CN110545866A - 光学干粉吸入器剂量传感器 - Google Patents

Abstract

一种干粉吸入器，包括用于保持干粉和气体的具有孔口的第一腔室，以及通过至少一个通道连接到第一腔室的第二腔室，用于从第一腔室接收雾化形式的干粉并将该雾化的干粉递送给用户。至少一个光学传感器监测在第二腔室中通过的雾化粉末颗粒。联接到第一腔室的振动器使干粉雾化并使雾化的粉末移动通过至少一个通道，从而将粉末作为雾化的干粉从第一腔室递送到第二腔室。振动器控制单元基于通过第二腔室并递送给用户的雾化的粉末颗粒的量来控制振动器的操作。

Description

光学干粉吸入器剂量传感器

现有申请的交叉引用

本申请要求在2017年3月22日提交的美国临时专利申请号62/475,095的优先权权益，该申请的全部内容以参见的方式纳入本文。

技术领域

本文描述的实施例总地涉及医药品和药物的递送领域。在监测和调节向患者递送医药品或药物中可以发现特定的用途，并且将结合这种用途进行描述，尽管考虑了其他用途。

背景技术

已知呼吸道的某些疾病通过直接应用治疗剂来对治疗有反应。由于这些药剂最容易以干粉形式获得，因此通过鼻或口吸入粉末材料最方便地实现它们的应用。这种粉末形式可以更好地利用药剂，因为药物准确地沉积在期望的并且可能需要它的作用的部位处；因此，非常微小剂量的药物通常与通过其他方式给药的较大剂量同样有效，结果显著降低了不期望的副作用和药剂成本的发生率。替代地，粉末形式的药物可用于治疗呼吸系统疾病以外的疾病。当药物沉积在肺的非常大的表面区域上时，它可能非常迅速地被吸收到血流中；因此，这种施用方法可以代替通过注射、片剂或其他常规方式给药。

目前的干粉吸入器(DPI)，通常是被动装置，不包含确认一定剂量的干粉制剂已成功递送给患者的传感器或机构。根据DPI所使用的计量和分配制剂的方法，存在可能阻止向用户成功递送完整剂量的多种失效模式。这些失效模式包括：(1)阻止适量的制剂出现在吸入通道中的制剂计量机构的机械故障；(2)由于粉末堆积而堵塞内部通道或解聚集网，特别是如果水分被引入吸入器中，使得制剂不能如预期的自由流动；(3)阻止粉末从主要药物包装脱出的胶囊穿刺机构的失效；(4)阻止粉末从主要药物包装脱出的泡罩条(blisterstrip)材料(如可剥离的盖子)、剥离机构或剂量推进机构的失效；以及(5)诸如进入吸入器的吸气流或呼出不足之类的与患者有关的失效模式。

虽然吸入器剂量计数器可以指示吸入器被适当地致动，但剂量计数器机构不能确认制剂经由吸入被适当地递送给用户。在某些情况下，患者可能会检测到与药物制剂相关的味道，但这种方法不可靠，因为它取决于所递送的特定制剂或患者的味觉，这可能受到许多因素的影响，包括在使用吸入器之前食用的食物或饮料或者存在某些疾病症状，像鼻塞或口腔、牙齿或舌组织的炎症之类，这可能会对味道产生不利影响。此外，在高效的主动DPI装置中，更少量的制剂可以更直接地递送到呼吸道，而不会粘在口腔或舌头的内部，在这种情况下，口腔中可能存在不足量的物质，无法通过味觉检测。

发明内容

本文描述的实施例涉及用于调节通过吸入器递送的医药品或药物的剂量的方法、设备和/或系统。在一些实施例中，吸入器能够检测药物或药剂以正确的量并在正确的状态(诸如吸入流)下递送给用户。在一些实施例中，在用吸入器服用剂量后立即将该信息清楚地呈现给用户。

这些方法、设备和/或系统提供了超过已知DPI的显著优点。利用各种感测技术的用于感测颗粒物质的存在和/或流动的产品和仪器目前可用于各种应用。这些产品通常依赖于以下技术：诸如使用周围的红外线或激光照射的反射或透射光学方法；检测移动颗粒上的静电电荷；超声波测距；射频/微波多普勒血流仪；或使用放射性物质的电离室系统。大多数这些类型的传感器系统依赖于相对昂贵的部件和材料，通常需要定期校准，并且旨在进行精确测量。此外，在大多数这些方法中使用的硬件的物理尺寸将抑制用于电池操作的手持装置，并且在放射性电离室装置的情况下，会给患者带来健康或安全危害。然而，从该技术列表中，使用红外线或可见光照射的光学传感器为非常低成本的实施提供了机会，特别是如果应用可接受较低的精度。具体地，使用红外线敏感的部件是较佳的，因为它们对周围光干扰不太敏感，该技术成熟，因此降低了技术和部件可用性风险，因此往往成本非常低。光学传感器相对不受粉末制剂、周围湿度或电气干扰的影响。当传感器用于存在潮湿的患者呼气的潮式吸入器时，不受湿度效应影响特别重要。因此，为解决上述已知DPI的缺点，对递送给用户的药物或药剂的光学感测是理想的。

