CN110551048A - 一类sirt2抑制剂、其制备方法及用途 - Google Patents

一类sirt2抑制剂、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有式I结构的化合物，其药学上可接受的盐、晶型或溶剂合物，同时提供了其制备方法及用途。其可以用于制备SIRT2高选择性抑制剂以及制备治疗和/或预防肿瘤、疟疾、中枢神经系统疾病的药物。

Description

一类SIRT2抑制剂、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一类新型SIRT2蛋白抑制剂、其制备方法及其在制药中的用途。
背景技术
Sirtuins是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的组蛋白去乙酰酶，具有相对保守的催化核心结构域。哺乳动物共有七种Sirtuins(SIRT1-7)，并分为四类：SIRT1-3是I类，SIRT4属于II类，III类SIRT5，SIRT6-7属于IV类。Sirtuins是应激反应的蛋白质，直接参与蛋白质翻译后修饰过程，可通过α-微管蛋白、p53、p56、FOXO1等非组蛋白去乙酰化作用，来参与多种生物调节过程，如细胞存活、细胞周期、细胞凋亡、DNA修复，细胞代谢和热量限制。
近年的一系列研究显示SIRT2与肿瘤的关系密切(Annals of Surgical Oncology2008,15(8),2318-2328.)。SIRT2在胰腺癌、乳腺癌和肝癌等多种肿瘤中高表达(J InvestMed 2015,63(4),682-682)。机制研究显示，SIRT2通过执行去乙酰化微管蛋白tublin，影响其功能，从而参与调节细胞分裂分化(Cell Cycle 2009,8(8),1279-1291)；此外，还能够通过影响泛素连接酶NEDD4的转录而下调成神经细胞瘤和胰腺癌细胞中的肿瘤C-Myc和N-Myc蛋白表达(Cell Death Differ.2013,20(3),503-514)；或者对FOXO1、突变型K-RAS、P53等肿瘤相关蛋白去乙酰化，从而参与肿瘤生长的调控(Biogerontology 2015,16(1),99-108；Mol.Cancer Res.2013,11(9),1072-1077；Cell.Mol.Life Sci.2015,72(10),1881-1892)。
SIRT2通过调节中枢神经细胞重要的功能在许多神经系统障碍疾病中发挥着重要的作用。在药物成瘾中，研究发现，给予可卡因后能够显著地增强SIRT2的表达和SIRT2的酶活性，当于伏隔核处给予SIRT2激动剂能够显著增强CPP行为，而当给予SIRT2抑制剂则显著抑制CPP行为的产生(Neuron.2009,62(3),335-348.)，表明SIRT2在药物成瘾相关的行为中发挥着重要的作用。在神经退行性疾病如帕金森氏症，使用抑制剂干扰Sirt2酶活性或者基因手段干扰SIRT2的表达均能显著地抑制α-突触核蛋白的聚集，从而保护神经元免受α-突触核蛋白带来的生理毒性(Science.2007,317(5837),516-519)。同样在肌萎缩侧索硬化症中，SIRT2影响了神经突起的生长从而导致了运动神经元功能的障碍(Biochim.Biophys.Acta.2008,1782(6),363-369；Curr.Drug.Targets.2013,14(6),644-647.)。
研究也发现寄生虫的sirtuin具有多种生物学功能，对其抑制剂的研究，尤其是对SIRT2抑制剂的研究有望用于疟疾的治疗(E.J.Med.Chem.2013,59,132-140；J.Med.Chem.2017,60,12,4780-4804.)。
随着人们对SIRT2结构与功能的研究深入，虽然也有SIRT2抑制剂的报道，但是活性普遍很弱，只有微摩尔水平，且对SIRT1/SIRT3没有选择性。因此开发高效高选择性的SIRT2抑制剂对临床治疗肿瘤、疟疾以及中枢神经疾病如药物成瘾和神经退行性疾病(帕金森氏症和早老性痴呆)等具有重要的意义。
发明内容
本发明的发明目的是提供一类可选择性抑制SIRT2剂赖氨酸硫脲类化合物。
本申请的技术方案为，提供了具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、晶型或溶剂合物：
R1选自无取代或取代的C1～C8烷基、无取代或取代的芳基、无取代或取代的苄基、无取代或取代的C3～C10环烷基、无取代或取代的苯并C3～C10环烷基、无取代或取代的苯并C3～C10杂环烷基、无取代或取代的芳杂基、无取代或取代的桥环基，无取代或取代的苯并C3～C10杂环基；所述取代的C1～C8烷基、取代的芳基、取代的苄基、取代的C3～C10环烷基、取代的苯并C3～C10环烷基、取代的苯并C3～C10杂环烷基、取代的芳杂基、取代的苯并C3～C10杂环基、取代的桥环基分别独立地被选自如下的一种或多种取代基所取代：芳基、C1～C4烷氧基取代的芳基、羟基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羧基、羰基、硝基、氰基、氨基、C1～C4烷基胺基、二-(C1～C4烷基)胺基、C1～C4烷基-羰基-C1～C4烷基胺基、C1～C4烷氧基-羰基-C1～C4烷基胺基、羧基-C1～C4烷基、羧基-C1～C4烷氧基、羟基-C1～C4烷基、氨基磺酰基、C1～C4烷基-胺基磺酰基、酰胺基；
R2选自H、其中R2a1、R2a2、R2a3、R2a4、R2a5分别独立地选自无取代或取代的C1～C8烷基、无取代或取代的芳基、无取代或取代的苄基、无取代或取代的C3～C10环烷基、无取代或取代的苯并C3～C10环烷基、无取代或取代的苯并C3～C10杂环烷基、无取代或取代的芳杂基、无取代或取代的桥环基、无取代或取代的苯并C3～C10杂环基、-COO-(C1～C4烷基)，所述取代的芳基、取代的苄基、取代的C3～C10环烷基、取代的苯并C3～C10环烷基、取代的苯并C3～C10杂环烷基、取代的芳杂基、取代的桥环基、取代的苯并C3～C10杂环基中的取代基各自独立地选自C1～C4烷基、卤素；所述取代的C1～C8烷基的取代基选自芳基、卤素取代的芳基；
R3选自C8～C20直链烷基、C8～C20直链烯基、C8～C20直链炔基、含有不饱和双键或三键的C8～C20直链烷基、含有不饱和双键或三键的C8～C20直链烯基、含有不饱和双键或三键的C8～C20直链炔基，所述C8～C20直链烷基、C8～C20直链烯基、C8～C20直链炔基、含有不饱和双键或三键的C8～C20直链烷基、含有不饱和双键或三键的C8～C20直链烯基、含有不饱和双键或三键的C8～C20直链炔基为无取代或被选自如下的一个或多个取代基所取代：卤素、C3～C8烷基、C3～C8环烷基、C3～C8炔基、C3～C8烯基、羧基、酯基、胺基、酰胺基、硫酰胺基、磺酰胺基；
进一步的，
R1选自无取代或取代的C1～C8烷基、无取代或取代的苯基，无取代或取代的苄基、无取代或取代的环丙基、无取代或取代的苯并环戊基、无取代或取代的苯并环己基、无取代或取代的苯并C3～C10杂环烷基、无取代或取代的吡唑基、无取代或取代的吡咯基、无取代或取代的噻二唑基、无取代或取代的苯并噻吩基、无取代或取代的金刚烷基，所述取代的C1～C8烷基、取代的苯基，取代的苄基、取代的环丙基、取代的苯并环戊基、取代的苯并环己基、取代的苯并C3～C10杂环烷基、取代的吡唑基、吡咯基、取代的噻二唑基、取代的苯并噻吩基、取代的金刚烷基分别独立地被选自如下的一种或多种取代基所取代：苯基、C1～C4烷氧基取代的芳基、羟基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羧基、羰基、硝基、氰基、氨基、C1～C4烷基胺基、二-(C1～C4烷基)胺基、C1～C4烷基-羰基-C1～C4烷基胺基、C1～C4烷氧基-羰基-C1～C4烷基胺基、羧基-C1～C4烷基、羧基-C1～C4烷氧基、羟基-C1～C4烷基、氨基磺酰基、C1～C4烷基-胺基磺酰基、酰胺基；
R2选自H、其中R2a1、R2a2、R2a3、R2a4、R2a5分别独立地选自无取代或取代的C1～C8烷基、无取代或取代的芳基、无取代或取代的苄基、-COO-(C1～C4烷基)，所述取代的芳基、取代的苄基中的取代基各自独立地选自C1～C4烷基、卤素；所述取代的C1～C8烷基的取代基选自芳基、卤素取代的芳基；
