CN110554084B - 用于数据依赖性串联质谱的前体选择 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及从用于串联质谱的测量的迁移率‑质量图中选择前体，并且本发明基于对来自所测量的信号的峰值列表进行处理并在迁移率‑质量空间中聚类这些峰值。

Description

用于数据依赖性串联质谱的前体选择
技术领域
本发明涉及用于数据依赖性串联质谱的方法，特别涉及作为对复杂物质混合物(如自下而上蛋白质组学工作流程中的消化肽)的碎片质谱的获取的一部分的前体选择。
背景技术
自下而上蛋白质组学是在通过质谱分析，特别是通过串联质谱分析之前，通过从生物样品中提取的蛋白质的蛋白水解消化来鉴定蛋白质并表征它们的氨基酸序列及翻译后修饰的方法。对于鉴定出尽可能多的肽和蛋白质，人们的兴趣越来越浓厚。已经证实，将质谱与离子迁移谱联用的混合质谱系统改进了测量以实现该目标。
作为执行自下而上蛋白质组学工作流程的示例，可以使用质谱系统，其组合了前端物质分离器(例如液相色谱仪(LC))、迁移分离器、质量过滤器(通常为RF四极杆质量过滤器)、破碎池和下游的正交离子注入飞行时间质量分析器。可使用离子阱来累积离子迁移分离器上游的离子，并使用漂移管离子迁移分离器根据迁移率在时间上(in time)分离离子。
在第一测量循环中，可以在不进行过滤质量和破碎离子的情况下使用迁移率分离器和飞行时间分析器来测量迁移率-质量图。在第二测量循环中，根据离子迁移率再次在时间上分离来自离子累积器的离子。调整质量过滤器以在离子种类的特定漂移时间期间选择感兴趣的预定离子种类(前体离子)，这些预定离子种类随后在破碎池中破碎，并通过飞行时间质量分析器采集所需碎片离子谱。美国专利第6,960,761B2号(“在作为预选离子迁移率和离子质量的函数的时间上分离离子的仪器”)公开了这种数据依赖性碎片质谱采集，其使用具有漂移型迁移分离器和正交离子注入飞行时间质量分析器的混合系统。
最近引入的同步累积连续破碎(PASEF)采集模式使用具有俘获离子迁移分离器和正交离子注入飞行时间质量分析器(TIMS-OTOF)的混合质谱系统并且根据迁移率在时间上分离离子并洗脱来自TIMS装置的离子包(ion-package)(Meier等，J.Proteome Res.，2015,14(12)，第5378-5387页)。在质量维度或迁移率维度中检测前体。四极杆在不同的前体种类实际从TIMS装置洗脱的几毫秒期间将它们分离，并且立即切换到下一个前体，因此与传统的串联MS扫描模式相比，提高了速度和灵敏度。
鉴于前述内容，仍然需要一种快速且可靠的方法来从组合的迁移率-质谱中选择相关和非冗余的前体离子用于串联MS分析，特别是在由色谱保留时间长度指定的时间限制下组合谱包括多种不同的离子种类的信号的情况下。
发明内容
本发明提供了一种通过质谱系统从复杂物质混合物中获取物质的碎片质谱的方法，所述质谱系统包括离子源、离子迁移分离器、质量过滤器、破碎池和质量分析器，所述方法包括第一测量周期和第二测量周期中的步骤。
第一测量周期包括以下步骤：(a)使用迁移分离器根据迁移率在时间上分离第一组离子，随后使用质量分析器根据质量进一步分离所述离子，并且测量所分离的离子的信号；(b)处理来自所述信号的峰值列表，其中迁移率扫描时间、质量和强度被分配给所述峰值列表的每个峰值；(c)为这些峰值分配权重，其中当其他峰值接近待加权的峰值时，特别是当其他高强度的峰值接近该待加权的峰值时，将较高权重分配给该待加权的峰值；以及(d)选择具有高于预定阈值的权重的峰值和/或在特定邻域内具有最高加权强度且迁移率扫描时间彼此间隔开最小持续时间的峰值。
第二测量周期包括以下步骤：(e)使用迁移分离器根据迁移率在时间上分离第二组离子，随后使用质量过滤器根据质量过滤离子种类，其中所过滤的离子种类的迁移率扫描时间和质量与所选择的峰值的迁移率扫描时间和质量对应；(f)在破碎池中破碎所过滤的离子种类；以及(g)获取所过滤的离子种类的碎片质谱。
所测量的信号通常由多个数据点表示，使得对峰值列表的处理减少了分配给每个离子种类的数据点的量。第一测量循环的所测量的迁移率-质量图包括多个离子种类，因此包括多个峰值。因此，这些峰值另外聚类在迁移率-质量空间中，可选地考虑先前测量循环的峰值。
聚类基于为峰值分配权重。其他峰值越接近待被加权的峰值，该峰值的所计算的权重越高。特别地，高强度的其他峰值越接近待被加权的峰值，所计算的权重越高。在上下文中，术语“接近”表示迁移率-质量空间中的距离测量值d(p1，p2)。分配给单个峰值的权重可以是到所述峰值列表的所有其他峰值的距离测量值的总和或者是到所选择的数量的峰值的距离测量值的总和，其中距离测量值可以被这些峰值的强度进一步加权。
