CN110552018A - 一种基于电化学分子间环化合成1-萘酚类化合物的方法 - Google Patents

一种基于电化学分子间环化合成1-萘酚类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于电化学分子间环化合成1‑萘酚类化合物的方法。这种方法使用1,3‑二羰基化合物和炔烃进行分子间环化反应，在电化学条件下合成了高度官能化的1‑萘酚类化合物，该反应无需使用化学氧化剂和过渡金属催化剂。药理活性研究表明，合成的1‑萘酚化合物在体外具有优异的抗肿瘤活性。

Description

一种基于电化学分子间环化合成1-萘酚类化合物的方法
技术领域
本发明涉及化学合成，具体是一种基于电化学分子间环化合成1-萘酚类化合物的方法。
背景技术
萘酚类化合物在自然界中广泛存在，具有良好的药理活性，是有机合成化学家们关注的重点。萘酚在多种化工行业中均有着广泛的应用，如染料、医药、农药等，其中，1-萘酚是许多矿物油和植物油的有效抗氧剂，也是香料、染料、农药的基本原料，含有1-萘酚骨架的化合物广泛存在于天然产物和药物活性分子中，例如，Diphyllin是从芸香草属植物中分离得到的活性分子，具有抗病毒活性，可用于治疗食道癌、鼻咽癌等疾病，也是一种V-ATPase抑制剂(Eur.J.Med.Chem.2014,82,466-471)。Taiwanin E可从爵床属植物中分离得到，具有抗癌活性(Environ.Toxicol.2017,32,2021-2031)。Justicidin A具有抗炎活性，可用于治疗哮喘以及抑制气管炎症(J.Cell.Mol.Med.2018.22,2680-2691)，此外，1-萘酚类化合物还具有抗疟疾、抗病毒、抗菌等药理活性(J.Med.Chem.2011,54,3704-3731；J.Nat.Prod.1996,59,330-333；J.Org.Chem.1994,59,6349-6355)。
然而，现有的1-萘酚类化合物的合成方法存在反应步骤繁琐，反应底物范围受限，并且反应条件不符合绿色化学的理念，因此，研究通过绿色、简便、符合可持续发展的有机合成方法来获得这些化合物具有重要的意义与应用价值。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，而提供一种基于电化学分子间环化合成1-萘酚类化合物的方法。这种方法合成步骤简单、有机环保，所合成的1-萘酚类化合物具有较好的抗肿瘤活性。
实现本发明目的的技术方案是：
一种基于电化学分子间环化合成1-萘酚类化合物的方法，所述合成方法的通式如下：
通式中，R1、R2、R3和R4＝芳香基或脂肪基，
其中，参比电极为：银或氯化银即Ag或AgCl；阳极或工作电极为：网状玻璃体碳；阴极或对电极为：铂片；催化剂为：二茂铁；碱为：乙醇钠；电解质为：四乙基对甲苯磺酸铵；溶剂为：四氢呋喃和乙醇混合液。
所述方法为：分别将0.5mmol的1,3-二羰基化合物、0.75mmol的炔类化合物、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入到10mL溶剂中溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极，铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物1,3-二羰基化合物耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到目标产物。
本技术方案在温和的电化学条件下，通过1,3-二羰基化合物和炔烃进行分子间(4+2)环化合成了高度官能团化的1-萘酚类化合物。
这种方法合成步骤简单、有机环保，所合成的1-萘酚类化合物具有较好的抗肿瘤活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的内容作进一步的阐述，但不是对本发明的限定。
实施例1：
1-羟基-4-苯基-2-萘甲酸乙酯(3aa)的制备和表征：
分别将0.5mmol的苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压、100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到白色固体3aa。
产物表征为：
white solid(108.2mg,74％).mp:118-120℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.13(s,1H),8.56-8.51(m,1H),7.87-7.81(m,1H),7.77(s,1H),7.60-7.54(m,2H),7.53-7.45(m,5H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.04,160.32,140.14,135.42,131.08,130.15,129.35,128.30,127.15,125.81,125.59,124.93,124.85,124.06,105.31,61.44,14.23.HRMS(m/z)[ESI]:calculatedforC19H15O3 -[M-H]-:291.1027,found291.1025。
实施例2：
1-羟基-6-甲氧基-4-苯基-2-萘甲酸乙酯(3ba)的制备和表征:
分别将0.5mmol的4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极，网状玻璃体碳作阳极或工作电极，铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到黄色固体3ba。
产物表征为：
yellow solid(128.0mg,77％).mp:119-121℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ12.08(s,1H),8.41(d,J＝9.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.52-7.48(m,4H),7.45-7.41(m,1H),7.19-7.14(m,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ171.08,160.51,160.38,140.34,137.37,129.95,128.39,127.10,125.92,125.81,119.66,117.11,105.16,103.80,61.25,55.17,14.25.HRMS(m/z)[ESI]:calculated forC20H17O4 -[M-H]-:321.1132,found321.1135。
实施例3：
1-羟基-6-甲基-4-苯基-2-萘甲酸乙酯(3ca)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-甲基苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极，网状玻璃体碳作阳极或工作电极，铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-甲基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到白色固体3ca。
产物表征为：