通过具体实施方式和附图，这些实施例的各种其他方面、特征和优点将变得显而易见。应当理解，前面的概述和以下的具体实施方式都只是示例性的，而不是对实施方式的范围的限制。如说明书和权利要求书中使用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物，除非文中另有明确说明。另外，如说明书和权利要求书中所用，术语“或”表示“和/或”，除非文中另有明确规定。此外，术语“药剂”和/或“药物”的使用表示单一活性成分或活性成分的组合，而并不旨在解释为限于单一活性成分。最后，本文对某些已知装置或方法的缺点和不足的描述并非旨在将已知装置或方法排除在权利要求的范围之外。实际上，某些实施例可以包括使用已知的装置或方法，而不会遭受本文描述的缺点和不足。

附图说明

图1示出了根据一个或多个实施例的吸入器的立体图。

图2-3示出了根据一个或多个实施例的与作为外部设备的吸入器的嘴件配合的光学传感器布置的立体图。

图4示出了根据一个或多个实施例的光学传感器信号调节电路的示例性电路图。

图5示出了根据一个或多个实施例的吸入器控制器的功能框图。

图6示出了根据一个或多个实施例的描绘根据输出信号计算的示例性光学传感器输出信号和曲线下面积的曲线图。

图7示出了根据一个或多个实施例的描绘单个定量序列的粒度分析仪的输出的图。

图8示出了根据一个或多个实施例的光学剂量传感器输出的图，其中(a)细颗粒，而(b)粗颗粒。

图9示出了根据一个或多个实施例的描绘线性建模的精度与加权因子a和b的值的关系的曲线图。

图10示出了描绘根据一个或多个实施例的在AUC和RMS下使用相等加权因子的样品组的初始校准的线性回归分析的曲线图。

图11示出了描绘根据一个或多个实施例的包括较大剂量粉末的样品组的第二校准的线性回归分析的曲线图。

图12示出了描绘根据一个或多个实施例的初始校准样品组和第二校准样品组的线性回归分析的曲线图。

图13示出了根据一个或多个实施例的用吸入器递送药物的方法200的流程图。

具体实施方式

在下面的描述中，为了解释说明，阐述了多种特定细节以提供对于实施例的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些具体细节或具有等同布置的情况下实践这些实施例。在其他情况下，以框图形式示出了公知的结构和装置，以避免不必要地模糊本发明的实施例。

本实施例涉及用于受试者吸入的作为干粉的药剂的给药的装置。该装置的一些实施例可以分类为干粉吸入器(DPI)。该装置的一些实施例也可以分类为干粉喷雾器(与液体喷雾器相反)，特别是当使用潮式呼吸在多次吸入时递送干粉药剂时。该装置在本文中可互换地称为“装置”或“吸入器”，两者均指用于受试者吸入的作为干粉的药剂的给药的装置，较佳地在多次吸入时，并且最佳地在使用潮式呼吸时。“潮式呼吸”较佳地指在休息时正常呼吸期间的吸入和呼出，与强迫式呼吸相对。

吸入装置的结构和操作

图1A-C示出了吸入器100，其构造成通过装置的嘴件接收用户的吸入，较佳地经由潮式呼吸，并且在多次连续吸入时递送一剂量的药剂。在图1A-C中所示一个实施例中，吸入器100可以构造成不止一次地激活变换器102以将完整的药剂剂量从药包104递送给用户。在操作期间，当用户通过嘴件吸入时，空气被吸入吸入器的空气入口，通过装置中的气流导管，并从嘴件出来进入用户的肺部；随着空气通过空气流导管被吸入，干粉药剂被排出到气流通道中并被夹带在用户的吸入空气中。因此，气流导管较佳地限定从空气入口到出口(即，由嘴件形成的开口)的空气路径。每个呼吸循环包括吸入和呼出，即每次吸入之后呼出，因此连续吸入较佳地指连续呼吸循环中的吸入。在每次吸入之后，用户可以呼出回吸入器的嘴件中，或者呼出到吸入器外部(例如，通过从嘴件移开他或她的嘴并将吸入的空气排出到旁边)。在一个实施例中，连续吸入指的是每次用户通过吸入器吸入，其可以是或可以不是每次患者吸入它们的呼吸时。

