CN110551091A - 7-氨基色满类化合物的不对称制备方法及应用 - Google Patents

7-氨基色满类化合物的不对称制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种7‑氨基色满类化合物的不对称制备方法及应用，具体地，本发明提供了一种7‑氨基色满类化合物的制备方法，包括在特定配体存在下，用化合物8与化合物9进行反应，得到式A化合物。本发明方法能够高收率，高选择性地得到手性7‑氨基色满类化合物，所述的化合物可以用于实体瘤的治疗。

Description

7-氨基色满类化合物的不对称制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种7-氨基色满类化合物的不对称制备方法及应用。
背景技术
众所周知，手性现象在自然界中也广泛存在，手性是自然界的基本属性。手性一词在化学医药领域运用更加普遍。在反应停事件之后，美国的食品医药管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)在1992年立法禁止手性药物以两种对映异构体的混合物形式出售。因此，如何高效地合成对映体单一的手性药物、农药等手性化合物是化学家面临的挑战。
不对称催化作为获得手性化合物最直接和最高效的方法之一，一直是有机合成和药物化学领域最为活跃的研究方向。相对于其他获得手性化合物的方法，不对称催化可以由一个催化剂经过化学催化产生成千上万个手性分子，具有很大的经济性和实用价值。
色满结构广泛存在于天然或非天然的活性分子中，并且在农药、医药等许多方面都有越来越重要的用途。由于其独特的化学结构，在抗T47D、ZR-75-1癌细胞方面具有非常好的生物活性，EC50值最低可以达到1.7nm，这一结果相比于Vinblastine(EC50＝43.7nM)，Vincristine(EC50＝43.1nM)，Taxol(EC50＝36.3nM)，Colchicine(EC50＝9.8nM)等上市抗肿瘤药物，这一类化合物表现出非常明显的优势。但是对于这类化合物的不对称合成，至今还没有报道。
综上所述，本领域尚缺乏一种反应操作简便、合成步骤短、适用取代基范围广、能放大量制备色满类化合物的工艺，尤其是直接制备手性色满类化合物的工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应操作简便、合成步骤短、适用取代基范围广、能放大量制备色满类化合物的工艺，尤其是直接制备手性色满类化合物的工艺。
本发明的第一方面，提供了一种7-氨基色满类化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
在有机溶剂中，在配体L存在下，用化合物8与化合物9进行反应，得到式A化合物；
其中，
R1、R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C1-15烷氧基、取代或未取代的C1-15的烷基胺基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-15元杂环基；
R2和R2'各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C1-15的烷氧基、取代或未取代的C2-15的烯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的5-15元杂环基；
或者R1和-NR2R2'，或-NR2R2'和R3，或R3和R4与其所连接的碳原子一起形成选自下组的基团：取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-15元杂环基；所述的杂环基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的杂环基；
R5、R6各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C2-15的烯基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-15元杂环基、取代或未取代的5-15元杂芳基、取代或未取代的C1-15烷氧基，或取代或未取代的苄氧基；
R7选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C1-15烷氧基，或苄氧基；
或者，R7、R9与其所连接的碳原子共同形成选自下组的基团：取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-15元杂环基；
R8为无，或选自下组的基团：H、OH、COR10、OCOR10、COOR11，或CH2R12；
R9选自下组：H、OH、COR10、OCOR10、COOR11，或CH2R12；
其中，R10、R11、R12各自独立地为选自下组的取代基：H、OH、OR12a、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C2-15的烯基、取代或未取代的C6-15芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-15杂芳基；R12a为取代或未取代的C2-C6的杂环烯基，所述的C2-C6的杂环烯基是指含有至少一个双键、且具有至少一个(如1-4个)选自N、O和S的杂原子的杂环烯基；
或R8和R9共同形成＝O；
是指单键或双键；
