CN110567786A - 一种针对质谱成像的空间分辨富集纯化采样方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种针对质谱成像的空间分辨富集纯化采样方法，包括将冷冻样品切片贴合在萃取板上；用溶剂对贴合了样品切片的萃取板进行喷雾润湿，使样品切片中的待测物先从样品切片表面提取出来再向萃取板上转移；冲洗样品切片使其脱离萃取板表面，并用洗涤液将萃取板上的干扰化合物洗涤下来；采用微液结点表面采样技术将被萃取到萃取板上的待测物逐点解析下来并送入质谱检测。固相萃取材料大的萃取容量和对目标化合物高的选择性使提取出来的微量化合物可立即选择性的在萃取材料上富集，而其他对质谱电离有干扰抑制或对质谱峰有干扰的基质干扰物将无法富集在材料上而被洗涤下来，本发明提高了对待成像分析物的采样效率、选择性和检测灵敏度。

Description

一种针对质谱成像的空间分辨富集纯化采样方法
技术领域
本发明属于质谱检测前处理领域，具体涉及一种针对质谱成像检测的具有纯化富集作用的空间分辨采样方法。
背景技术
质谱成像(Mass Spectrometry Imaging,MSI)是一种新型的分子级别的成像技术。其多通道同时检测的特点满足了系统生物学中蛋白组学和代谢组学要求的高通量非靶标分析。同时其得到的多种分子的空间分布信息也满足了生物学在组织功能区域以及细胞层面的分子机理探索对空间分辨的要求。例如脑科学中神经信号传导的机理研究依赖于对脑部多种信导物质在不同脑功能区块上含量分布变化的追踪；癌细胞扩散转移的识别离不开对组织内单细胞尺度的代谢组学分析。
为实现质谱的空间分辨检测，各种应用于质谱成像的采样或电离技术不断发展。微液结点表面采样技术(Liquid microjunction(LMJ)surface sampling)是十年前由美国橡树岭国家实验室最先提出的新型表面采样技术。这种采样方法通过微量液体与样品表面形成亚毫米直径的微液结点进行空间分辨采样，比其他电离采样的方法理论上具有更高的采样效率，灵敏度更高；同时装置简单灵活，造价低廉；可与不同的质谱离子源联用实现在线的质谱成像。
但是，方法也存在很多缺陷。首先，采用微量溶液形成微液结点直接对样品表面进行萃取对萃取液有粘度和表面张力的要求，所以能实现稳定结点的溶液萃取效率通常不高，可选的溶剂也不多。同时由于样品表面的不平整和易脱落也使得液结点有时很难稳定。更重要的是，对于复杂样品特别是生物组织样品，直接用微量溶液对样品表面进行提取通常没有太多选择性，使得大量基质干扰物也一起进入质谱，造成很大的背景干扰和离子抑制，难以达到微量物质的检测灵敏度，也无法通过质谱分离定性同分异构体。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种针对质谱成像的空间分辨富集纯化采样方法，以提高采样效率和选择性。
为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为：
一种针对质谱成像的空间分辨富集纯化采样方法，包括下述的步骤：
S1.将具有待分析光滑剖面的冷冻样品切片贴合在萃取板上，所述萃取板为表面覆有固相萃取材料的平板；
S2.用溶剂对贴合了样品切片的萃取板进行喷雾润湿，使样品切片中的待测物先从样品切片表面提取出来再向萃取板上转移；
S3.冲洗样品切片使其脱离萃取板表面，并用洗涤液将萃取板上的干扰化合物洗涤下来；
S4.采用微液结点表面采样技术将被萃取到萃取板上的待测物逐点解析下来并送入质谱检测。
进一步的，所述样品切片厚度为1-100μm。
进一步的，所述喷雾时间为1-20min。