在一个实施例中，吸入器100可含有多个预先计量剂量的包含至少一种药剂的干粉药物成分，其中，多个预先计量剂量的每个单独剂量在诸如泡罩106之类的药包104内部。如本文所用，泡罩106可包括适于容纳一定剂量的干粉药剂的容器。较佳地，多个泡罩可以布置为条带上的袋，即药包。根据较佳实施例，各个泡罩可以布置在包括基底片材和罩盖片材的可剥离的药物条带或包装上，在基底片材中形成泡罩以在其中限定用于容纳不同药剂剂量的袋，罩盖片材密封到基底片材，使得罩盖片材和基底片材可以剥离开；因此，相应的基底和罩盖片材彼此可剥离地分离，以释放包含在每个泡罩内部的剂量。泡罩还可以较佳地以间隔的方式、更佳地以渐进的布置(例如，系列渐进)布置在条带上，使得每个剂量是可分别接近的。

图lA-C示出了吸入器100，其构造成不止一次地激活变换器102以将完整的药剂剂量从单个泡罩120递送给用户。在一个实施例中，吸入器100可包括空气流导管108，空气流导管108构造成当用户通过嘴件110吸入时允许空气行进通过吸入器100。在一个实施例中，吸入器100可包括吸入传感器112，吸入传感器112构造成检测通过空气流导管108的气流并在检测到气流时将信号发送到控制器114。在一个实施例中，控制器114可以构造成当传感器112检测到空气流时(在一些情况下，当检测到第一空气流时)激活药物条带推进机构116。药物条带推进机构116可以构造成例如使药物条带104前进固定距离(例如，一个泡罩的长度)，使得泡罩106与定量腔室118紧密接近(或在一个实施例中，与定量腔室118相邻或基本上相邻)。在一个实施例中，隔膜(未示出)可以构造成覆盖定量腔室118的开口端。在一个实施例中，变换器102可以面对定量腔室118的隔膜。在一个实施例中，控制器114可以构造成在检测到激活事件时激活变换器102。在一个实施例中，可能需要检测多次吸入以触发变换器102的激活。例如，控制器114可构造成在传感器112检测到空气流时(在一些情况下，当检测到后续空气流时，例如，第二、第三或更晚的空气流)激活变换器102。变换器102可以构造成振动，从而振动隔膜，以雾化药剂并将其从泡罩106转移到定量腔室118中。在一个实施例中，变换器102的振动还将雾化的药剂递送到定量腔室118中，通过出口通道120，并通过嘴件110递送给用户。

变换器102可以是由具有高频，并且较佳地具有超声共振振动频率(例如，大约15至50kHz)的材料制成的压电元件，并且取决于施加到压电元件的激励电的频率和/或幅度使其以特定频率和振幅振动。可用于构成压电元件的材料的示例可包括石英和多晶陶瓷材料(例如，钛酸钡和锆钛酸铅)。有利地，通过以超声频率振动压电元件，可以避免与以较低(即声音)频率振动压电元件相关联的噪声。

在一些实施例中，吸入器100可包括吸入传感器112(在本文中也称为流量传感器或呼吸传感器)，其感测患者何时通过该装置吸入；例如，传感器112可以是吸入传感器、气流速度传感器或温度传感器的形式。根据一个实施例，每当传感器112检测到用户吸入时，可以将电子信号传送到包含在吸入器100中的控制器114，使得在用户若干吸入时递送剂量。例如，传感器112可包括传统的流量传感器，其产生指示空气流导管108中的空气流的流量和/或压力的电子信号，并且经由电连接将这些信号传送到包含在吸入器100中的控制器114，用于基于那些信号和存储在存储器(未示出)中的定量方案来控制变换器102的致动。较佳地，传感器112可以是吸入传感器。可根据实施例使用的吸入传感器的非限制性示例可包括本文的微机电系统(MEMS)吸入传感器或纳米机电系统(NEMS)吸入传感器。吸入传感器可以位于空气流导管108中或附近，以检测用户何时通过嘴件110吸入。