除非特别说明，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-4的烷基、C2-6的烯基、C1-4烷氧基、C1-6的烷基胺基、C6-C10芳基、取代或未取代的5-15元杂环基、氧原子(＝O)；
所述的配体具有如下式L所示的结构：
其中，Ra、Rb各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的-CH2-(C6-C10芳基)、取代或未取代的5-12元杂芳基、或取代或未取代的-CH2-(5-12元杂芳基)；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C6的烷基；
Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自下组：H、Ph、Bn、iPr，或Rc与Rd，或Re和Rf与相邻的碳原子共同构成9-12元二环结构；
*表示的各个手性中心可以为R型或S型。
在另一优选例中，所述的配体L具有如下式所示的构型：
在另一优选例中，所述的配体L具有如下式La、Lb或Lc所示的结构：
其中，Ra、Rb各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的-CH2-(C6-C10芳基)、取代或未取代的5-12元杂芳基、或取代或未取代的-CH2-(5-12元杂芳基)；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C6的烷基；
R选自下组：Ph、Bn或iPr。
在另一优选例中，所述的C1-15的烷基优选为C1-4的烷基。
在另一优选例中，所述的C1-4的烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
所述的杂环基或杂芳基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的杂环基。
在另一优选例中，所述的化合物8和所述的化合物9的摩尔比为1：(0.5～2.0)。
在另一优选例中，所述的反应温度为室温(例如10-40℃)。
在另一优选例中，所述的反应的时间优选2小时-24小时。
在另一优选例中，所述的催化剂选自下组：高氯酸镍、高氯酸铜和外消双氮配体/高氯酸铜体系中的一种或多种。
在另一优选例中，所述的催化剂的用量为化合物8摩尔量的0.01％-0.1％，更优选0.1％-0.1％。
在另一优选例中，所述的配体选自下组：
R选自下组：Ph、Bn或iPr。
在另一优选例中，所述的反应在Lewis酸存在下进行。
在另一优选例中，所述的Lewis酸选自下组：Cu(OTf)2、Cu(ClO4)2·6H2O、Cu(SbF6)2、Ni(OTf)2、Ni(ClO4)2·6H2O。
在另一优选例中，所述的反应在分子筛的作用下进行。
在另一优选例中，所述的分子筛为分子筛。
在另一优选例中，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯苯，或其组合。
在另一优选例中，所述方法还包括选自下组的一个或多个步骤：
步骤a：
在无水乙醚中，在四氢铝锂下，1c通过对酯基的还原，得到化合物3；
步骤c：
在无水二氯甲烷中，在四乙酸铅下，3通过氧化，得到化合物4；
步骤d：
在无水甲苯中，在DIBAL-H下，4通过对内酯的还原，得到化合物5；
步骤e：
在无水二氯甲烷中，在三乙胺下，5通过对羟基的保护，得到化合物6；
本发明的第二方面，提供了一种7-氨基色满类化合物，所述的化合物具有选自下组的结构：
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：如本发明第二方面所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗实体瘤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，采用特定结构的配体，可以高效率，高选择性地得到7-氨基色满类化合物。这一类化合物在实体瘤治疗方面具有重要的应用。基于上述发现，发明人完成了本发明。
7-胺基-色满类化合物及其不对称合成
本发明为了克服现有的7-胺基-色满类化合物的合成方法中无法实现不对称合成，同时还存在的反应收率低，合成步骤长，适用取代基范围窄，操作繁琐，及应用于工业化生产等技术问题，而提供了一种7-胺基-色满类化合物的制备方法及应用。本发明所提供的化合物对于癌细胞T47D、ZR-75-1具有非常好的抑制作用；同时本发明的制备方法对映选择性高，反应收率好，适用取代基范围广，操作简单，有望实现工业化应用前景。
本发明提供了一种如式A所示的色满类化合物的不对称合成方法：
其中，
R1、R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C1-15烷氧基、取代或未取代的C1-15的烷基胺基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-15元杂环基；
R2和R2'各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C1-15的烷氧基、取代或未取代的C2-15的烯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的5-15元杂环基；