R3选自C8～C18直链或支链烷基，所述C8～C20直链或支链烷基为无取代或被选自如下的一个或多个取代基所取代：卤素、C3～C8环烷基、羧基、酯基、胺基。
进一步的，式I所示结构式选自如下化合物：
此外，本发明提供了式I所示化合物的制备方法，选自如下四种制备方法之一：
制备方法一：保护的赖氨酸A1与R3NCS发生加成反应，得到化合物A2，化合物A2与化合物R1NH2发生缩合反应，得到化合物A3，化合物A3经过脱保护基反应得到化合物A4，化合物A4与含有R2的亲电试剂发生亲电取代反应得到式I所示化合物；
制备方法二：将保护的赖氨酸A1与氨基保护基试剂发生端基胺保护反应，得到化合物B1；然后化合物B1与取代胺R1NH2发生缩合反应，得到化合物B2；水解化合物B2端基胺保护基得到化合物B3，化合物B3与硫光气、二硫化碳或硫脲发生氨基转化反应，得到异硫氰酸酯B4；异硫氰酸酯B4与取代胺R3NH2反应得到赖氨酸的硫脲衍生物B5，化合物B5再经过脱保护基反应得到化合物B6，化合物B6与含有R2的亲电试剂发生亲电取代反应得到式I所示化合物；
制备方法三：化合物C1与化合物R3NCS发生加成反应，得到化合物C2；化合物C2与R1NH2发生缩合反应，得到化合物1；
制备方法四：化合物D1与R3NH2发生加成反应，得到化合物1；
在所述制备方法一、制备方法二、制备方法三和制备方法四中，R1，R2，R3的定义与前述相同；
在制备方法一和制备方法二中，P1和P2为氨基保护基，各自独立地优选为苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、苄基；
在制备方法一和制备方法二中，所述R2的亲电试剂选自R2X、(R2CO)2O、R2COX、R2SO2X、R2SO3，其中X选自卤素。
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型或溶剂合物在制备SIRT2选择性抑制剂中的用途。
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型或溶剂合物在制备治疗和/或预防肿瘤、疟疾、中枢神经系统的药物中的用途。
进一步的所述的用途中，所述的肿瘤为肝癌、肝母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌或白血病。
进一步的所述的用途中，所述的中枢神经系统疾病为帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、抑郁症、药物成瘾或早老性痴呆等。
本发明还提供了一种治疗和/或预防肿瘤的药物组合物，它包含上述的化合物、其药学上可接受的盐、晶型或溶剂合物，以及药学上常用的辅料。
本发明式Ⅰ所示的新化合物，不仅对Sirt2具有良好的抑制活性，而且对肿瘤具有很好的抑制作用，具有很好的药用潜力，为临床用药提供了一种新潜在的选择。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据TUPAC(国际纯粹化学与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的所使用的专业术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开的内容或上下文，给出本领域技术人员能够给于它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其他不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，C1～C8烷基是指包含1～8个碳原子的烷基，换句话说C1～C8烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。C8～C20烷基是指包含8～20个碳原子的烷基，即辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基及其它。
“环烷基”指的是含脂肪族环结构的化合物，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基及其它。
“杂环烷基”是指含有1-3个选自N、O、S的杂原子的环烷基，如四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基以及哌嗪基。
“烯基”指的是不饱和的碳氢基团，直链或支链上含有一个或两个双键。
“炔基”指的是不饱和的碳氢基团，直链或支链中含有一个或两个三键。
“芳基”指的是单环或多环化合物，如苯，萘，茚，蒽，芴和菲。
“芳杂基”指的是含有1-3个选自N、O、S的杂原子的芳基，如单环或多环的呋喃，噻吩，吡咯，哌嗪，恶唑，异恶唑，异噻二唑，噻唑，吡唑，咪唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吲哚，喹啉和异喹啉。
“苯并芳杂基”是指苯并含有1-3个选自N、O、S的杂原子的芳基，如苯并呋喃，苯并噻吩，苯并异恶唑，苯并恶唑，苯并异噻唑，苯并噻唑，苯并吡唑，苯并咪唑，苯并三唑。
“苯并C3～C10环烷基”如苯并环丙基、苯并环丁基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并环庚基、苯并环辛基及其它。
“苯并C3～C10杂环烷基”是指是指苯并含有1-3个选自N、O、S的杂原子的C3～C10环烷基，如苯并四氢吡啶基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基以及苯并哌嗪基。
“卤素”包括氟，氯，溴和碘。
术语“药学上可接受的”是指载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明的有益效果为：
此类赖氨酸的硫脲类化合物可以抑制SIRT2蛋白；在20μM时，此类赖氨酸的硫脲类化合物对SIRT1，SIRT3和SIRT5抑制率<50％；为文献所报道的选择性最好的高活性SIRT2抑制剂；基于对SIRT2研究的深入，SIRT2抑制剂在肿瘤方面的作用逐步被阐明，SIRT2的选择性抑制剂将会为肿瘤、疟疾、中枢神经系统的治疗研究提供更多的科学依据。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-壬烷基-2-硫脲(1)
化合物1的合成：将中间体1(0.1g，0.252mmol)溶于DMF溶剂中，加入三乙胺(76.4mg，0.756mmol)，最后加入壬胺(23.45mg，0.756mmol)，室温搅拌过夜，次日TLC显示反应完全，加乙酸乙酯，水洗3次，饱和碳酸氢钠洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱分离得白色固体产物42mg，产率为81.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),7.60(t,J＝7.9Hz,3H),7.52–7.10(m,9H),7.09–7.00(m,1H),5.03(s,2H),4.22–4.01(m,1H),3.44–3.30(m,3H),1.78–1.58(m,2H),1.57–1.11(m,20H),0.86(t,3H).ESI-MS(m/z)＝541.16[M+H]+
实施例2、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-癸烷基-2-硫脲(2)
参照化合物1的合成方法，将壬胺替换为C10H21NH2：得白色固体产物41mg，产率为61.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),7.67–7.53(m,3H),7.44–7.13(m,9H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),5.03(s,2H),4.21–4.04(m,1H),3.36–3.24(m,4H),1.76–1.56(m,2H),1.54–1.38(m,4H),1.36–1.04(m,16H),0.85(t,J＝6.5Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝555.11[M+H]+