进一步的，在喷雾后，采用纯水或pH为1-14的水溶液冲洗样品切片使其脱离萃取板表面。
进一步的，所述固相萃取材料厚度小于250μm，孔径1nm-1μm。
在一个具体实施例中，所述固相萃取材料为二氧化钛溶胶涂层；所述溶剂为甲醇和乙腈，所述洗涤液为氨水-乙腈溶液。
在一个具体实施例中，所述萃取板为C18薄层色谱板；所述溶剂为甲醇水溶液。
在一个具体实施例中，所述固相萃取材料为聚苯乙烯静电纺丝膜。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明针对现有微液结点表面采样方法低的采样效率和低的选择性，发展了对样品具有富集和纯化作用的微液结点采样方法。此方法将具有选择性富集作用的固相萃取材料制作成表面有固相萃取材料涂层的萃取板。先将萃取板与样品表面发生萃取印迹作用，通过将组织覆盖在板上之后进行溶剂喷雾来实现高效萃取。萃取后通过洗涤液冲洗将样品和其他干扰物质从萃取板上洗涤下来，再通过微液结点表面采样技术对处理后的平板进行微液结点解析。由于萃取印迹过程中的喷雾过程使样品表面的化合物提取出来溶解于溶液中，固相萃取材料大的萃取容量和对目标化合物高的选择性使得提取出来的微量化合物可以立即选择性的在萃取材料上富集，而其他对质谱电离有干扰抑制或对质谱峰有干扰的基质干扰物将无法富集在材料上而被洗涤过程洗涤下来。因此，本发明方法提高了采样效率、选择性和检测灵敏度。
此外，由于萃取板采用平板，完整的无破坏的保留了样品的空间分辨信息，当进行空间分辨成像时，成像的空间分辨率完全取决于微液结点采样的分辨率。因此，本发明方法微液结点采样的空间分辨率可最小到8μm。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1直接微液结点采样脂质标样(1)、经过TiO2萃取板萃取后洗涤液(2)以及萃取后洗脱液(3)的质谱图。其中PC代表磷脂同系物的峰，GC代表糖鞘脂同系物的峰，*代表质谱空白背景峰。
图2是实施例1经过萃取板富集洗涤后采用微液结点采样电喷雾质谱成像出来的大鼠大脑海马体组织区域的光学扫描图。其中FT、HP和CTX分别为大鼠脑组织纤维层区域、海马体区域和皮质区域。
图3是实施例1经过萃取板富集洗涤后采用微液结点采样电喷雾质谱成像出来的大鼠大脑海马体组织区域的糖鞘脂质谱成像图。
图4是实施例2用C18薄层色谱板富集萃取了大鼠脑组织后进行微液结点洗脱的磷脂质谱峰-时间曲线(上)和直接在组织表面采用微液结点对组织进行采样的磷脂质谱峰-时间曲线(下)。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下文将结合说明书附图和较佳的实施例对本发明做更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体实施例。
除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
本发明方法先将具有待分析光滑剖面的冷冻样品切片与萃取板贴合。在本发明一个具体实施方式中，萃取板的结构为平整基板涂敷一层高比表面积的多孔涂层。涂层采用固相萃取材料，其特点为高萃取容量、高萃取选择性和待测物易从其表面洗脱，可为修饰了不同官能团的键合多孔硅胶(如C18硅胶)、无机金属或金属氧化物多孔涂层(如TiO2)、有机聚合物涂层或聚合物静电纺丝涂层(聚苯乙烯)、碳纳米材料涂层(如碳纳米管)、有机无机杂化材料涂层等。
本发明用溶剂对贴合了样品切片的萃取板进行喷雾润湿。所述喷雾可用气动喷雾或电喷雾。
本发明用洗涤液将萃取板上的干扰化合物洗涤下来。所述洗涤液可以是任何不会破坏目标化合物与萃取板相互作用的溶剂。