或者R1和-NR2R2'，或-NR2R2'和R3，或R3和R4与其所连接的碳原子一起形成选自下组的基团：取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-15元杂环基；所述的杂环基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的杂环基；
R5、R6各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C2-15的烯基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-15元杂环基、取代或未取代的5-15元杂芳基、取代或未取代的C1-15烷氧基，或取代或未取代的苄氧基；
R7选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C1-15烷氧基，或苄氧基；
或者，R7、R9与其所连接的碳原子共同形成选自下组的基团：取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-15元杂环基；
R8为无，或选自下组的基团：H、OH、COR10、OCOR10、COOR11，或CH2R12；
R9选自下组：H、OH、COR10、OCOR10、COOR11，或CH2R12；
其中，R10、R11、R12各自独立地为选自下组的取代基：H、OH、OR12a、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C2-15的烯基、取代或未取代的C6-15芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-15杂芳基；R12a为取代或未取代的C2-C6的杂环烯基，所述的C2-C6的杂环烯基是指含有至少一个双键、且具有至少一个(如1-4个)选自N、O和S的杂原子的杂环烯基；
或R8和R9共同形成＝O；
是指单键或双键；
除非特别说明，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-4的烷基、C2-6的烯基、C1-4烷氧基、C1-6的烷基胺基、C6-C10芳基、取代或未取代的5-15元杂环基、氧原子(＝O)。
在本发明的优选实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R12中，所述的卤素优选F、Cl、Br或I。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R12中，所述的烷氧基优选C1-10的烷氧基，所述的C1-10的烷氧基优选C1-4的烷氧基，所述的C1-4的烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10或R12中，所述的取代或未取代的C6-15芳基中的C6-15芳基优选C6-14芳基。所述的C6-14芳基优选苯基、萘基、蒽基或菲基。
在本发明一优选实施方式中，优选R1、R2、R3和R4为H；或R1、R3和R4为H，R2为取代或未取代的C1-15的烷基、卤素、杂原子取代基、烷氧基或者苄氧基；或R1为H，R2、R3和R4为取代或未取代的C1-15的烷基、杂原子取代基、烷氧基或者苄氧基；或R3和R4为H，R1和R2其所连接的原子一起形成环烷基、取代或未取代的杂环基；或R1和R4为H，R2和R3其所连接的原子一起形成环烷基、取代或未取代的杂环基。
在本发明一优选实施方式中，优选R5为H，R6为烷基，芳基和烷氧基。
在本发明一优选实施方式中，优选R7为H。
在本发明一优选实施方式中，优选R8、R9分别为OH和CO2Me。
本发明中，所述的如式A所示的色满类化合物进一步优选如下任一化合物：
本发明还提供了一种如式A所示的具有光学活性的色满类化合物的不对称合成方法，其包括下列步骤：
首先是外消旋化合物的合成：有机溶剂中，Lewis酸、配体和分子筛的作用下，将化合物8与化合物9进行如下所述的反应；
其中，各字母和基团的定义均同前所述。
所述的催化剂可为本领域此类反应常规的催化剂，所述的催化剂较佳地为高氯酸镍、高氯酸铜和外消双氮配体/高氯酸铜体系中的一种或多种。所述的催化剂的用量可不作具体限定，优选为化合物8摩尔量的0.01％-1％，更优选0.01％-1％。
所述的分子筛可为本领域常规的分子筛，优选分子筛。所述的分子筛的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可。
所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规使用的有机溶剂，较佳地是二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷和氯苯中的一种或多种。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可。
所述的化合物8和所述的化合物9的摩尔比较佳地为1：(0.5～2.0)。
所述的反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选室温(例如25℃))。
所述的反应的进程可根据本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或HNMR等)进行监测，一般以化合物8消失时作为反应的终点。所述的反应的时间优选2小时-24小时。
然后是光学活性化合物的合成：有机溶剂中，高氯酸镍、茚基噁唑啉L4(Ln-TOX，可互换使用)和分子筛的作用下，将化合物8与化合物9进行如下所述的反应，即可；