实施例3、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十一烷基-2-硫脲(3)
参照化合物1的合成方法，将壬胺替换为C11H23NH2：得白色固体产物23mg，产率为55.7％。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.60–7.46(d,2H),7.42–7.15(m,7H),7.15–7.03(m,1H),5.14–5.06(s,2H),4.23(m,J＝8.1,5.5Hz,1H),3.42(m,4H),1.90–1.69(m,2H),1.67–1.40(m,6H),1.28(s,16H),0.89(t,J＝6.7Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝591.67[M+Na]+
实施例4、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(4)
参照化合物1的合成方法，将壬胺替换为C12H25NH2：得白色固体产物60mg，产率为82.8％。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.57(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(m,J＝22.6,7.7Hz,7H),7.13(d,J＝7.4Hz,1H),5.12(d,J＝5.6Hz,2H),4.32–4.17(m,1H),3.73–3.36(m,4H),1.97–1.70(m,2H),1.55(m,J＝44.1,31.3,15.0,7.3Hz,6H),1.32(d,J＝10.9Hz,18H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝583.47[M+H]+
实施例5、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十三烷基-2-硫脲(5)
将中间体1(0.1g，0.252mmol)溶于DMF溶剂中，向反应液中加入三乙胺(127.3mg，1.26mmol)，然后加入十三胺(150.5mg，0.755mmol)，室温搅拌过夜，次日TLC显示反应完全，浓缩至有少量溶剂剩余，冰浴中搅拌，滴加少量水，直至有固体析出，过滤得白色固体产物87mg，产率为57.9％。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.57(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(dt,J＝22.6,7.8Hz,7H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),5.23–5.01(m,2H),4.33–4.14(m,1H),3.49(m,4H),1.96–1.71(m,2H),1.71–1.41(m,6H),1.31(s,20H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝597.17[M+H]+
实施例6、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十四烷基-2-硫脲(6)
参照化合物1的合成方法，将壬胺替换为C14H29NH2：得白色固体产物46mg，产率为72.6％。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.71(s,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,2H),7.42–7.28(m,5H),7.15–7.02(m,1H),6.59–6.01(m,2H),5.98–5.27(m,1H),5.09(s,2H),4.54–4.19(m,1H),3.68–3.17(m,2H),2.12–1.80(m,2H),1.55–1.36(m,4H),1.36–0.98(m,24H),0.87(t,J＝6.3Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝633.71[M+Na]+
实施例7、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十六烷基-2-硫脲(7)
参照化合物1的合成方法，将壬胺替换为C16H33NH2：得白色固体产物33mg，产率为60.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),7.67–7.53(m,3H),7.46–7.12(m,8H),7.09–6.99(m,1H),5.04(s,2H),4.20–4.05(m,1H),3.36–3.22(m,4H),1.75–1.56(m,2H),1.55–1.32(m,6H),1.32–1.13(m,26H),0.85(t,3H).ESI-MS(m/z)＝639.73[M+H]+
实施例8、5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(3-羟基苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(8)
将中间体2(0.1g，0.269mmol)溶于DMF溶剂中，向反应液中加入三乙胺(136.3mg，1.35mmol)，然后加入十二胺(183.7mg，0.808mmol)，室温搅拌，4h后TLC显示反应完全，浓缩至有少量溶剂剩余，冰浴中搅拌，滴加少量水，直至有固体析出，过滤得固体产物102mg，产率为61.4％。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.35(m,J＝21.1,7.4Hz,4H),7.27–7.03(m,3H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.63–6.49(d,1H),5.22–5.03(m,2H),4.24(t,J＝7.2Hz,1H),3.45(m,4H),1.97–1.69(m,2H),1.70–1.40(m,6H),1.31(d,J＝6.2Hz,18H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝599.67[M+H]+
实施例9、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(4-羟基苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(9)
中间体3的合成：将N-苄氧羰基-L-赖氨酸(1g，3.57mmol)溶于DMF(5mL)溶液中，然后加入三乙胺(721.97mg，7.13mmol)，最后加入十二烷基异硫氰酸酯(973.49mg，4.28mmol)，室温搅拌过夜，次日TLC显示反应基本完全，加乙酸乙酯，用2M HCl洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离得产物1.13g，产率为62.4％。
化合物9的合成：将中间体3(0.1g，0.197mmol)溶于DMF溶剂中，分别于反应液中加入HOBt(39.92mg，0.296mmol)、EDCI(56.64mg，0.296mmol)，然后加入间酚苯胺(25.79mg，0.236mmol)，室温搅拌过夜，次日TLC显示反应完全，加乙酸乙酯，水洗，1M HCl洗，水洗，1MNaOH洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离得产物53mg，产率为45％。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.53–7.16(m,7H),6.72(d,J＝8.7Hz,2H),5.09(s,J＝3.0Hz,2H),4.28–4.09(m,1H),3.43(m,4H),1.95–1.68(m,2H),1.67–1.39(m,6H),1.28(s,18H),0.89(t,J＝6.4Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝599.62[M+H]+