本发明采用微液结点表面采样技术将被萃取到萃取板上的待测物逐点解析下来并送入质谱检测。微液结点解析过程采用三轴步进电动平台控制微液结点探针与萃取板形成微液结点，并在萃取板上移动，解析液被负压带入收集装置或直接进入质谱离子源。
所述三轴步进电动平台为在xyz三个方向可线性移动的平台，将探针或样品台固定在三轴步进电动平台上来控制探针或样品台。三轴步进电机的精度和移动范围视成像样品的大小与成像空间分辨率而定。三轴步进电动平台为本领域技术人员熟知技术。
所述微液结点探针可以是毛细管内外套管，双孔石英管，鹅形管和折管等。
所述收集装置可以是对位接有定量环的六通阀或接有收集管的多位选择阀。
所述质谱离子源可以是电喷雾电离源和大气压化学电离源等。
实施例1
利用二氧化钛溶胶涂层萃取板的空间分辨纯化方法进行组织中磷脂的去除和糖鞘脂的富集与质谱成像。其具体步骤如下所述：
(1)二氧化钛涂层萃取板的制备：采用溶胶凝胶法水解酞酸丁酯合成二氧化钛溶胶。将溶胶稀释后采用气动喷雾喷于活化的玻璃板上。60℃烘干，然后乙醇、乙醇-水溶液和水溶液分别洗涤之后再烘干备用。
(2)组织的印迹和萃取：将组织进行冰冻切片(-20℃)，约20μm厚，将常温的萃取板靠近冷冻切片，切片被热吸并平整紧密的贴合在板上。在附着有组织的板上喷雾甲醇水溶液 10mL，再喷雾乙腈10mL。
(3)组织的洗涤：将喷雾后的组织用蒸馏水冲洗脱离萃取板表面，然后待干燥后再用一定体积的浓氨水(氨含量28％)-乙腈溶液(浓氨水与乙腈体积比为2-8％)洗涤。
(4)组织的解析成像：采用微液结点采样装置对印迹上的糖鞘脂进行逐点解析。解析液为(0-5％)甲酸-10％水-(85-90)％甲醇溶液。解析液通过质谱电喷雾离子源喷嘴产生的负压被直接压入离子源进行检测。
(5)结果分析：如图1，在标样实验中，如果直接对糖鞘脂和磷脂等浓度的标准溶液斑点进行微液结点萃取时，无法检测到糖鞘脂化合物，质谱500Da以上质谱区间主要磷脂化合物(图1-(1))。这主要是因为磷脂成分高的离子化效率完全抑制了糖鞘脂的电离。而当经过印迹后，对印迹在TiO2表面的样品进行洗涤，从洗涤液中可以看到大量的磷脂化合物谱峰(图1-(2))。说明磷脂被洗涤液大量带走，而只留下糖鞘脂吸附在萃取板上。再解析后，质谱中的磷脂峰大大减少，只有1-2个很低的磷脂信号，而糖鞘脂化合物被检出(图1-(3))。
图2是本实施例经过萃取板富集洗涤后采用微液结点采样电喷雾质谱成像出来的大鼠大脑海马体组织区域的光学扫描图，从光学扫描图中可以分辨出海马体附近的脑组织功能区域，包括纤维层(FT)、皮质(CTX)和海马体(HP)。将光学扫描图和鞘脂成像图(如图3所示)对比可以看出所测鞘脂主要分布在脑组织的纤维层(FT)区域。
在脑组织中，磷脂成分的含量是远远高于糖鞘脂的，采用本实施例方法可以排除磷脂的干扰对脑组织中的糖鞘脂进行成像。
实施例2
利用C18薄层色谱板的空间分辨富集方法用于组织中脂质的高灵敏度质谱成像。其具体步骤如下所述：
(1)组织的印迹和萃取：将组织进行冰冻切片(-20℃)，约20um厚，将常温的C18 薄层色谱板(250μm厚)靠近冷冻切片，切片被热吸并附着在板上。在附着有组织的板上喷雾甲醇水溶液10mL。
(2)组织的洗涤：将喷雾后的组织用蒸馏水冲洗脱离萃取板表面，同时除去组织中的亲水性的无机盐等杂质。
(3)组织的解析成像：采用微液结点采样装置对印迹上的疏水性代谢物(如脂质)进行逐点解析。解析液为0.5％甲酸-10％水-89.5％甲醇溶液。解析液通过质谱电喷雾离子源喷嘴产生的负压被直接压入离子源进行检测。
(4)结果分析：如图4所示，直接采用组织解析时，大部分测到的磷脂需要约5min才能将一个点解析完全(图4下)，而当采用C18薄层色谱板富集解析后，一个点只需要 0.5min以内就能完全解析(图4上)，解析峰高比直接解析组织提高了约十倍。说明了C18 萃取板对组织中分析物的富集作用可以提高检测灵敏度。