所述的催化剂的用量可不作具体限定，优选为化合物8摩尔量的0.01％-0.1％，更优选0.1％-0.1％。
所述的配体可以以其他配体L替代。
所述的分子筛可为本领域常规的分子筛，优选分子筛。
所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规使用的有机溶剂，较佳地是二氯甲烷、甲苯和氯苯中的一种或多种。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可。
所述的化合物8和所述的化合物9的摩尔比较佳地为1：(0.5～2.0)。
所述的反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选室温(例如25℃))。
所述的反应的进程可根据本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或HNMR等)进行监测，一般以化合物8消失时作为反应的终点。所述的反应的时间优选0.5小时-24小时。
本发明中，如式A所示的色满类化合物还可以通过下述方法制备得到，具体路线如下：
步骤a中反应条件为：在无水乙醚中，在四氢铝锂下，1c通过对酯基的还原，得到化合物3，化合物的手性能够保持。
步骤c中，反应条件为：在无水二氯甲烷中，在四乙酸铅下，3通过氧化，得到化合物4，化合物的手性能够保持。
步骤d中，反应条件为：在无水甲苯中，在DIBAL-H下，4通过对内酯的还原，得到化合物5，化合物的手性能够保持。
步骤e中，反应条件为：在无水二氯甲烷中，在三乙胺下，5通过对羟基的保护，得到化合物6，化合物的手性能够保持。
上述反应路线中涉及的化学反应所采用的条件和步骤均可参照本领域常规的此类反应的条件和步骤进行，并且上述方法所得的化合物还可以进一步通过对外周位置进行修饰而获得本发明的其它目标化合物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得或者按照文献公开的方法制备。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明所合成的化合物对于胰腺管壁癌细胞具有非常好的抗肿瘤活性，其中化合物6的EC50值可以达到7.2nm，相比很多上市的抗肿瘤药物，该EC50值仍然具有非常明显的优势。
(2)本发明实现了1a-1ah,2-7这样一类氨基取代的化合物首次不对称合成，具有非常好的对映选择性，这对于对该类抗肿瘤候选化合物的应用具有非常重要的意义。
(3)本发明的制备方法反应收率高，对映选择性优秀，适用取代基范围广，操作简单，反应条件温和，催化剂用量较低，有望实现工业化应用前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
以下各实施例中，按照如下通式所示的反应制备化合物1a-1n：
实施例1
将茚基TOX配体(0.024mmol)，高氯酸镍(0.02mmol)，分子筛(400mg)加入到反应管中，抽换氮气，在氮气保护下加入4mL氯苯，随后室温搅拌2h，制备好催化剂。然后先后加入9(0.3mmol)和8(0.2mmol)，室温反应1h。制得产物1a。94％yield.92/8dr；91％ee(Chiralpak AD-H,hexanes/iPrOH＝80/20,0.7mL/min,λ＝214nm:tR(major)＝14.5min,tR(minor)＝24.7min.)；[α]D 30＝23.4(c 0.50,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.11(m,4H),6.65(d,J＝8.8Hz,0.09H),6.59(d,J＝8.4Hz,0.91H),6.31-6.25(m,2H),4.45(br,0.91H),4.22(dd,J1＝5.6Hz,J2＝13.2Hz,0.91H),3.87(s,2.73H),3.83(s,0.27H),2.89(s,0.54H),2.87(s,5.46H),2.44-2.30(m,4H),2.23(dd,J1＝5.6Hz,J2＝12.8Hz,0.91H).
1b-1n的制备方法，参考实施例1。
1b light red foam,1h,97％yield.92/8dr；91％ee(Chiralpak AD-H,hexanes/iPrOH＝85/15,0.7mL/min,λ＝254nm:tR(major)＝25.4min,tR(minor)＝38.2min.)；[α]D30＝25.7(c 0.50,CHCl3)；for the mixture of the two diastereomers:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝8.8,1.8H),7.13(d,J＝8.8Hz,0.2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1.8H),6.65(d,J＝9.2Hz,0.1H),6.59(d,J＝8.8Hz,0.9H),6.30-6.24(m,2H),4.44(br,0.9H),4.21(dd,J1＝5.2Hz,J2＝13.2Hz,0.9H),3.88(s,2.7H),3.84(s,0.3H),3.80(s,2.7H),3.79(s,0.3H),2.90(s,0.6H),2.87(s,5.4H),2.39(t,J＝13.2Hz,0.9H),2.23(dd,J1＝5.6Hz,J2＝13.6Hz,0.9H).