实施例10、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(2-甲基-3-羟基苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(10)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物82mg，产率为71.7％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.44–7.25(m,6H),7.11(t,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝7.9Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),5.05(s,2H),4.16(m,J＝5.5Hz,1H),3.77(s,4H),1.98(s,3H),1.81–1.58(m,2H),1.57–1.32(m,6H),1.24(s,18H),0.85(t,J＝6.3Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝613.92[M+H]+
实施例11、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(5-甲基-2-羟基苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(11)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物37mg，产率为59.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.10(s,1H),7.73(d,J＝10.1Hz,2H),7.51–7.09(m,7H),6.75(d,J＝2.6Hz,2H),5.06(s,2H),4.27–4.11(m,1H),2.19(s,3H),2.14–1.85(m,4H),1.85–1.68(m,1H),1.68–1.55(m,1H),1.54–1.03(m,24H),0.85(t,3H).ESI-MS(m/z)＝613.81[M+H]+
实施例12、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(3-溴苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(12)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物47mg，产率为63.7％。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.61(s,1H),7.80(s,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.37–7.28(m,4H),7.25–7.08(m,2H),5.95(d,2H),5.64(d,J＝7.8Hz,2H),5.12(s,2H),4.49–4.20(m,1H),3.67–3.16(m,4H),2.06–1.86(m,1H),1.84–1.60(m,5H),1.58–1.39(m,4H),1.36–1.12(m,16H),0.88(t,J＝6.1Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝662.37[M+H]+
实施例13、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(2-氯苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(13)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物49mg，产率为66.2％。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.41(s,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.45–7.28(m,4H),7.25–7.14(m,1H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),6.20–5.57(m,3H),5.14(s,2H),4.45–4.24(m,1H),3.41(d,J＝46.1Hz,4H),2.26–1.89(m,2H),1.88–1.58(m,4H),1.39–0.93(m,18H),0.87(t,J＝6.4Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝583.44[M+H]+
实施例14、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(14)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物48mg，产率为68.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.94(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.56–7.44(m,1H),7.42–7.11(m,7H),5.04(s,2H),4.16–4.00(m,1H),3.45–3.30(m,2H),1.76–1.56(m,2H),1.55–1.39(m,4H),1.34–1.10(m,18H),0.85(t,3H).ESI-MS(m/z)＝636.67[M+H]+
实施例15、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(2-氟-4-溴苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(15)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物39mg，产率为61.7％。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.37–8.20(m,1H),8.18–8.03(m,52H),7.43–7.30(m,4H),7.27(d,J＝5.4Hz,3H),5.92–5.69(m,2H),5.56–5.41(m,1H),5.14(s,2H),4.42–4.24(m,1H),3.65–3.41(m,2H),3.40–3.20(m,2H),2.10–1.86(m,1H),1.86–1.41(m,10H),1.40–1.15(m,16H),0.88(t,J＝6.4Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝680.24[M+H]+
实施例16、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(苄氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(16)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物30mg，产率为78.4％。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.54–7.02(m,10H),5.11(s,2H),4.49–4.30(m,2H),4.13(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),3.43(s,4H),1.93–1.64(m,2H),1.64–1.39(m,6H),1.33(d,J＝13.7Hz,18H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝597.34[M+H]+