步骤(d)的所述最小持续时间基本上是单个迁移率种类在所述迁移分离器中的分离之后的持续时间。所选择的峰值可以包括在用于对已被选为前体的峰值进行动态排除的列表中。
该方法在步骤(d)中可以进一步包括：确定对应于物质的同位素模式(pattern)的峰值并且优选地确定对应于物质的同位素模式的所选择的峰值(聚类)，将所述峰值分组到同位素链，并且仅选择每个同位素链的单个峰值。优选地，所述同位素链的单个峰值对应于所述物质的单同位素质量。优选地，如果所述同位素链的强度模式与参考强度模式相差预定量，则在步骤(d)中不选择同位素链的峰值。
优选地，分配给单个峰值的权重是到所述峰值列表的所有其他峰值的距离测量值的总和或者是到选定数量的所选峰值的距离测量值的总和，其中距离测量值可以被这些峰值的强度进一步加权。例如，两个峰值p1和p2之间的距离测量值可以由以下定义：
d(p1,p2)～exp(-Δm2/σm2-ΔK2/σK2)
其中Δm＝m1-m2是峰值p1和p2的质量差，ΔK＝K1-K2是峰值p1和p2的迁移率差。该方法可以进一步包括：所述峰值列表的有限数量的峰值用于计算针对该有限数量的峰值或所有峰值的权重。
在将所述复杂物质混合物中的物质提供到所述离子源之前，可以通过液相/或气相色谱或电泳分离所述复杂物质混合物中的物质。所述迁移分离器可以是漂移型迁移分离器、行波分离器和俘获离子迁移分离器之一。所述质量分析器可以是飞行时间质量分析器、正交离子注入飞行时间质量分析器、RF离子阱、DC离子阱(如轨道阱或卡西尼阱)和离子回旋共振阱。
附图说明
通过参考以下附图可以更好地理解本发明。附图中的元件不一定按比例绘制，而是将重点放在(通常示意性地)示出本发明的原理上。
图1示出了从美国专利申请第14/614,456号(采用平行累积的俘获离子迁移谱仪)中已知的质谱系统，其通过引用并入本文。
图2示出了用于测量碎片质谱的多循环方法的流程图，该方法可从美国专利申请第14/931,163号(由其迁移率分离的离子的碎片离子质谱)中获知，其通过引用并入本文。
图3示出了作为本发明优选实施例的一部分的前体选择的方法步骤的流程图。
图4A示出了迁移率-质量图的一部分中的挑选的峰值。图4B示出了迁移率-质量图的一部分中的峰值和带注释的簇，其中簇被分组到同位素链。
图5和图6示出了与根据本发明的前体选择相比，使用一般前体选择的自下而上鉴定运行的结果。
具体实施方式
虽然已经参考本发明的许多不同实施例示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将认识到，在不脱离如所附权利要求所限定的本发明的范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。
图1示出了从美国专利申请第14/614,456号(采用平行累积的俘获离子迁移谱仪)中已知的混合质谱系统，该专利申请通过引用结合到本文中。该系统可以与根据本发明的方法一起使用。
该仪器包括前端物质分离器，例如液相色谱仪(LC)，其在时间上分离复杂混合物的物质并将它们提供给离子源(例如，ESI源)。该系统还包括俘获离子迁移分离器(TIMS)，其具有上游累积单元、质量过滤器(例如，四极杆质量过滤器)、离子破碎池以及正交离子注入飞行时间质量分析器(OTOF质量分析器)。
俘获离子迁移分离器(TIMS)根据迁移率在时间上分离从离子源提供的离子，并且与下游OTOF质量分析器联用。根据迁移率分离的离子基于OTOF质量分析器中的质量在时间上进一步分离，由此在质量过滤器和破碎池不工作的情况下得到组合迁移率-质量图(MS帧)。
在操作中，调节质量过滤器以选择预定质量的离子作为在下游破碎池中破碎的前体离子。然后使用OTOF质量分析器获取碎片质谱。
图2示出了用于测量碎片质谱的多循环方法的流程图，该方法可从美国专利申请第14/931,163号(由其迁移率分离的离子的碎片离子质谱)中获知，该申请通过引用并入本文。该参考文献公开了使用图1的质谱系统来测量迁移率-质量图和碎片质谱。
在新环路的第一测量循环中，测量来自俘获离子迁移分离器(TIMS)的累积单元的第一组离子的质量-迁移率图。从迁移率-质量图中选择离子种类，例如按照强度的顺序(从最高强度到较低强度)选择离子种类。在与第一测量循环相同条件的第二测量循环中，来自TIMS的累积单元的第二组离子根据迁移率在时间上被再次分离，但在这一步骤由质量过滤器陆续选择感兴趣的离子，所选择的离子在破碎池中破碎，并通过飞行时间质量分析器采集碎片离子质谱。如果不需要新的迁移率-质量图，则从相同的迁移率-质量图中选择更多的离子种类，并且在进一步的测量循环中获取相应的碎片质谱。否则，测量新的迁移率-质量图，开始新环路。
图3示出了作为本发明优选实施例的一部分的前体选择的方法步骤的流程图。