1c white foam,1h,98％yield.91/9 dr；91％ee(Chiralpak AD-H,hexanes/iPrOH＝85/15,0.7mL/min,λ＝254nm:tR(major)＝14.3min,tR(minor)＝17.4min.)；[α]D29＝13.9(c 0.50,CHCl3)；for the mixture of the two diastereomers:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝1.6Hz,0.92H),7.01(d,J＝1.6Hz,0.08H),6.74(d,J＝1.6Hz,0.92H),6.71(d,J＝1.6Hz,0.08H),6.66(d,J＝8.8Hz,0.08H),6.62(d,J＝8.8Hz,0.92H),6.32-6.24(m,2H),4.51(br,0.92H),4.19(dd,J1＝5.2Hz,J2＝12.8Hz,0.92H),3.89(s,2.76H),3.86(s,2.76H),3.84-3.84(m,0.48H),3.81(s,2.76H),3.78(s,0.24H),2.91(s,0.48H),2.87(s,5.52H),2.36(t,J＝13.0,0.92H),2.24(dd,J1＝5.6Hz,J2＝13.2Hz,0.92H).
1d light red foam,0.5h,92％yield.92/8 dr；90％ee(Chiralpak AD-H,hexanes/iPrOH＝94/6,0.7mL/min,λ＝254nm:tR(major)＝36.8min,tR(minor)＝56.8min.)；[α]D30＝19.7(c 0.50,CHCl3)；for the mixture of the two diastereomers:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.22(m,5H),6.64(d,J＝8Hz,0.08H),6.58(d,J＝8Hz,0.92H),6.28-6.26(m,2H),4.41(s,0.92H),4.26(dd,J1＝5.2Hz,J2＝12.8Hz,0.92H),3.88(s,2.76H),3.87(s,0.24H),2.90(s,0.48H),2.87(s,5.52H),2.43(t,J＝13.2Hz,0.92H),2.26(dd,J1＝5.6Hz,J2＝13.2Hz,0.92H).
1e white foam,0.5h,93％yield.85/15 dr；93％ee/93％ee(Chiralpak AD-H,hexanes/iPrOH＝70/30,0.7mL/min,λ＝254nm；for major diastereomer:tR(major)＝15.0min,tR(minor)＝19.9min；for minor diastereomer:tR(major)＝32.3min,tR(minor)＝18.5min.)；[α]D29＝32.9(c 0.50,CHCl3)；for the mixture of thetwodiastereomers:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.20(m,5H),7.05(d,J＝8.4Hz,0.85H),7.01(d,J＝8.4Hz,0.15H),6.65(d,J＝16Hz,0.85H),6.37(dd,J1＝6.4Hz,J2＝8.8Hz,0.85H),6.28-6.25(m,1H),6.12(dd,J1＝9.2Hz,J2＝15.6Hz,0.85H),4.41(s,0.85H),3.89-3.81(m,4H),2.89-2.88(m,6H),2.26-2.15(m,2H).
1f light red foam,1h,91％yield.92/8 dr；90％ee(Chiralpak AD-H,hexanes/iPrOH＝85/15,0.7mL/min,λ＝254nm:tR(major)＝23.2min,tR(minor)＝35.3min.)；[α]D29＝12.6(c 0.50,CHCl3)；for the mixture of the two diastereomers:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.20(m,2H),7.03-6.99(m,2H),6.62(d,J＝8.4Hz,0.09H),6.55(d,J＝8.4Hz,0.91H),6.30-6.25(m,2H),4.48(br,0.91H),4.26(dd,J1＝5.6Hz,J2＝12.8Hz,0.91H),3.88(s,2.73H),3.84(s,0.27H),2.90(s,0.54H),2.87(s,5.46H),2.37(t,J＝13.2,0.91H),2.24(dd,J1＝5.2Hz,J2＝12.8Hz,0.91H).
1g light red foam,1h,90％yield.91/9 dr；89％ee(Chiralpak AD-H,hexanes/iPrOH＝90/10,0.7mL/min,λ＝254nm:tR(major)＝25.5min,tR(minor)＝43.9min.)；[α]D 29＝29.0(c 0.50,CHCl3)；for the mixture of the two diastereomers:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,1.84H),7.13(d,J＝8.4Hz,0.16H),6.62(d,J＝8.4Hz,0.08H),6.53(d,J＝8.0Hz,0.92H),6.28-6.24(m,2H),4.56(br,0.92H),4.24(dd,J1＝5.6Hz,J2＝13.2Hz,0.92H),3.87(s,2.76H),3.83(s,0.24H),2.89(s,0.48H),2.87(s,5.52H),2.36(t,J＝13.2,0.92H),2.23(dd,J1＝5.6Hz,J2＝13.2Hz,0.92H).