white solid(114.9mg,75％).mp:115-117℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.11(s,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.61(s,1H),7.56-7.44(m,5H),7.42-7.38(m,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),2.47(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.07,160.39,140.36,139.68,135.70,130.52,130.15,128.28,127.67,127.04,125.06,124.98,123.97,122.99,104.67,61.31,22.06,14.23.HRMS(m/z)[ESI]:calculated forC20H17O3 -[M-H]-:305.1183,found305.1183。
实施例4：
6-氟-1-羟基-4-苯基-2-萘甲酸乙酯(3da)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-氟苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-氟苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到白色固体3da。
产物表征为：
white solid(102.4mg,66％).mp:105-107℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.12(s,1H),8.53-8.49(m,1H),7.77(s,1H),7.54-7.47(m,2H),7.45-7.40(m,4H),7.32-7.27(m,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.96,163.29(d,J＝249.8Hz),160.28,139.66,137.28(d,J＝9.5Hz),130.54(d,J＝4.7Hz),129.98,128.52,127.43,127.13(d,J＝9.6Hz),126.17,121.86,115.54(d,J＝24.9Hz),109.91(d,J＝22.4Hz),105.03,61.55,14.24.HRMS(m/z)[ESI]:calculatedforC19H14FO3 -[M-H]-:309.0933,found309.0934。
实施例5：
6-氯-1-羟基-4-苯基-2-萘甲酸乙酯(3ea)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-氯苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中，四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-氯苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到黄色固体3ea。
产物表征为：
yellow solid(109.5mg,67％).mp:116-118℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.08(s,1H),8.43(d,J＝8.9Hz,1H),7.78-7.74(m,2H),7.54-7.42(m,6H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.84,160.13,139.46,136.35,135.95,130.35,130.06,128.54,127.47,126.48,126.25,125.92,124.88,123.25,105.70,61.64,14.24.HRMS(m/z)[ESI]:calculated for C19H14ClO3 -[M-H]-:325.0637,found 325.0644。
实施例6：
6-溴-1-羟基-4-苯基-2-萘甲酸乙酯(3fa)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-溴苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-溴苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到白色固体3fa。
产物表征为：
white solid(118.8mg,64％).mp:116-118℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.08(s,1H),8.35(d,J＝8.9Hz,1H),7.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.63-7.60(m,1H),7.53-7.42(m,5H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.82,160.19,139.41,136.59,130.27,130.05,129.07,128.55,128.11,127.48,126.24,125.92,124.63,123.49,105.78,61.66,14.23.HRMS(m/z)[ESI]:calculated forC19H14 79BrO3 -[M-H]-:369.0132,found 369.0136；calculated forC19H14 81BrO3 -[M-H]-:371.0111,found 371.0113。
实施例7：
1-羟基-5,6-二甲氧基-4-苯基-2-萘甲酸乙酯(3ga-1)的制备和表征：
分别将0.5mmol的3,4-二甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物3,4-二甲氧基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到白色固体3ga-1。
产物表征为：
white solid(24.7mg,14％).mp:160-162℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.10(s,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.41-7.29(m,6H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(s,3H),3.12(s,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.01,160.59,153.26,143.88,143.73,130.84,129.44,128.33,127.70,126.78,125.91,121.19,120.94,113.06,103.39,61.33,60.35,56.26,14.26.HRMS(m/z)[ESI]:calculatedforC21H19O5 -[M-H]-:351.1238,found351.1238。
实施例8：
1-羟基-6,7-二甲氧基-4-苯基-2-萘甲酸乙酯(3ga-2)的制备和表征：
分别将0.5mmol的3,4-二甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物3,4-二甲氧基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到黄色固体3ga-2。
产物表征为：