实施例17、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(苯乙基氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(17)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物22mg，产率为48.4％。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.53–7.12(m,10H),5.11(s,2H),5.00(q,J＝7.0Hz,1H),4.14(m,J＝8.6,5.5Hz,1H),3.41(m,4H),1.83–1.61(m,2H),1.56(m,J＝7.3Hz,4H),1.47(d,J＝7.1Hz,2H),1.33(d,J＝12.9Hz,21H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝611.83[M+H]+
实施例18、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(3-甲氧基苄氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(18)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物41mg，产率为66.9％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53–8.27(m,1H),7.43(d,J＝7.3Hz,1H),7.40–7.25(m,6H),7.21(s,1H),6.80(d,J＝5.1Hz,2H),6.77(s,1H),5.02(s,2H),4.25(d,J＝6.3Hz,2H),3.98(d,J＝8.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.28(s,3H),1.75–1.50(m,2H),1.44(s,4H),1.24(s,20H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝627.63[M+H]+
实施例19、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(环丙氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(19)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物47mg，产率为83.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.43–7.34(m,3H),7.34–7.20(m,4H),5.02(s,2H),3.96–3.75(m,1H),3.40–3.30(m,4H),2.14–2.01(m,2H),1.69–1.35(m,6H),1.34–1.11(m,18H),0.86(t,3H),0.68–0.52(m,2H),0.47–0.28(m,2H).ESI-MS(m/z)＝569.74[M+Na]+
实施例20、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(3-羟基金刚烷氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(20)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物27mg，产率为76.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.34(m,J＝5.7Hz,6H),7.29(d,J＝4.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),5.01(s,2H),4.46(s,1H),3.90(d,J＝7.1Hz,1H),3.44(d,J＝5.7Hz,1H),3.22(m,J＝37.9Hz,3H),2.10(s,2H),1.77(s,6H),1.47(d,J＝22.0Hz,11H),1.24(s,19H),1.05(t,J＝6.8Hz,2H),0.85(t,J＝6.7Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝657.87[M+H]+
实施例21、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(2,3-二氢-1H-茚氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(21)
参照化合物9合成方法：将中间体3(0.1g，0.197mmol)溶于DMF溶剂中，分别于反应液中加入HOBt(39.92mg，0.296mmol)、EDCI(56.64mg，0.296mmol)，然后加入1-氨基茚满(52.07mg，0.394mmol)，室温搅拌过夜，次日TLC显示反应完全，加乙酸乙酯，水洗3次，饱和碳酸氢钠洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱分离得产物84mg，产率为71.8％。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.35(m,J＝8.3,7.3Hz,5H),7.22(m,J＝11.6Hz,4H),5.39(t,J＝7.7Hz,1H),5.12(m,J＝5.6Hz,2H),4.12(m,J＝10.8,5.3Hz,1H),3.44(m,4H),3.09–2.96(m,1H),2.87(dt,J＝16.3,8.4Hz,1H),2.50(m,1H),1.99–1.79(m,2H),1.72(m,J＝9.5Hz,1H),1.53(m,J＝62.9,16.2,6.9Hz,6H),1.32(d,J＝13.2Hz,18H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝589.05[M+H]+
实施例22、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(4-羟基-2,3-二氢-1H-茚氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(22)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物38mg，产率为69.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43–8.18(m,1H),7.50–7.10(m,11H),5.57–5.42(m,1H),5.03(s,2H),4.97–4.82(m,1H),4.22–4.07(m,1H),4.04–3.88(m,1H),3.26–3.06(m,2H),2.90(s,2H),2.74(s,2H),2.70–2.53(m,1H),1.77–0.93(m,27H),0.85(t,3H).ESI-MS(m/z)＝639.48[M+H]+
实施例23、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(2,3-二氢四氢萘氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(23)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物47mg，产率为89.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(dd,J＝33.9,8.6Hz,1H),7.51–7.33(m,4H),7.22–7.00(m,4H),5.17–5.00(m,2H),4.95(s,1H),4.09–3.92(m,1H),3.35–3.31(m,2H),2.85–2.61(m,2H),1.94–1.79(m,2H),1.76–1.53(m,4H),1.52–1.38(m,4H),1.38–0.95(m,20H),0.86(t,3H).ESI-MS(m/z)＝503.59[M+H]+