1h light red foam,1h,87％yield.92/8 dr；90％ee(Chiralpak AD-H,hexanes/iPrOH＝85/15,0.7mL/min,λ＝214nm:tR(major)＝20.1min,tR(minor)＝33.9min.)；[α]D 29＝23.7(c0.50,CHCl3)；for the mixture of the two diastereomers:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.4Hz,1.84H),7.40(d,J＝8.4Hz,0.16H),7.14(d,J＝8.0Hz,1.84H),7.08(d,J＝8.4Hz,0.16H),6.63(d,J＝8.4Hz,0.08H),6.54(d,J＝8.4Hz,0.92H),6.29-6.24(m,2H),4.47(br,0.92H),4.23(dd,J1＝5.6Hz,J2＝12.8Hz,0.92H),3.88(s,2.76H),3.84(s,0.0.24H),2.90(s,0.48H),2.88(s,5.52H),2.36(t,J＝13.4,0.92H),2.23(dd,J1＝5.6Hz,J2＝13.6Hz,0.92H).
Light red foam,1h,96％yield,91/9 dr；90％ee(Chiralpak AD-H,n-hexane/iPrOH＝85/15,0.7mL/min,λ＝254nm:tR(major)＝15.1min,tR(minor)＝19.3min.)；[α]D 29＝-6.6(c 0.50,CHCl3)；for the mixture of the two diastereomers:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(d,J＝5.2Hz,0.9H),7.00-6.96(m,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,0.1H),6.78(d,J＝8.8Hz,0.9H),6.31-6.23(m,2H),4.63(dd,J1＝5.6Hz,J2＝13.2Hz,0.9H),3.87(s,2.7H),3.83(s,0.3H),2.89(s,0.6H),2.86(s,5.4H),2.47(t,J＝13.0,0.9H),2.37(dd,J1＝5.6Hz,J2＝13.6Hz,0.9H).
Light red foam,1h,97％yield,89/11 dr；93％ee(Chiralpak AD-H,n-hexane/iPrOH＝80/20,0.7mL/min,λ＝254nm:tR(major)＝16.5min,tR(minor)＝30.6min.)；[α]D 30＝31.9(c 0.20,CHCl3)；for the mixture of the two diastereomers:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.11(m,14H),6.57(d,J＝8.0Hz,0.09H),6.51(d,J＝8.8Hz,0.91H),6.26-6.24(m,2H),4.57(s,4H),4.28(s,0.91H),4.20(dd,J1＝5.2Hz,J2＝13.2Hz,0.91H),3.84-3.82(m,3H),2.41(t,J＝13.2Hz,0.91H),2.33(s,2.73H),2.20(dd,J1＝5.6Hz,J2＝13.6Hz,0.91H).
Light red foam,0.5h,96％yield.88/12dr；92％ee(Chiralpak AD-H,n-hexane/iPrOH＝80/20,0.7mL/min,λ＝254nm；for major diastereomer:tR(major)＝21.3min,tR(minor)＝37.2min；for minor diastereomer:tR(major)＝13.5min,tR(minor)＝14.3min.)；[α]D 29＝29.4(c 0.50,CHCl3)；for the mixture of the two diastereomers:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.17-7.07(m,4H),6.46(d,J＝8.0Hz,0.88H),6.04(d,J＝8.0Hz,0.88H),4.56(br,0.88H),4.22(dd,J1＝4.8Hz,J2＝12.8Hz,0.88H),3.86(s,2.64H),3.82(s,0.36H),3.34-3.25(m,2H),2.88(t,J＝8.2Hz,1.76H),2.70-2.68(m,3H),2.42(t,J＝13.0Hz,0.88H),2.34-2.33(m,3H),2.21(dd,J1＝5.2Hz,J2＝13.2Hz,0.88H).