吸入器100还可包括定位在气流导管108的内表面上的微型红外(IR)光学传感器113，以感测通过气流F经过光学传感器113的粉末药剂颗粒。较佳地，光学传感器113可以定位成使得递送给用户的吸气流动路径中的粉末药剂经过光学传感器113并被光学传感器113感测。在一个实施例中，光学传感器113可包括发送器(发光二极管或LED)和接收器(光电晶体管接收器)，它们定位成使得来自发送器的IR照射直接投射到接收器上。在另一实施例中，光学传感器113可包括IR发送器和接收器，使得来自发送器的照射反射传感器前面的粒子，由接收器接收。较佳地，光学传感器113可以产生指示通过空气流F穿过空气流导管108的粉末药剂量的信号，并且经由电连接将这些信号传送到控制器114。

较佳地，控制器114可以实施为专用集成电路芯片和/或一些其他类型的非常高度集成的电路芯片。替代地，控制器114可以采用微处理器或分立的电气和电子部件的形式。如下面将更全面地描述的，控制器114可以根据用户的呼吸循环和/或已通过空气流导管108并递送给用户的粉末药剂的量来控制从传统电源154(例如，一个或多个DC电池)供应到变换器102的电力。可以经由振动器和控制器114之间的电连接将电力供应到变换器102。在一个实施例中，可以将由控制器114产生的电激励施加到变换器102，并且电功率转换子电路(未示出)以激励频率将DC电源转换为高压脉冲(通常为220Vpk-pk)。

存储器可以包括电子地存储信息的非暂时性存储介质。存储器可包括光学可读存储介质、基于电荷的存储介质(例如，EEPROM、RAM等)、固态存储介质(例如，闪存驱动器等)和/或其他电子可读存储介质中的一个或多个。电子存储器可以存储定量算法、由处理器确定的信息、从传感器接收的信息、或者实现如本文所述的功能的其他信息。

在操作中，可将泡罩106以前述方式刺穿并插入到定量腔室118中的隔膜上。用户通过空气流导管108吸入空气，并且通过空气流导管108产生空气流。吸入空气流F的流量和/或压力可以由传感器112感测并传输到控制器114，控制器114基于根据信号和存储的定量方案将电力供应到变换器102。例如，对于由吸入传感器112检测到的每次吸入，控制器114可以将变换器102激活预定的时间量。控制器114可以调节供应到变换器102的电力的幅度和频率，直到它们被优化用于最佳可能的解聚集并且经由空气流将粉末从胶囊悬浮到空气流中。控制器114还可以基于从光学传感器113接收到的信号，根据递送给用户的粉末药剂的量来控制变换器102的激活。在一些实施例中，控制器114可以在用于一系列的呼吸循环的用户的每次吸入开始时激活变换器102，直到用于定量期(dosing session)的所有粉末药剂已经被递送给用户的吸入流中。控制器114还可以控制吸入器上的用户界面(未示出)，其基于从吸入传感器112和/或光学传感器113接收的信号指示是否适当地服用了每剂药剂。

光学传感器结构和操作

图2示出了根据一个实施例的吸入器的IR传感器管组件的俯视图。如图2所示，光学传感器113可以定位在吸入器100的空气流导管108的内表面上，以通过传感器113感测通过空气流经过的粉末药剂颗粒。图3示出了根据一个实施例的吸入器的另一个IR传感器管组件的俯视图。如图3所示，吸入器100可包括嘴件110，以帮助将粉末药剂递送给用户。光学传感器113可以定位在吸入器100的空气流导管108的内表面上，邻近嘴件110，以通过传感器113感测通过空气流经过的粉末药剂颗粒。

本领域普通技术人员将理解，光学传感器113可以构造成用于反射模式或透射模式操作。在反射模式中，光学传感器113可以包括IR发送器(发光二极管或LED)和光电晶体管接收器，将光电晶体管接收器设计成用于在发送器使用的波长下最佳响应。发送器和接收器元件都可以位于传感器封装内，使得来自发送器元件的照射在一定工作距离内从传感器前面的材料反射，被接收元件有效地接收。例如，由LED发送的IR光可以在它们经过光学传感器113的视线时从药物制剂颗粒反射，并且可以被光电晶体管接收以转换成电子信号。

在反射模式的操作中，最小传感器信号表示不存在制剂，并且最大信号表示存在大量制剂。信号调节电子件将来自接收器的电子信号放大到与控制器114兼容的电压水平，通常在0到3.3V的范围内。信号调节电子件还向发送器提供稳定的电流源，并且还可以应用滤波以减少传感器输出中存在的电子或热噪声。