实施例24、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(3-甲基-5-丙基-2-酰胺基吡唑基)氨基-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(24)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物46mg，产率为69.3％。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),7.44–7.28(m,4H),7.28–7.23(m,1H),6.27–5.91(m,3H),5.82–5.65(m,1H),5.10(s,2H),4.40–4.22(m,1H),3.97(s,3H),3.61–3.19(m,4H),2.51–2.27(m,2H),1.83–1.64(m,4H),1.57–1.37(m,4H),1.37–0.97(m,20H),0.89(q,J＝6.6Hz,6H).ESI-MS(m/z)＝672.66[M+H]+
实施例25、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(3-氨基磺酰基苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(25)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物52mg，产率为79.8％。ESI-MS(m/z)＝662.16[M+H]+
实施例26、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(3-硝基苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(26)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物51mg，产率为82.5％。ESI-MS(m/z)＝628.43[M+H]+
实施例27、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(27)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物48mg，产率为71.5％。ESI-MS(m/z)＝682.38[M+H]+
实施例28、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(1,2,3,4-四氢-1-异丁基-7-喹啉氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(28)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物36mg，产率为52.7％。ESI-MS(m/z)＝694.58[M+H]+
实施例29、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(2-乙氧基-6-甲氧羰苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(29)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物42mg，产率为62.3％。ESI-MS(m/z)＝685.39[M+H]+
实施例30、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(1,3,4-噻二唑-2-苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(30)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物39mg，产率为67.1％。ESI-MS(m/z)＝591.72[M+H]+
实施例31、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-(2-乙氧羰基-5-叔丁基吡咯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(31)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物47mg，产率为68.2％。ESI-MS(m/z)＝700.26[M+H]+
实施例32、[5-[(S)-(苄氧羰基)氨基]-6-苯并噻吩氨基-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(32)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物51mg，产率为81.1％。ESI-MS(m/z)＝639.46[M+H]+
实施例33、[5-[(S)-(叔丁氧羰基)氨基]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(33)
中间体4的合成：将N-Boc-L-赖氨酸(1g，4.06mmol)溶于DMF(6mL)溶液中,加入三乙胺(821.68mg，8.12mmol)，然后加入B-1(1.38g，6.09mmol)，室温搅拌过夜，次日TLC显示反应基本完全，加乙酸乙酯，用2M HCl洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离得产物1.37g，产率为71.2％。
中间体5的合成：将中间体4(1g，2.11mmol)溶于DMF(6mL)溶剂中，分别于反应液中加入HOBt(427.46mg，3.17mmol)、EDCI(606.1mg，3.17mmol)，然后加入苯胺(294.89mg，3.17mmol)，室温搅拌过夜，次日TLC显示反应完全，加乙酸乙酯，水洗，1M HCl洗，水洗，1MNaOH洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离得产物826mg，产率为71.3％。
化合物33的合成：将中间体5(1g)溶于二氯甲烷(6mL)溶液中,然后加入三氟乙酸(3mL)室温搅拌，1h后TLC显示反应完全，浓缩，加乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得产物738mg，产率为90.3％。ESI-MS(m/z)＝449.38[M+H]+
实施例34、5-氨基-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(34)
将化合物33(0.1g，0.223mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，然后加入碳酸氢钠固体(56.16mg，0.669mmol)，最后冰浴条件下加入Boc-酸酐(97.28mg，0.446mmol)，室温搅拌，5h后经TLC显示，反应基本完全，减压蒸馏，用2M HCl中和pH至5-6，用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离得产物96mg，产率为78.4％。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.50(s,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,22H),7.29(t,J＝7.8Hz,27H),7.10(t,J＝7.4Hz,13H),6.01(d,J＝32.4Hz,6H),5.28(d,J＝7.7Hz,10H),4.25(d,J＝6.6Hz,4H),3.65–3.20(m,9H),1.80–1.49(m,8H),1.45(s,9H),1.37–1.13(m,18H),0.87(t,J＝6.6Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝549.09[M+H]+
实施例35、[5-[(S)-(叔丁氧羰基)氨基]-6-(3-羟基苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(35)