Light red foam,1h,90％yield.91/9dr；90％ee(Chiralpak AD-H,n-hexane/iPrOH＝70/30,0.5mL/min,λ＝254nm:tR(major)＝17.4min,tR(minor)＝16.6min.)；[α]D 29＝25.6(c 0.50,CHCl3)；for the mixture of the two diastereomers:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.07(s,0.92H),7.00(s,0.08H),6.75(s,0.92H),6.70(s,0.08H),6.49(d,J＝8.0Hz,0.92H),6.08(d,J＝8.0Hz,0.92H),4.44(br,0.92H),4.19(dd,J1＝5.2Hz,J2＝13.2Hz,0.92H),3.90(s,2.76H),3.86(s,2.76H),3.82(s,2.76H),3.79(s,0.24H),3.37-3.24(m,2H),2.88(t,J＝7.8,1.84H),2.73(s,0.24H),2.71(s,2.76H),2.38(t,J＝13.4Hz,0.92H),2.21(dd,J1＝4.8Hz,J2＝13.2Hz,0.92H).
实施例2
称取55mg 1c溶于15mL无水乙醚中，降至-20℃，随后加入LiAlH4(2.5equiv.11mg)，-20℃条件下反应45分钟，随后加入0.2mL水淬灭，升至室温，再加入15mL酒石酸钾钠水，室温搅拌10分钟，EA萃取，减压出去溶剂，得化合物3；
将上述所得的3溶解于4mL二氯甲烷，在氮气保护下加入20mg四乙酸铅，室温反应2分钟，原料消失，直接过滤反应混合体系(20mm的100-200目硅胶短柱)后用二氯甲烷和乙酸乙酯混合液洗涤硅胶，减压除去溶剂，得化合物4；
将上述所得的4溶解于1mL甲苯，降低至-78℃，再加入2当量的DIBAL-H，TLC跟踪至原料消失，加入0.2mL水淬灭，随后升至室温，直接过滤反应混合体系(20mm的100-200目硅胶短柱)后用二氯甲烷和乙酸乙酯混合液洗涤硅胶，减压除去溶剂，得化合物5；
将上述所的5溶解于4mL二氯甲烷，随后加入0.1mL三乙胺，0.1mL乙酸酐，2mgDMAP,室温搅拌半小时，TLC显示原料消失，直接减压除去溶剂，进行柱层析(淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯,v/v,5/1-4/1)纯化得到傅克产物6。
white foam 1/1dr；91％ee(Chiralpak AD-H,hexanes/iPrOH＝90/10,0.7mL/min,λ＝300nm:isomer 1:tR(major)＝9.4min,tR(minor)＝12.1min.isomer 2:tR(major)＝20.3min,tR(minor)＝51.0min.)；[α]D 29＝33.1(c 0.50,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝1.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(t,J＝2.4Hz,2H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(t,J＝2.4Hz,1H),6.42(dd,J1＝2.4Hz,J2＝5.6Hz,1H),6.36(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.1Hz,1H),6.32-6.29(m,3H),4.12-6.09(m,2H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.81-3.81(m,6H),2.93(s,3H),2.91(s,3H),2.44(ddd,J1＝2.4Hz,J2＝6.8Hz,J＝13.6,1H),2.31-2.22(m,2H),2.18-2.12(m,1H),1.90(s,3H),1.59(s,3H)。
不同配体制备的实施例
实施例3
将茚基骨架配体L(0.024mmol)，三氟甲磺酸铜(0.02mmol)，分子筛(400mg)加入到反应管中，抽换氮气，在氮气保护下加入4mL二氯甲烷，随后室温搅拌2h，制备好催化剂。然后先后加入9(0.3mmol)和8(0.2mmol)，室温反应1h。制得产物1a。89％yield.90/10dr；86％ee。
实施例4
将苯基骨架配体L(0.024mmol)，三氟甲磺酸铜(0.02mmol)，分子筛(400mg)加入到反应管中，抽换氮气，在氮气保护下加入4mL二氯甲烷，随后室温搅拌2h，制备好催化剂。然后先后加入9(0.3mmol)和8(0.2mmol)，室温反应2h。制得产物1a。86％yield.95/5dr；83％ee。
实施例5
将异丙基骨架配体L(0.024mmol)，三氟甲磺酸铜(0.02mmol)，分子筛(400mg)加入到反应管中，抽换氮气，在氮气保护下加入4mL二氯甲烷，随后室温搅拌2h，制备好催化剂。然后先后加入9(0.3mmol)和8(0.2mmol)，室温反应8h。制得产物1a。87％yield.90/10dr；80％ee。
实施例6
将苄基骨架配体L(0.024mmol)，三氟甲磺酸铜(0.02mmol)，分子筛(400mg)加入到反应管中，抽换氮气，在氮气保护下加入4mL二氯甲烷，随后室温搅拌2h，制备好催化剂。然后先后加入9(0.3mmol)和8(0.2mmol)，室温反应8h。制得产物1a。96％yield.92/8dr；87％ee。
(请补充L1和L2配体的实施例)
实施例7生物活性测试
本申请中，手性化合物1a-1ah，以及化合物2-7为首次制备的化合物。
分别培养T47D、ZR-75-1细胞系，对上述化合物进行细胞毒性测试，结果显示，上述化合物体现出对于T47D和ZR-75-1实体瘤细胞的抑制活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种7-氨基色满类化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