实施例3
利用聚苯乙烯涂层膜印迹富集脑组织中的药物小分子并进行微液结点采样质谱成像。其具体步骤如下所述：
(1)聚苯乙烯涂层膜的制备：将聚苯乙烯氯仿溶液以1mL/h的速度泵入毛细管针尖，针尖下方距针尖3cm处放入接收基板(铝箔)并接地。在针尖加以6000V高电压使聚苯乙烯以亚μm尺寸的纤维形状喷出并落在接收基板上形成静电纺丝膜(约10-20μm厚)。烘干后可直接使用。
(2)组织的印迹和萃取：将组织进行冰冻切片(-20℃)，约50μm厚，将常温的覆盖聚苯乙烯涂层膜的萃取板靠近冷冻切片，切片被热吸并附着在聚苯乙烯膜板上。在附着有组织的板上喷雾甲醇溶液10mL。
(3)组织的洗涤：将喷雾后的组织用蒸馏水冲洗脱离萃取板表面，同时除去组织中的亲水性的无机盐等杂质。
(4)组织的解析成像：采用微液结点采样装置对印迹上的小分子药物进行逐点解析。解析液为0.5％甲酸-30％水-69.5％甲醇溶液。解析液通过质谱电喷雾离子源喷嘴产生的负压被直接压入离子源进行检测。
本实施例的方法可以对组织中含有苯环或疏水性的药物(如小檗碱、阿密曲替林、脱甲丙咪嗪等)有较好的富集能力，富集后其解析液的灵敏度将高于直接微液结点萃取组织。
上述只是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应落在本发明技术方案保护的范围内。

Claims (10)

1.一种针对质谱成像的空间分辨富集纯化采样方法，其特征在于，包括下述的步骤：
S1.将具有待分析光滑剖面的冷冻样品切片贴合在萃取板上，所述萃取板为表面覆有固相萃取材料的平板；
S2.用溶剂对贴合了样品切片的萃取板进行喷雾润湿，使样品切片中的待测物先从样品切片表面提取出来再向萃取板上转移；
S3.冲洗样品切片使其脱离萃取板表面，并用洗涤液将萃取板上的干扰化合物洗涤下来；
S4.采用微液结点表面采样技术将被萃取到萃取板上的待测物逐点解析下来并送入质谱检测。
2.根据权利要求1所述的针对质谱成像的空间分辨富集纯化采样方法，其特征在于，所述样品切片厚度为1-100μm。
3.根据权利要求1所述的针对质谱成像的空间分辨富集纯化采样方法，其特征在于，所述喷雾时间为1-20min。
4.根据权利要求1所述的针对质谱成像的空间分辨富集纯化采样方法，其特征在于，在喷雾后，采用纯水或pH为1-14的水溶液冲洗样品切片使其脱离萃取板表面。
5.根据权利要求1所述的针对质谱成像的空间分辨富集纯化采样方法，其特征在于，所述固相萃取材料厚度小于250μm，孔径1nm-1μm。
6.根据权利要求1或5所述的针对质谱成像的空间分辨富集纯化采样方法，其特征在于，所述固相萃取材料为二氧化钛溶胶涂层。
7.根据权利要求6所述的针对质谱成像的空间分辨富集纯化采样方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇和乙腈，所述洗涤液为氨水-乙腈溶液。
8.根据权利要求1或5所述的针对质谱成像的空间分辨富集纯化采样方法，其特征在于，所述萃取板为C18薄层色谱板。
9.根据权利要求8所述的针对质谱成像的空间分辨富集纯化采样方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇水溶液。
10.根据权利要求1或5所述的针对质谱成像的空间分辨富集纯化采样方法，其特征在于，所述固相萃取材料为聚苯乙烯静电纺丝膜。
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