yellow solid(123.3mg,70％).mp:158-160℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.01(s,1H),7.75(s,1H),7.62(s,1H),7.51-7.47(m,4H),7.45-7.39(m,1H),7.14(s,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(s,3H),3.82(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.16,158.89,151.84,148.89,140.53,131.70,129.88,129.80,128.36,127.06,123.67,119.74,105.00,104.49,102.75,61.21,55.93,55.66,14.22.HRMS(m/z)[ESI]:calculated forC21H19O5 -[M-H]-:351.1238,found 351.1242。
实施例9：
1-羟基-7-甲基-4-苯基-2-萘甲酸乙酯(3ha)的制备和表征：
分别将0.5mmol的(3-甲基苯甲酰基)乙酸乙酯、0.75mmol的苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物(3-甲基苯甲酰基)乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到黄色固体3ha。
产物表征为：
yellow solid(65.9mg,43％).mp:78-80℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.09(s,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.50-7.37(m,7H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),2.02(s,3H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.85,160.47,144.51,135.25,133.18,131.13,130.09,129.81,128.25,127.62,127.00,126.70,125.39,122.52,104.41,61.38,24.82,14.21.HRMS(m/z)[ESI]:calculated forC20H17O3 -[M-H]-:305.1183,found305.1182。
实施例10：
8-氟-1-羟基-4-苯基-2-萘甲酸乙酯(3ia)的制备和表征:
分别将0.5mmol的(2-氟苯甲酰)乙酸乙酯，0.75mmol的苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物(2-氟苯甲酰)乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到白色固体3ia。
产物表征为：
white solid(82.2mg,53％).mp:157-159℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.55(d,J＝4.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.51-7.40(m,6H),7.19-7.13(m,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.97,160.89(d,J＝260.0Hz),160.68(d,J＝3.9Hz),140.06,138.10(d,J＝2.4Hz),130.81(d,J＝2.5Hz),130.12,129.55(d,J＝9.5Hz),128.41,127.40,126.24(d,J＝1.5Hz),122.03(d,J＝4.5Hz),115.12(d,J＝9.4Hz),111.70(d,J＝22.2Hz),106.24(d,J＝1.8Hz),61.70,14.22.HRMS(m/z)[ESI]:calculated forC19H14FO3 -[M-H]-:309.0933,found309.0935。
实施例11：
7-羟基-4-苯基苯并[b]噻吩-6-羧酸乙酯(3ja)的制备和表征：
分别将0.5mmol的2-噻吩甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物2-噻吩甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到白色固体3ja。
产物表征为：
white solid(82.0mg,55％).mp:142-144℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.65(s,1H),7.80(s,1H),7.65(d,J＝5.4Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.45-7.38(m,2H),4.46(t,J＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.81,157.01,143.93,140.12,131.01,129.24,128.99,128.53,128.34,127.21,125.29,124.01,106.46,61.51,14.23.HRMS(m/z)[ESI]:calculatedfor C17H13O3S-[M-H]-:297.0591,found 297.0587。
实施例12：
1-(1-羟基-4-苯基萘-2-基)乙酮(3ka)的制备和表征：
分别将0.5mmol的苯甲酰丙酮、0.75mmol的苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物苯甲酰丙酮耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到黄色固体3ka。
产物表征为：
yellow solid(93.1mg,71％).mp:162-164℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ14.00(s,1H),8.57-8.54(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.60-7.54(m,3H),7.53-7.44(m,5H),2.70(s,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ204.43,161.86,140.06,135.82,130.98,130.13,128.44,127.36,125.88,125.50,125.40,124.70,112.80,26.94.HRMS(m/z)[ESI]:calculated for C18H13O2 -[M-H]-:261.0921,found 261.0921。
实施例13：
1-羟基-4-苯基-2-萘甲腈(3la)的制备和表征：
分别将0.5mmol的苯甲酰乙腈、0.75mmol的苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物苯甲酰乙腈耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到黄色固体3la。
产物表征为：