在透射模式的操作中，光学传感器113的发送器和接收器可以被定位成使得IR照射直接从LED投射到光电晶体管接收器上。随着药物制剂通过该投射的“光束”时，粒子将阴影投到接收器上，从而减少了接收的光量。可将接收的光的该减少转换成电子信号并以与用于反射模式的操作的方式类似的方式处理，除了信号被有效地反转；即，最大信号水平表示不存在制剂，而最小信号表示存在大量制剂。

为了降低部件集成的复杂性和吸入器100的成本，较佳实施例使用将发送器和接收器组合成单个封装的光学传感器113。如本领域普通技术人员所知和所理解的，反射模式和透射模式传感器都以该集成的形式可用。然而，对于发送器和接收器使用单个部件可能是有利的，主要是降低部件成本。单独的发送器和接收器部件也可以被布置成用于反射模式或透射模式操作。

图4描绘了根据一个或多个实施例的光学传感器信号调节电路的示例性电路图。如图4所示，光学传感器信号调节电路156可以接收和调节输入到控制器114的光学传感器113的信号。信号调节电路156可以包括体现为信号调节电路156的子电路的以下功能块：

(1)传感器和传感器供电电路，包括为光电晶体管接收器供电的DC(直流)电压和去耦电容器C5；以及Q1、R1和R17，以保持流过传感器LED的恒定电流，其中LED和光电晶体管接收器包括光学传感器U2。

(2)参考电压电路，包括U3、R13和C8，该电路为LED供电电路和偏移控制电路(4)提供稳定的、调节的参考电压。

(3)对数互阻抗放大器，包括U1A、D3和C1，它将光电晶体管接收器电流转换为与电流对数成比例的电压。对数放大器用于通过对光学传感器产生的相对较小的信号应用非线性增益来改善放大器性能。

(4)偏移控制电路，包括U1D、D1、D2、R9、R14、R10、R11、R12和C4，该电路为对数互阻抗放大器输入提供偏移，以在没有粉末存在时保持来自光学传感器的恒定DC电压水平输出。

(5)电压增益级和低通滤波器，其跨越两个反相放大器级分别，第一级包括U1B、R3、R15、R4、C2，而第二级包括U1C、R16、R5、R6、R7、R8和C3。增益级以需要的高增益(约484V/V)放大传感器输出信号，以利用基于微控制器或基于数据采集系统的模数转换器将信号按比例缩放到适合采样的水平。

在较佳实施例中，调节电路156可以作为完全集成的实施例或作为单独的模块集成到吸入器100的控制器114中。

吸入检测和振动器元件的触发

图5示出了控制器114的各种功能部件和操作。如本领域技术人员将理解的，尽管图5中示出的功能部件涉及数字实施例，但是应当理解，图5的部件可以在模拟实施例中实现。

在一个实施例中，控制器114可以包括微控制器150，用于基于用户的呼吸循环和递送给用户的粉末药剂的量来控制供应到变换器102的电力。在较佳实施例中，控制器114可以基于从吸入传感器112接收的信号确定用户的呼吸循环。在一个实施例中，在吸入器100打开之后，可以通过吸入传感器112监测空气流导管108中的压力，以确定用户何时开始呼吸。例如，微控制器150可以通过计算空气流导管108内的压力变化率来确定用户是否在呼吸。然后可以将压力变化率与预定的上限和下限进行比较，以确保发生了适当的变化率。这些上限和下限用于抵制诸如海拔的突然变化、在移动车辆中使用潮式吸入器、门的打开或关闭、快速移动的天气系统等的环境中的周围压力干扰，由于吸入传感器的高灵敏度，这些干扰可能导致错误触发。当变化率在预定的上限和下限之间时，已经检测到吸入呼吸循环的开始。

在一些实施例中，一旦检测到吸入开始，微控制器150可累积按比例缩放至体积流速单位的压力值以计算吸入量。随着呼吸继续，按比例缩放的压力值的累积可能响应于呼出开始的穿过零点进入正范围(positive range)的压力值而停止。在一个实施例中，微控制器150可以将吸入体积与预定阈值进行比较，以确定检测到的体积值是否是适当的吸入体积。如果吸入体积超过预定阈值，则微控制器150可以检测用户的下一个呼吸循环的吸入开始。如果吸入量不超过预定阈值，则忽略当前的呼吸并重复确定用户的第一呼吸循环的吸入量。在较佳实施例中，微控制器150可以连续监测从吸入传感器112接收的信号以确定用户的呼吸循环。