参照中间体5的合成方法：得白色固体产物41mg，产率为68.8％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.95(s,1H),7.78(s,1H),7.43(s,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝6.9Hz,1H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),6.16(d,J＝58.9Hz,2H),5.57(d,J＝6.9Hz,1H),4.50–4.23(m,1H),3.69–3.10(m,4H),2.24–2.16(m,2H),1.96–1.63(m,2H),1.50–1.00(m,30H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝565.91[M+H]+
实施例36、[5-[(S)-(苯甲酰胺基)]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(36)
将化合物33(0.1g，0.223mmol)溶于DMF溶剂中，分别于反应液中加入HOBt(45.17mg，0.335mmol)、EDCI(64.08mg，0.335mmol)，然后加入苯甲酸(53.98mg，0.446mmol)，室温搅拌过夜，次日TLC显示反应完全，加乙酸乙酯，水洗3次，饱和碳酸氢钠洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱分离得白色固体产物71mg，产率为57.6％。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99–7.85(d,2H),7.58(dd,J＝15.4,7.7Hz,3H),7.50(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,2H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),4.70(m,J＝8.6,5.9Hz,1H),3.45(d,J＝51.1Hz,4H),1.99(dq,J＝16.2,9.3,7.8Hz,2H),1.77–1.42(m,6H),1.31(d,J＝6.5Hz,18H),0.92(t,J＝6.6Hz,3H).ESI-MS(m/z)＝553.04[M+H]+
实施例37、[5-[(S)-(乙氧羰基硫脲基)]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(37)
参照化合物1的合成方法，得白色固体46mg，产率为71.2％。ESI-MS(m/z)＝580.42[M+H]+
实施例38、[5-[(S)-3-甲基脲基]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(38)
参照化合物1的合成方法，得白色固体38mg，产率为58.6％。ESI-MS(m/z)＝582.73[M+H]+
实施例39、[5-[(S)-(苄基硫脲基)]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(39)
参照化合物1的合成方法，得白色固体52mg，产率为78.1％。ESI-MS(m/z)＝598.43[M+H]+
实施例40、[5-[(S)-(乙酰基)]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(40)
将化合物33(100mg，0.223mmol)溶于干燥二氯甲烷(2mL)溶液中,加入三乙胺(90.21mg，0.891mmol)，最后冰浴条件下滴加乙酸酐(67mg，0.669mmol)，室温搅拌过夜，次日TLC显示反应完全，水洗3次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得产物67mg，产率为61.3％。ESI-MS(m/z)＝491.47[M+H]+
实施例41、[5-[(S)-(对甲苯磺酰胺基)]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(41)
将化合物33(0.1g，0.223mmol)溶于干燥DCM溶剂中，向反应液中加入三乙胺(67.7mg，0.669mmol)，冰浴条件下滴加对甲苯磺酰氯(63.7mg，0.334mmol)，氮气保护，室温搅拌，3h后TLC显示反应完全，浓缩，加乙酸乙酯，分别用水洗，2M HCl洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗各2次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得产物91mg，产率为67.7％。ESI-MS(m/z)＝603.84[M+H]+
实施例42、[5-[(S)-(苯乙酰基)]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(42)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物49mg，产率为77.6％。ESI-MS(m/z)＝567.57[M+H]+
实施例43、[5-[(S)-(2,4-二氟苯甲酰基)]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(43)
参照化合物9合成方法：得白色固体产物56mg，产率为85.4％。ESI-MS(m/z)＝589.87[M+H]+
实施例44、[5-[(S)-(甲磺酰基)]-6-(苯氨基)-6-氧代]己基-3-十二烷基-2-硫脲(44)
参照化合物41合成方法：得白色固体产物37mg，产率为63.7％。ESI-MS(m/z)＝527.63[M+H]+
测试例本发明化合物对体外sirtuin抑制活性测试方法
测试方法如下：
(1)仪器：酶标仪EnvisionTM(PerkinElmer,USA)。
(2)材料：人源重组SIRT1/2/3/5，本实验室利用大肠杆菌表达系统表达并纯化获得；SIRT1/2/3乙酰化多肽底物Ac-Arg-His-Lys-Lys(Ac)-AMC由吉尔生化公司合成，SIRT5琥珀酰化底物Fmoc-Lys(tBu-succinyl)-AMC由吉尔生化合成。
(3)原理及过程：
SIRT1/2/3的活性检测采用荧光多肽Ac-Arg-His-Lys-Lys(Ac)-AMC(7-氨基-4-甲基香豆素)为底物，SIRT去除底物赖氨酸残基上的乙酰化修饰，加入胰酶释放荧光物质AMC，AMC在355nm激发光作用下，能够在460nm波长下产生荧光信号，通过检测460nm波长下的荧光信号变化来反应SIRT的活性。SIRT1/2/3反应体系为：Ac-Arg-His-Lys-Lys(Ac)-AMC多肽底物浓度为200μM，重组SIRT1/2/3蛋白浓度分别为60nM、100nM和60nM。反应总体积是15μL，反应缓冲液成分(62.5mM Tris,62.5mM NaCl,2.5mM MgCl2,0.1％BSA and 2％Glycerol,500μM NAD,pH 8.4)。当底物和酶在室温反应2个小时后，加入胰酶终止反应(终浓度为0.31％)，在室温孵育1个小时后用Envision(PerkinElmer)检测。采用烟酰胺(NAM)作为阳性抑制剂。
SIRT5由于其去除乙酰化修饰能力较低，采用琥珀酰化Fmoc-Lys(tBu-succinyl)-AMC为底物，SIRT5去除底物赖氨酸残基上的琥珀酰化修饰，加入胰酶释放荧光物质AMC，AMC在355nm激发光作用下，能够在460nm波长下产生荧光信号，通过检测460nm波长下的荧光信号变化来反应SIRT的活性。SIRT5反应体系为：Fmoc-Lys(tBu-succinyl)-AMC多肽底物浓度为50μM，重组SIRT5蛋白浓度分别为60nM。反应总体积是15μL，反应缓冲液成分(20mM Tris,50mM NaH2PO4 150mM NaCl,1mM DTT and 10％Glycerol,500μM NAD,pH 8.0)。当底物和酶在室温反应2个小时后，加入胰酶终止反应(终浓度为0.31％)，在室温孵育1个小时后用Envision(PerkinElmer)检测。采用烟酰胺(NAM)作为阳性抑制剂。
样品处理：样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