yellow solid(57.6mg,47％).mp:98-101℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.41(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.68-7.62(m,2H),7.54-7.40(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.10,138.58,133.97,132.12,129.90,129.58,128.57,127.59,127.03,126.45,125.78,124.96,123.37,117.73,93.39.HRMS(m/z)[ESI]:calculated for C17H10NO-[M-H]-:244.0768,found 244.0764。
实施例14：
1-羟基-6-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-萘甲酸乙酯(3bb)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的4-甲氧基苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到黄色固体3bb。
产物表征为：
yellow solid(125.1mg,71％).mp:113-116℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.05(d,J＝1.4Hz,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.43-7.37(m,2H),7.19-7.14(m,2H),7.06-7.01(m,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.79(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.07,160.46,160.17,158.74,137.65,132.66,130.96,129.59,125.86,125.66,119.65,117.05,113.76,105.18,103.77,61.18,55.24,55.14,14.21.HRMS(m/z)[ESI]:calculated for C21H19O5 -[M-H]-:351.1238,found351.1238。
实施例15：
1-羟基-6-甲氧基-4-(对甲苯基)-2-萘甲酸乙酯(3bc)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的4-甲基苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到白色固体3bc。
产物表征为：
white solid(112.7mg,67％).mp:161-164℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ12.08(s,1H),8.43-8.40(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.20-7.17(m,2H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),3.80(s,3H),2.48(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ171.08,160.44,160.23,137.47,137.36,136.72,129.90,129.78,129.07,125.86,125.72,119.63,117.08,105.15,103.78,61.19,55.15,21.18,14.21.HRMS(m/z)[ESI]:calculated for C21H19O4 -[M-H]-:335.1289,found335.1294。
实施例16：
4-(4-氟苯基)-1-羟基-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(3bd)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的4-氟苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到黄色固体3bd。
产物表征为：
yellow solid(132.7mg,78％).mp:129-131℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ12.08(s,1H),8.39(d,J＝9.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.20-7.15(m,3H),7.05(d,J＝2.5Hz,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ170.97,162.06(d,J＝246.0Hz),160.56,160.44,137.37,136.23(d,J＝3.3Hz),131.48(d,J＝8.0Hz),128.79,125.96,125.84,119.61,117.10,115.26(d,J＝21.3Hz),104.93,103.71,61.28,55.14,14.23.HRMS(m/z)[ESI]:calculated forC20H16FO4 -[M-H]-:339.1038,found 339.1038。
实施例17：
4-(4-氯苯基)-1-羟基-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(3be)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的4-氯苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到白色固体3be。
产物表征为：
white solid(133.8mg,75％).mp:154-157℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.07(s,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.48-7.38(m,4H),7.17(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.96,160.69,160.61,138.82,137.20,133.11,131.28,128.64,128.61,126.06,125.91,119.70,117.25,104.89,103.82,61.34,55.25,14.26.HRMS(m/z)[ESI]:calculated for C20H16ClO4 -[M-H]-:355.0742,found 355.0744。
实施例18：
4-(4-溴苯基)-1-羟基-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(3bf)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的4-溴苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到白色固体3bf。
产物表征为：