在一些实施例中，当下一次吸入的开始被检测为适当的压力变化率，并且相对压力超过预定的触发阈值时，微控制器150可以产生定量触发。响应于在第二呼吸循环中产生的定量触发，微控制器150可使药物条带相对于定量腔室118前进到位。响应于对于任何后续呼吸循环产生的定量触发，微控制器150可激活压电元件102预定的时间量以将药物递送给用户。在一些实施例中，定量方案可以将压电元件102激活达预定的持续时间。例如，对于第三至第六呼吸循环，定量触发器可以激活压电元件102约100毫秒，并且对于第七至第十呼吸循环，可以激活压电元件102约300毫秒(总激活时间约为1.6秒)。应当理解，定量方案的呼吸循环次数和预定持续时间不是限制性的，并且可以基于药物和/或用户的特征而变化。

应当理解，对于一个或多个后续呼吸循环可以重复定量期，以确保递送完整剂量的粉末药剂。如下面更详细描述的，控制器114还可以基于已经递送给用户的粉末药剂的量来控制变换器102的激活。应当理解，定量期的呼吸循环次数和预定持续时间不是限制性的，并且可以基于药物和/或用户的特征而变化。

光学剂量感测

在一个实施例中，微控制器150可以基于递送给患者的粉末药剂的量来控制供应到变换器102的电力。例如，微控制器150可以基于从光学传感器113接收的信号和存储在存储器152中的估计公式来确定已经递送给用户的粉末药剂的量。在一些实施例中，微控制器150可以控制变换器102的激活直到估计的粉末药剂的递送量达到预定的定量阈值，从而完成定量期。

在一些实施例中，控制器114可以在用于一系列的呼吸循环的用户的每次吸入开始时激活变换器102，直到用于定量期的所有粉末药剂已经被递送给用户的吸入流中。在一些实施例中，控制器114可以应用数字信号处理技术来提取光学传感器113信号的各种属性，以估计已经进入用户的吸入流中的药物制剂的量。例如，可以使用各种信号属性来估计所递送的制剂的量，包括相对于时间的峰值信号、信号上升和下降时间、光谱含量和获得的曲线下面积(AUC)，例如，通过将信号相对于时间进行积分并将得到的AUC值利用校准因子进行比例缩放，该校准因子将其转换为实际质量流量。图6示出了根据一个或多个实施例的描绘根据输出信号计算的示例性光学传感器输出信号和曲线下面积的曲线图。具体地，图6描绘了随着吸入器递送粉末药剂的六次注入的示例性光学传感器输出(下迹线)。高迹线是根据计算的采样输出计算的曲线下面积(AUC)，其可用于确定递送给用户的粉末药剂的总量。

如上所述，控制器114可以将数字信号处理算法应用至光学传感器113，以估计已经进入用户的吸入流中的药物制剂的量。在使用吸入器期间已经观察到，取决于药物粉末制剂，较细的颗粒倾向于在定量早期从剂量腔室喷射，而较大的颗粒随着剂量腔室被清空而更缓慢和零星地喷射。这可以通过使用基于激光的粒度分析仪来确认，这种粒度分析仪诸如具有吸入器测试夹具的新帕泰克(Sympatec)HELOS之类，其设计成用于测量从干粉吸入器发出的干粉的粒度分布。图7示出了根据一个或多个实施例的描绘在第二剂量注入和第六剂量注入之间的单个剂量序列的粒度分析仪的输出的图。具体地，图7示出了来自装载有干粉吸入用乳糖(Respitose)(ML-001乳糖)的吸入器的粒度分布对于早期定量注入朝向较小的颗粒倾斜，然后随着剂量内的注入计数的进展，该分布朝向更大的颗粒移动。

也可以在光学传感器113的输出信号中观察到粒度分布的变化，如图8所示。如图8所示，光学传感器输出(a)描绘了较细颗粒的输出，而光学传感器输出(b)描绘了较粗颗粒的输出。在一系列定量注入的第一个期间捕获的光学传感器信号在信号的高频内容下方的曲线下面包含更大的面积，其中该区域基本上不包含由传感器产生的高频信号分量。随着定量注入在单个定量序列内进展，曲线下方的空白区域减小到仅看到高频信号内容的程度。有理由认为，细小颗粒云将以更高的强度将传感器发送器的光反射回传感器接收器，因为更多扩散信号产生更强的低频信号响应——类似于汽车前灯从大雾反射使得很难看到其他物体的方式——而随着较大的微粒被夹带到空气流中，随着这些微粒越过传感器，较大的微粒将被视为单个信号特征或“尖峰”。