在第一步骤中，使用图1的质谱系统根据迁移率和质量分离离子并且测量分离的离子的信号。到达OTOF质量分析器的检测器的单个离子种类的离子产生离子电流脉冲，该离子电流脉冲在模拟-数字(A/D)转换器(数字转换器)中被数字化。所测量的单个离子种类的信号包括多个数据点，其中迁移率扫描时间、质量和强度被分配给每个单个数据点。
在第二步骤中，处理来自所测量的信号中的峰值列表，其中每个单个离子种类由分配了迁移率扫描时间、质量和强度的单个峰值表示。峰值挑选可以与位于A/D转换器附近或集成到A/D转换器中的电子电路(例如，现场可编程门阵列(FPGA))中的A/D转换一起执行。处理峰值列表的步骤减少了需要从A/D转换器传输的数据量。
在第三步骤中，通过基于快速稀疏密度的算法将峰值聚类在迁移率-质量空间中，可选地考虑先前测量循环的峰值。聚类基于为峰值分配权重。其他峰值越接近待加权的峰值，该峰值的计算得到的权重越高。特别地，高强度的其他峰值越接近待加权的峰值，计算得到的权重越高。在此上下文中，术语“接近”表示迁移率质量空间中的距离测量值d(p1，p2)，例如：
d(p1,p2)～exp(-Δm2/σm2-ΔK2/σK2)
其中Δm＝m1-m2是峰值p1和p2的质量差，ΔK＝K1-K2是峰值p1和p2的迁移率差。分配给单个峰值的权重可以是到峰值列表的所有其他峰值的距离测量值的总和或者是到选定数量的所选峰值的距离测量值的总和，其中距离测量值可以被峰值的强度进一步加权。
具有高于预定阈值的权重和/或在特定邻域内具有最高加权强度的峰被指定为簇。
在第四步骤中，根据电荷状态和同位素包络分析上述簇，以确定与物质的同位素模式对应并被分组到同位素链的其他簇。选择每个同位素链的一个簇以获得候选前体。
在第五步骤中，取决于在先前测量循环中已经测量的前体的历史，可以动态地排除一些候选前体。
在第六步骤中，选择不同的同位素链的簇用于后续测量循环的碎片质谱的采集，使得它们的相关迁移率扫描时间彼此分开最小持续时间。
基于所选择的簇的列表，可以生成优化的测量任务，特别是对于PASEF运行(同步累积连续破碎)。典型的PASEF方案包括每秒采集超过100个碎片质谱。
图4A示出了迁移率-质量图的一部分中的挑选的峰值。图4B示出了迁移率-质量图的一部分中的峰值和带注释的簇(选定的高权重的峰)，其中这些簇被分组到同位素链。
示例
在如图1所示的仪器上通过Nano-LC以90分钟梯度运行来分离并分析人类癌细胞系(200ng HeLa)的胰蛋白酶消化物其中，该仪器具有修改的采集软件。使用Mascot和PEAKS搜索引擎评估获得的碎片质谱的质量。将肽谱匹配标准化到期望的1％的错误发现率。
图5示出了与根据本发明的前体选择相比，使用一般前体选择的肽鉴定(Mascot，一式三份测量的平均值)的结果。一般(标准)前体选择算法挑选质谱中的高强度的信号，这是通过对完整的迁移率-质量图进行积分或对该完整的迁移率-质量图的沿着迁移轴的切片(slice)进行积分而得到的。
通过根据本发明的前体选择，独特肽(unique peptide)的数量(不同电荷状态的同一序列计为肽)和独特序列的数量增加了15％。由于更准确的前体检测和动态排除，显著减少了不期望的重复测量。因此，通过基于在迁移率-质量空间中的进行聚类的前体选择，降低了肽谱匹配的数量。
图6示出了在使用一般方法和聚类方法的三次测量期间获得的独特序列的维恩图(上图)以及两种算法之间的比较(下图)。
根据本发明的前体选择提供了改善的独特肽序列的产率。
上文已经参考本发明的多个不同的实施例示出并描述了本发明。然而，本领域技术人员将理解，在可实行的情况下，可以改变本发明的各个方面或细节，或者可以任意组合不同实施例的各个方面或细节，而不会脱离本发明的范围。通常，前文的描述仅为说明的目的，而不是为限制本发明的目的，本发明仅由权利要求限定，包括视情况而定的任何等同的实施方式。

Claims (21)

1.一种通过质谱系统从复杂物质混合物中获取物质的碎片质谱的方法，所述质谱系统包括离子源、离子迁移分离器、质量过滤器、破碎池和质量分析器，所述方法包括第一测量周期的以下步骤：
(a)使用所述离子迁移分离器根据迁移率在时间上分离第一组离子，随后使用所述质量分析器根据质量进一步分离离子，并且测量所分离的离子的信号；
(b)处理来自所述信号的峰值列表，其中，迁移率扫描时间、质量和强度被分配给所述峰值列表的每个峰值；
(c)为所述每个峰值分配权重，其中当其他峰值接近待加权的峰值时，将较高权重分配给所述待加权的峰值；
(d)选择具有高于预定阈值的权重的峰值和/或在特定邻域内具有最高加权强度且迁移率扫描时间彼此分开最小持续时间的峰值；
并且所述方法还包括第二测量周期的以下步骤：
(e)使用所述离子迁移分离器根据迁移率在时间上分离第二组离子，随后使用所述质量过滤器根据质量过滤离子种类，其中所过滤的离子种类的迁移率扫描时间和质量与所选择的峰值的迁移率扫描时间和质量对应；