white solid(152.5mg,76％).mp:158-159℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.07(s,1H),8.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.18-7.15(m,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.91,160.66,160.59,139.27,137.05,131.60,131.53,128.57,126.02,125.85,121.23,119.65,117.23,104.81,103.79,61.31,55.22,14.24.HRMS(m/z)[ESI]:calculated for C20H16 79BrO4 -[M-H]-:399.0238,found399.0238；calculated for C20H16 81BrO4 -[M-H]-:401.0217,found 401.0217。
实施例19：
4-(3-氟苯基)-1-羟基-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(3bg)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的3-氟苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到白色固体3bg。
产物表征为：
white solid(112.3mg,66％).mp:134-137℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.09(s,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.48-7.41(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.21-7.09(m,4H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.96,162.78(d,J＝246.3Hz),160.69,160.67,142.59(d,J＝7.8Hz),137.07,129.83(d,J＝8.5Hz),128.63(d,J＝2.0Hz),126.04,125.93,125.73(d,J＝2.8Hz),119.68,117.20,116.91(d,J＝21.2Hz),114.01(d,J＝21.0Hz),104.93,103.78,61.34,55.22,14.26.HRMS(m/z)[ESI]:calculated for C20H16FO4 -[M-H]-:339.1038,found339.1036。
实施例20：
4-(2-氟苯基)-1-羟基-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(3bh)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的2-氟苯乙炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到白色固体3bh。
产物表征为：
white solid(108.9mg,64％).mp:142-144℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.12(s,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.46-7.39(m,2H),7.30-7.16(m,3H),6.86(t,J＝2.4Hz,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.98,160.97,160.71,160.27(d,J＝245.0Hz),137.57,132.50(d,J＝3.5Hz),129.41(d,J＝8.0Hz),127.51(d,J＝16.3Hz),126.74,125.95,124.23(d,J＝3.6Hz),123.57,119.58,117.20,115.69(d,J＝22.4Hz),105.13,103.87,61.31,55.19,14.25.HRMS(m/z)[ESI]:calculated for C20H16FO4 -[M-H]-:339.1038,found 339.1035。
实施例21：
4-羟基-7-甲氧基-[1,1'-联萘]-3-羧酸乙酯(3bi)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的1-乙炔萘、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到黄色固体3bi。
产物表征为：
yellow solid(108.0mg,58％).mp:152-154℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ12.18(s,1H),8.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.98-7.93(m,2H),7.81(s,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.47(m,3H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),6.62(d,J＝1.9Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ171.13,160.67,160.45,138.55,137.86,133.55,132.81,128.17,128.12,127.98,127.96,126.74,126.43,125.97,125.84,125.81,125.50,119.49,117.19,105.78,103.89,61.26,55.06,14.20.HRMS(m/z)[ESI]:calculated for C24H21O4 +[M+H]+:373.1434,found373.1426。
实施例22：
1-羟基-6-甲氧基-4-(2-噻吩基)-2-萘甲酸乙酯(3bj)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的2-乙炔噻吩、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到黄色固体3bj。
产物表征为：
yellow solid(91.9mg,56％).mp:148-151℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.11(s,1H),8.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.46-7.40(m,2H),7.21-7.16(m,3H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.91,160.93,141.60,137.80,127.39,127.23,126.96,125.97,125.29,122.07,119.71,117.45,105.05,103.84,61.37,55.29,14.26.HRMS(m/z)[ESI]:calculated forC18H17O4S+[M+H]+:329.0842,found 329.0834。
实施例23：
4-环丙基-1-羟基-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(3bk)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯，0.75mmol的环丙乙炔，10mol％的催化剂二茂铁，30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到黄色固体3bk。