从这些传感器输出信号估计递送的粉末质量的挑战之一是较细的颗粒虽然产生较大的信号，但可能包含比较少的粗颗粒更少的质量，因此简单计算曲线下面积(AUC)可能会导致估计质量的大误差。为此，需要更复杂的信号处理算法以从不同信号中提取适当的信息，以便更准确地考虑每种情况下粒度含量的差异。

下面的算法如下计算采样信号的两个分量。从左黎曼和近似的曲线下面积AUC为：

以[伏特秒]为单位，其中V_k是传感器输出电压样本，而Δt是信号采样间隔。可使用其他公式来计算或近似曲线下面积。均方根或RMS分量计算为：

以[伏特]为单位，其中A代表归一化比例因子，而估计质量M_估计然后计算为：

M_估计＝C×(a×AUC+b×RMS)+i

其中，a和b是用于调整两个因子中每一个的相对权重的常数，C是将估计质量值与从线性回归模型的斜率导出的实际质量单位相关联的比例因子，而i是从线性回归模型导出的y截距。

为了确定比例因子的值，通过光学传感器重量分析地确定由吸入器递送的粉末量，使得可以将经处理的光学传感器输出与已知质量的递送粉末进行比较。重量分析方法涉及在使用主动吸入器装置递送粉末之前和之后，称重含有粉末的箔泡罩或者手动装载有粉末的模制的剂量腔室，然后从初始值减去最终值以确定递送的粉末的净质量。

对于每个测试样品，使用基于国家仪器LabView(National InstrumentsLabView)的数据采集系统捕获从光学传感器系统输出的时域信号(以每秒2,000个样本采样)。根据上述等式计算每个样品的AUC和RMS值。通过重量分析确定的递送质量的值与计算的AUC和RMS值并排放置在表中，使得可以进行简单的线性回归，其中递送的质量是因变量y，而对于每个样本计算的AUC和RMS值的加权总和是独立值x。从实验中收集的数据的子集显示在下表中，其中，加权常数a和b使用0.5。

通过将每个计算的RMS值除以最大RMS值，凭经验确定RMS值A的归一化比例因子。对于采集的每个校准数据集重复该过程，并且发现A的值在数据集中相对恒定，因此将平均值圆整到16000的值，其用于确定质量比例因子C以及加权常数a和b。

对于两个变量中的每一个，将确定系数R²对0至1的重量值(a＝0.0、0.1、0.2、……1.0，而相应地，b＝1.0、0.9、0.8，……0.0)作图。该曲线的峰值(如图9所示)确定了模拟了递送的质量与所得的AUC和RMS加权的总和之间的线性关系的线的最佳拟合。对于每个校准数据集，该曲线的峰值出现在大约0.5处，这表明AUC和RMS值的相等权重导致最准确地预测所递送的粉末质量。由于AUC值和RMS值二者的相等加权导致最佳线性拟合，因此图10、图11和图12中的加权常数a和b均使用1.0的值。

对于加权因子a和b使用值1.0，简单线性回归模型产生以下值：

C(斜率)＝3.51

i(y截距)＝-0.9

因此，用于估计粉末药剂递送质量的公式以mg为：

M_估计＝3.51×(AUC+RMS)-0.90

本领域普通技术人员将理解，该模型中使用的参数对于图2和图3描述的光学传感器实施例是有效的，并且对于其他光学传感器参数可以变化。有许多因素可能影响传感器系统的传递函数，包括但不限于：传感器放大器增益和传递函数(例如，在该实施例中使用的非线性放大器级)、光学传感器增益、感测通道的宽度、传感器管所用的材料的反射能力、周围红外干扰、操作温度(可以将温度补偿加入设计以提高精度)、测量的粉末的红外吸收特性、测量的粉末的反射率、测量的粉末的粒度特征、以及由空气流速决定的颗粒通过传感器移动的速率。使用本文提供的指导，本领域技术人员将能够开发用于各种光学传感器的合适模型。

在较佳实施例中，控制器114利用从光学传感器113接收的信号和存储在存储器152中的用于估计粉末药剂的递送质量的公式，来估计在吸入期间递送给患者的粉末药剂的质量。例如，对于每次吸入，估计递送给用户的粉末药剂的量。在每次吸入之后，将递送的粉末药剂的估计值与来自每次先前吸入的估计值相加，并与存储在存储器中的预定定量阈值进行比较。因此，递送给用户的粉末药物的总估计值被确定。如果递送的粉末药剂的总估计值未达到预定的定量阈值，则控制器114可以在下次吸气期间激活变换器102以递送额外的粉末药剂。如果递送的粉末药剂的总估计值达到预定的定量阈值，则控制器114通过吸入器的用户界面向用户传达定量期完成，和/或使变换器102停用，以便在随后的吸入期间不递送额外的药剂。