在有机溶剂中，在配体L存在下，用化合物8与化合物9进行反应，得到式A化合物；
其中，
R1、R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C1-15烷氧基、取代或未取代的C1-15的烷基胺基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-15元杂环基；
R2和R2'各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C1-15的烷氧基、取代或未取代的C2-15的烯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的5-15元杂环基；
或者R1和-NR2R2'，或-NR2R2'和R3，或R3和R4与其所连接的碳原子一起形成选自下组的基团：取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-15元杂环基；所述的杂环基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的杂环基；
R5、R6各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C2-15的烯基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-15元杂环基、取代或未取代的5-15元杂芳基、取代或未取代的C1-15烷氧基，或取代或未取代的苄氧基；
R7选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C1-15烷氧基，或苄氧基；
或者，R7、R9与其所连接的碳原子共同形成选自下组的基团：取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-15元杂环基；
R8为无，或选自下组的基团：H、OH、COR10、OCOR10、COOR11，或CH2R12；
R9选自下组：H、OH、COR10、OCOR10、COOR11，或CH2R12；
其中，R10、R11、R12各自独立地为选自下组的取代基：H、OH、OR12a、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C2-15的烯基、取代或未取代的C6-15芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-15杂芳基；R12a为取代或未取代的C2-C6的杂环烯基，所述的C2-C6的杂环烯基是指含有至少一个双键、且具有至少一个(如1-4个)选自N、O和S的杂原子的杂环烯基；
或R8和R9共同形成＝O；
是指单键或双键；
除非特别说明，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-4的烷基、C2-6的烯基、C1-4烷氧基、C1-6的烷基胺基、C6-C10芳基、取代或未取代的5-15元杂环基、氧原子(＝O)；
所述的配体具有如下式L所示的结构：
其中，Ra、Rb各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的-CH2-(C6-C10芳基)、取代或未取代的5-12元杂芳基、或取代或未取代的-CH2-(5-12元杂芳基)；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C6的烷基；
Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自下组：H、Ph、Bn、iPr，或Rc与Rd，或Re和Rf与相邻的碳原子共同构成9-12元二环结构；
*表示的各个手性中心可以为R型或S型。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化剂选自下组：高氯酸镍、高氯酸铜和外消双氮配体/高氯酸铜体系中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化剂的用量为化合物8摩尔量的0.01％-0.1％，更优选0.1％-0.1％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的配体选自下组：
R选自下组：Ph、Bn或iPr。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应在Lewis酸存在下进行。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应在分子筛的作用下进行。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯苯，或其组合。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括选自下组的一个或多个步骤：
步骤a：
在无水乙醚中，在四氢铝锂下，1c通过对酯基的还原，得到化合物3；
步骤c：
在无水二氯甲烷中，在四乙酸铅下，3通过氧化，得到化合物4；
步骤d：
在无水甲苯中，在DIBAL-H下，4通过对内酯的还原，得到化合物5；
步骤e：
在无水二氯甲烷中，在三乙胺下，5通过对羟基的保护，得到化合物6；
9.一种7-氨基色满类化合物，其特征在于，所述的化合物具有选自下组的结构：
10.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：如权利要求9所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
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