产物表征为：
yellow solid(64.4mg,45％).mp:88-92℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.95(s,1H),8.35(d,J＝9.1Hz,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.20-7.16(m,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(s,3H),2.14-2.04(m,1H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H),1.04-1.00(m,2H),0.74-0.68(m,2H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.10,160.42,159.96,139.30,128.23,126.12,123.24,119.55,116.79,103.91,103.41,61.13,55.29,14.33,12.93,5.78.HRMS(m/z)[ESI]:calculated for C17H17O4 -[M-H]-:285.1132,found285.1135。
实施例24：
4-己基-1-羟基-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(3bl)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的1-辛炔、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到黄色半固体3bl。
产物表征为：
yellow semi solid(61.1mg,37％).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.89(s,1H),8.36(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.18-7.13(m,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.95(s,3H),2.92-2.84(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.46(t,J＝7.1Hz,5H),1.40-1.32(m,4H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.13,160.34,159.61,137.68,127.93,126.29,124.04,119.86,116.47,103.60,103.52,61.10,55.25,32.62,31.72,30.11,29.40,22.65,14.31,14.09.HRMS(m/z)[ESI]:calculated forC20H25O4 -[M-H]-:329.1758,found329.1758。
实施例25：
9-羟基-6-甲氧基-4-苯基萘[2,3-c]呋喃-1(3H)-酮(3bm)的制备和表征：
分别将0.5mmol的4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、0.75mmol的3-苯基-2-丙炔-1-醇、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入10mL溶剂溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极、铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到黄色固体3bm。
产物表征为：
yellow solid(41.4mg,27％).mp:194-197℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.56-7.44(m,3H),7.36(d,J＝7.0Hz,2H),7.22-7.19(m,1H),7.01(d,J＝2.2Hz,1H),5.23(s,2H),3.76(s,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ173.44,160.83,154.41,139.23,138.42,136.22,129.58,129.09,128.04,125.27,123.93,118.78,117.69,104.92,102.58,70.53,55.25.HRMS(m/z)[ESI]:calculated for C19H13O4 -[M-H]-:305.0819,found305.0821。
药理活性研究：
采用MTT筛选化合物3aa-3la和3bb-3bm对4种癌细胞株即Hela、T-24、HepG-2和MGC-803及1株人正常细胞即WI-38的体外抑制活性，如表1所示，以5-FU作为阳性对照，实验结果表明1-萘酚化合物3la和3bl对肿瘤细胞株具有良好的抑制活性，其中化合物3la对T-24细胞系具有较好的抑制作用，IC50值为15.20±0.9μM，化合物3bl对T-24和Hela细胞系的IC50值分别为8.92±1.4μM和15.08±1.6μM，表明对这两个肿瘤细胞具有显著的抑制作用。基于这些实验结果，进一步研究了3bl对T-24细胞系的抗肿瘤活性的机制。表1.化合物对五株细胞株的IC50值(μM).
综上所述，本例在温和的电化学条件下，使用1,3-二羰基化合物和炔烃通过分子间(4+2)环化合成1-萘酚化合物，采用电化学方法，1,3-二羰基化合物生成以碳为中心的自由基中间体并参与分子间的环化，本例使用廉价的Cp2Fe作为氧化还原催化剂，消除了对贵金属催化剂和外部氧化剂的需求，采用MTT法进行体外细胞毒性筛选，实验结果表明3la和3bl对不同肿瘤细胞系具有较好的抗肿瘤活性，进一步的机制研究发现，化合物3bl抑制T-24细胞的细胞迁移和微管蛋白聚合，导致肿瘤细胞凋亡，药理活性研究表明，合成的1-萘酚类化合物具有较好的抗肿瘤活性。

Claims (2)

1.一种基于电化学分子间环化合成1-萘酚类化合物的方法，其特征在于，所述合成方法的通式如下：
通式中，R1、R2、R3和R4＝芳香基或脂肪基，
其中，参比电极为：银或氯化银即Ag或AgCl；阳极或工作电极为：网状玻璃体碳；阴极或对电极为：铂片；催化剂为：二茂铁；碱为：乙醇钠；电解质为：四乙基对甲苯磺酸铵；溶剂为：四氢呋喃和乙醇混合液。
2.根据权利要求1所述的基于电化学分子间环化合成1-萘酚类化合物的方法，其特征在于，所述方法为：分别将0.5mmol的1,3-二羰基化合物、0.75mmol的炔类化合物、10mol％的催化剂二茂铁、30mol％的乙醇钠和两当量的电解质四乙基对甲苯磺酸铵加到25mL的四支颈瓶中，加入到10mL溶剂中溶解，溶剂中四氢呋喃：乙醇＝1:1，用银或氯化银作参比电极、网状玻璃体碳作阳极或工作电极，铂片作阴极或对电极，在1.15V恒电压，100℃加热回流条件下搅拌进行反应，使用TLC监测反应进度，直到底物1,3-二羰基化合物耗尽反应完成后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱进行纯化，得到目标产物。
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