初筛选择单浓度条件下，例如20μg/mL，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 5，拟合所使用的模型为sigmoidal dose-response(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。
表1.本发明化合物对sirtuin亚型蛋白的抑制活性
上述结果表明，本发明化合物对SIRT2具有良好的抑制活性，且对sirtuin的其它亚型蛋白SIRT1/SIRT3/SIRT5不抑制，说明本发明化合物为SIRT2的高选择性抑制剂。

Claims (9)

1.一类具有式I结构的化合物，其药学上可接受的盐、晶型或溶剂合物：
其中，
R1选自无取代或取代的C1～C8烷基、无取代或取代的芳基、无取代或取代的苄基、无取代或取代的C3～C10环烷基、无取代或取代的苯并C3～C10环烷基、无取代或取代的苯并C3～C10杂环烷基、无取代或取代的芳杂基、无取代或取代的桥环基，无取代或取代的苯并C3～C10杂环基；所述取代的C1～C8烷基、取代的芳基、取代的苄基、取代的C3～C10环烷基、取代的苯并C3～C10环烷基、取代的苯并C3～C10杂环烷基、取代的芳杂基、取代的苯并C3～C10杂环基、取代的桥环基分别独立地被选自如下的一种或多种取代基所取代：芳基、C1～C4烷氧基取代的芳基、羟基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羧基、羰基、硝基、氰基、氨基、C1～C4烷基胺基、二-(C1～C4烷基)胺基、C1～C4烷基-羰基-C1～C4烷基胺基、C1～C4烷氧基-羰基-C1～C4烷基胺基、羧基-C1～C4烷基、羧基-C1～C4烷氧基、羟基-C1～C4烷基、氨基磺酰基、C1～C4烷基-胺基磺酰基、酰胺基；
R2选自H、其中R2a1、R2a2、R2a3、R2a4、R2a5分别独立地选自无取代或取代的C1～C8烷基、无取代或取代的芳基、无取代或取代的苄基、无取代或取代的C3～C10环烷基、无取代或取代的苯并C3～C10环烷基、无取代或取代的苯并C3～C10杂环烷基、无取代或取代的芳杂基、无取代或取代的桥环基、无取代或取代的苯并C3～C10杂环基、-COO-(C1～C4烷基)，所述取代的芳基、取代的苄基、取代的C3～C10环烷基、取代的苯并C3～C10环烷基、取代的苯并C3～C10杂环烷基、取代的芳杂基、取代的桥环基、取代的苯并C3～C10杂环基中的取代基各自独立地选自C1～C4烷基、卤素；所述取代的C1～C8烷基的取代基选自芳基、卤素取代的芳基；
R3选自C8～C20直链烷基、C8～C20直链烯基、C8～C20直链炔基、含有不饱和双键或三键的C8～C20直链烷基、含有不饱和双键或三键的C8～C20直链烯基、含有不饱和双键或三键的C8～C20直链炔基，所述C8～C20直链烷基、C8～C20直链烯基、C8～C20直链炔基、含有不饱和双键或三键的C8～C20直链烷基、含有不饱和双键或三键的C8～C20直链烯基、含有不饱和双键或三键的C8～C20直链炔基为无取代或被选自如下的一个或多个取代基所取代：卤素、C3～C8烷基、C3～C8环烷基、C3～C8炔基、C3～C8烯基、羧基、酯基、胺基、酰胺基、硫酰胺基、磺酰胺基。
2.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其药学上可接受的盐、晶型或溶剂合物，其特征在于：
R1选自无取代或取代的C1～C8烷基、无取代或取代的苯基，无取代或取代的苄基、无取代或取代的环丙基、无取代或取代的苯并环戊基、无取代或取代的苯并环己基、无取代或取代的苯并C3～C10杂环烷基、无取代或取代的吡唑基、无取代或取代的吡咯基、无取代或取代的噻二唑基、无取代或取代的苯并噻吩基、无取代或取代的金刚烷基，所述取代的C1～C8烷基、取代的苯基，取代的苄基、取代的环丙基、取代的苯并环戊基、取代的苯并环己基、取代的苯并C3～C10杂环烷基、取代的吡唑基、吡咯基、取代的噻二唑基、取代的苯并噻吩基、取代的金刚烷基分别独立地被选自如下的一种或多种取代基所取代：苯基、C1～C4烷氧基取代的芳基、羟基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羧基、羰基、硝基、氰基、氨基、C1～C4烷基胺基、二-(C1～C4烷基)胺基、C1～C4烷基-羰基-C1～C4烷基胺基、C1～C4烷氧基-羰基-C1～C4烷基胺基、羧基-C1～C4烷基、羧基-C1～C4烷氧基、羟基-C1～C4烷基、氨基磺酰基、C1～C4烷基-胺基磺酰基、酰胺基；
R2选自H、其中R2a1、R2a2、R2a3、R2a4、R2a5分别独立地选自无取代或取代的C1～C8烷基、无取代或取代的芳基、无取代或取代的苄基、-COO-(C1～C4烷基)，所述取代的芳基、取代的苄基中的取代基各自独立地选自C1～C4烷基、卤素；所述取代的C1～C8烷基的取代基选自芳基、卤素取代的芳基；
R3选自C8～C18直链或支链烷基，所述C8～C20直链或支链烷基为无取代或被选自如下的一个或多个取代基所取代：卤素、C3～C8环烷基、羧基、酯基、胺基。
3.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其药学上可接受的盐、晶型或溶剂合物，其特征在于：式I所示结构式选自如下化合物：
4.根据权利要求1-3中任一项所述具有式I结构的化合物的制备方法，选自如下四种方法之一：
制备方法一：保护的赖氨酸A1与R3NCS发生加成反应，得到化合物A2，化合物A2与化合物R1NH2发生缩合反应，得到化合物A3，化合物A3经过脱保护基反应得到化合物A4，化合物A4与含有R2的亲电试剂发生亲电取代反应得到式I所示化合物；
制备方法二：将保护的赖氨酸A1与氨基保护基试剂发生端基胺的保护反应，得到化合物B1；然后化合物B1与取代胺R1NH2发生缩合反应，得到化合物B2；化合物B2水解端基胺保护基得到化合物B3，化合物B3与硫光气、二硫化碳或硫脲发生氨基转化反应，得到异硫氰酸酯B4；异硫氰酸酯B4与取代胺R3NH2反应得到赖氨酸的硫脲衍生物B5，化合物B5再经过脱保护基反应得到化合物B6，化合物B6与含有R2的亲电试剂发生亲电取代反应得到式I所示化合物；
制备方法三：化合物C1与化合物R3NCS发生加成反应，得到化合物C2；化合物C2与R1NH2发生缩合反应，得到化合物1；
制备方法四：化合物D1与R3NH2发生加成反应，得到化合物1；
在所述制备方法一、制备方法二、制备方法三和制备方法四中，R1，R2，R3的定义与前述相同；
在制备方法一和制备方法二中，P1和P2为氨基保护基，各自独立地选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、苄基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：在制备方法一和制备方法二中，所述含有R2的亲电试剂选自R2X、(R2CO)2O、R2COX、R2SO2X、R2SO3，其中X选自卤素。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的具有式I结构的化合物，其药学上可接受的盐、晶型或溶剂合物在制备SIRT2选择性抑制剂中的用途。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的具有式I结构的化合物，其药学上可接受的盐、晶型或溶剂合物在制备治疗和/或预防肿瘤、疟疾、中枢神经系统疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤为肝癌、肝母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌或白血病；所述的中枢神经系统疾病为帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、抑郁症、药物成瘾或早老性痴呆。
9.一种治疗和/或预防肿瘤的药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项所述的具有式I结构的化合物，其药学上可接受的盐、晶型或溶剂合物，以及药学上的辅料。
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