通道与CD通道交叉口处（仅仅是交叉口处的带电小颗粒分离）的带电小颗粒会在电渗流力及电泳力的作用下移动并分离，由C池向D池移动；
第五，带电小颗粒进入D池过程中，当带电小颗粒到达检测区，由一对检测电极检测出溶液电导率的变化并将电导信号转化成电压信号，进而由信号处理模块进行信号放大、解析、降噪处理，最后传递给计算机控制模块处理信号，并分析离子种类与浓度。
上述方尖通过带电颗粒的在线浓缩，大大提高其检测精度，极大地扩展了ME-C4D检测技术的应用范围，可用于多种低浓度带电小颗粒（例如水环境重金属离子、人体外泌体等低浓度目标待测物）的在线检测。
Claims (11)
1.带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片，包括基板，其特征在于：所述基板内设有三条通道，基板上设有多个池，其中
浓缩通道PA，连通样品池P和浓缩池A；
进样通道AB，连通浓缩池A和样品废液池B；
分离通道CD，连通缓冲液池C和缓冲液废液池D，所述分离通道CD与进样通道AB垂直交叉连通；
上述五个池内均设有高压电极，用于向池内施加高压；所述浓缩池A的体积可调，所述样品池P的体积为浓缩池A体积的10~1000倍；
所述分离通道CD上靠近缓冲液废液池D位置设有一对检测电极，用于检测经过该位置的带电小颗粒。
2.根据权利要求1所述带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片，其特征在于：所述样品池P设置一个或多个；多个时，相互之间并联后与浓缩池A连通，或相互串联后与浓缩池A连通。
3.根据权利要求2所述带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片，其特征在于：所述样品池P与浓缩通道PA连通处设有滤膜，滤膜采用孔径小于0.5微米的纤维素滤膜或有机材料滤膜。
4.根据权利要求1-3任一所述带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片，其特征在于：所述浓缩池A设有调节该池体积的调节柱塞，体积调节范围100纳升～2500纳升。
5.根据权利要求4所述带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片，其特征在于：所述浓缩通道的参考宽度为100 μm；或与样品池P连接处的通道宽度大于100 μm，与浓缩池连接处的通道等于100 μm，通道宽度从样品池P至浓缩池A由宽到窄过渡到100 μm。
6.根据权利要求4所述带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片，其特征在于：所述浓缩池A的高压电极和分离通道CD的一对检测电极采用预埋方式设置在基板内，其他各池的高压电极安装方式采用由侧壁插入池中，或采用由上方插入池中。
7.根据权利要求1-6任一所述带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片，其特征在于：所述三个通道的规格为：所有通道的横截面参考尺寸为（10~300）μm ×（10~300）μm，优选为：100 μm × 100 μm；通道PA长度限定于8 mm～20 mm，优选长度为10 mm；通道AB长度范围10 mm~25 mm，优选长度为16 mm；通道CD长度范围30 mm~80 mm，优选长度为53 mm；P、B、C、D池位置开孔孔径范围1 mm~3 mm，优选为2 mm；A位置开孔孔径限定为0.5 mm～1 mm。
8.根据权利要求7所述带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片，其特征在于：各池的体积设计为：P、B、C、D池为圆柱状，各池高度相等，各池子参考尺寸：高度为6 mm，其中P池外径12 mm，内径8 mm，B、C、D池外径8 mm，内径5 mm；A池-将体积调节塞塞入A位置孔中，构成A池，内径为1 mm，深度根据体积调节塞塞入的深度确定。
9.根据权利要求8所述带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片，其特征在于：分离通道CD与进样通道AB垂直交叉位置，其中C池中心位置距离AB通道参考长度为8 mm。
10.基于权利要求1-9任一所述微电泳芯片的带电小颗粒在线浓缩与检测装置，包括高压模块、高压控制模块、信号发生模块、信号处理模块和信号控制及显示模块；其特征在于：还包括所述微电泳微芯片，
所述高压模块，经高压控制模块分别与各池的高压电极连接，用于产生直流高压，驱动通道中带电小颗粒的迁移与分离；
高压控制模块，切换高压的施加位置，并且控制高压的施加时间；
信号发生模块，连接检测电极的信号输入端，用于产生特定频率的正弦信号，输出给检测电极；
信号处理模块，连接检测电极的输出端，用于接收检测电极的输出端信号，将带电小颗粒通过检测区时的电导信号转化成电压信号，并进行放大、解析、滤波、降噪处理；
信号控制及显示模块，处理包含带电小颗粒种类与浓度的电压信号，绘制出其种类和浓度曲线图，并实时显示。
11.采用权利要求10装置对带电小颗粒在线浓缩与检测方法，包括以下步骤：
第一，调整A-浓缩池中体积调节塞的旋入深度，调整A池的体积，进而调整P、A两池的体积比例；向样品P池内注入待检测带电小颗粒样品溶液；
第二，在P池和A池之间施加电压，其他端口悬空，在电场作用下，带电小颗粒会在电渗流力与电泳力的作用下从P池向A浓缩池移动并且累积，完成浓缩过程；
第三，在A池和B池之间施加电压，其他端口悬空；在电场作用下，带电小颗粒从A池均穿过十字交叉口位置，分布在竖直通道或部分进入B池，完成进样过程；
第四，在C池和D池之间施加电压，其他端口悬空，AB通道与CD通道交叉口处的带电小颗粒会在电渗流力及电泳力的作用下移动并分离，由C池向D池移动；
第五，带电小颗粒进入D池过程中，当带电小颗粒到达检测区，由一对检测电极检测出溶液电导率的变化并将电导信号转化成电压信号，进而由信号处理模块进行信号放大、解析、降噪处理，最后传递给信号控制及显示模块，并分析离子种类与浓度。
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| Title |
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| ROBERT S. FOOTE ET AL: "Preconcentration of Proteins on Microfluidic", 《ANAL. CHEM.》 * |
| 杨明鹏等: "微芯片电泳研究进展及其在离子检测中的应用", 《分析化学评述与进展》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110567790B (zh) | 2021-11-05 |
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