(f)在所述破碎池中破碎所过滤的离子种类；以及
(g)获取所过滤的离子种类的碎片质谱。
2.根据权利要求1所述的方法，在步骤(d)中还包括：确定与物质的同位素模式对应的峰值、将所述峰值分组到同位素链，并且仅选择每个同位素链的单个峰值。
3.根据权利要求2所述的方法，在步骤(d)中还包括：确定与物质的同位素模式对应的所选择的峰值，将所选择的峰值分组到同位素链，并且仅选择每个同位素链的单个峰值。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述同位素链的所述单个峰值与所述物质的单同位素质量对应。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，如果同位素链的强度模式与参考强度模式相差预定量，则在步骤(d)中不选择所述同位素链的峰值。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，分配给单个峰值的权重是到所述峰值列表的所有其他峰值的距离测量值的总和或者是到选定数量的所选峰值的距离测量值的总和。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，两个峰值p1和p2之间的距离测量值d是d(p1,p2)～exp(-Δm2/σm2-ΔK2/σK2)，其中，Δm＝m1-m2是峰值p1和峰值p2的质量差，ΔK＝K1-K2是峰值p1和峰值p2的迁移率差。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在将所述复杂物质混合物中的物质提供到所述离子源之前，通过液相/或气相色谱或电泳分离所述复杂物质混合物中的物质。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述离子迁移分离器是漂移型迁移分离器、行波分离器和俘获离子迁移分离器之一。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述质量分析器是飞行时间质量分析器、正交离子注入飞行时间质量分析器、RF离子阱、DC离子阱和离子回旋共振阱。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述DC离子阱为轨道阱或卡西尼阱。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述最小持续时间实质上是单个迁移率种类在所述离子迁移分离器中的分离之后的持续时间。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述峰值列表的有限数量的峰值用于计算针对所述有限数量的峰值或所有峰值的权重。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，所选择的峰值包括在用于对已用于选择前体的峰值进行动态排除的列表中。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(a)中，根据飞行时间分析器中的质量在时间上分离离子并且具有给定迁移率和质量的每个单个离子种类的离子在离子检测器处产生在A/D转换器中被数字化的脉冲离子电流，使得所测量的单个离子种类的信号包括多个数据点并且所述多个数据点中的每个数据点被分配给迁移率扫描时间、质量和强度。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，对所述峰值列表的处理与电子电路中的数字化一起执行，所述电子电路位于A/D转换器附近或者集成到A/D转换器中。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中以小于1秒来执行所述步骤(b)至所述步骤(c)。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，以小于300毫秒来执行所述步骤(b)至所述步骤(c)。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，以小于100毫秒来执行所述步骤(b)至所述步骤(c)。
20.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(c)中，当高强度的其他峰值接近所述待加权的峰值时，将较高的权重分配给所述待加权的峰值。
21.根据权利要求6所述的方法，其中，通过所述峰值列表的其他峰值或所述所选峰值的强度对所述距离测量值进行加权。
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