如上所述，控制器114可利用关于用户的呼吸循环(基于从吸入传感器112接收的信号)的信息和光学传感器信息(基于从光学传感器113接收的信号)来确定随着患者吸入，在最佳空气流条件期间释放粉末药剂。该信息可以在服用剂量期间和/或之后立即经由吸入器的用户界面呈现给患者，以允许患者确认每个剂量被正确地服用。在吸入器在诸如呼吸循环的呼出之类的次佳的空气流状态期间错误地释放了制剂的情况下，则光学传感器信息与来自吸入器呼吸传感器的空气流信息相结合会导致错误状态，该错误状态可以经由吸入器的用户界面传达给用户，必要时允许患者采取纠正措施。

示例性流程图

图13描绘了根据一个或多个实施例的用吸入器递送一剂量的药物的方法200的流程图。

在操作202中，检测用户的第一呼吸循环的吸入的开始。作为示例，在打开吸入器之后，监测流动通道中的压力以确定用户何时开始吸入。这是通过计算流动通道内的压力变化率来确定的。然后将压力变化率与预定的上限和下限进行比较，以确保发生了适当的变化率。如果变化率不在预定的上限和下限之内，则忽略当前的呼吸循环，并且重复检测用户的第一呼吸循环的吸入的开始。

在操作204中，响应于检测到第一呼吸循环的吸入开始，振动器元件被激活预定量的时间。例如，对于第三至第六呼吸循环，定量触发器可以激活压电元件90约100毫秒，并且对于第七至第十呼吸循环，定量触发器可以激活压电元件90约300毫秒(总激活时间约为1.6秒)。应当理解，定量方案的呼吸循环次数和预定持续时间不是限制性的，并且可以基于药物和/或用户的特征而变化。例如，对于第三至第六呼吸循环，定量触发器可以将压电元件激活从约25至约250毫秒、或从约50至约200毫秒、或从约65至约145毫秒、或从约75至约125毫秒、或约100毫秒的任何值，并且对于第七至第十呼吸循环，定量触发器可以激活压电元件从约125至约650毫秒、或从约175至约500毫秒、或从约225至约400毫秒、或从约250至约350，或约300毫秒的任何值，或者其间的任何值。

在操作206中，检测在第一呼吸循环期间递送给用户的粉末药剂颗粒的数量。例如，光学传感器可以定位在吸入器导管的内表面上，以通过传感器感测通过空气流F经过的粉末药剂的颗粒。应当理解，光学传感器可以构造成反射模式或透射模式操作以感测粉末药剂的颗粒。

在操作208中，估计在第一呼吸循环期间递送给用户的粉末药剂的质量。例如，递送的粉末药剂的质量是根据从光学传感器接收的信号和存储在存储器中的用于估计粉末药剂的递送质量的公式计算的。

在操作210中，将所递送的粉末药剂的估计质量与预定定量阈值进行比较。例如，使用待递送的药剂总量的预定定量阈值来确定定量期是否完成。

在操作212中，响应于粉末药剂的估计质量等于或高于预定定量阈值，通过用户界面指示用户完成定量期。

在操作214中，类似于操作202，响应于粉末药剂的估计质量小于预定定量阈值，检测用户的后续呼吸循环的吸入的开始。

在操作216中，类似于操作204，响应于检测到后续呼吸循环的吸入开始，压电元件被激活预定量的时间。

在操作218中，类似于操作206，检测在后续呼吸循环期间递送给用户的粉末药剂颗粒的数量。

在操作220中，类似于操作208，估计在后续呼吸循环期间递送给用户的粉末药剂的质量。

在操作222中，类似于操作210，将所递送的粉末药剂的估计质量与预定定量阈值进行比较。

在操作224中，类似于操作212，响应于粉末药剂的估计质量等于或高于预定定量阈值，通过用户界面指示用户完成定量期。

响应于粉末药剂的估计质量小于预定定量阈值，重复操作214-220。

本领域普通技术人员将明白和理解，可以针对一个或多个后续呼吸循环重复操作214至220，以确保用于定量期的正确量的粉末药剂的完全递送给用户。

尽管为了说明的目的已经基于当前被认为是最实用和较佳的实施例详细地描述了实施例，但是应该理解，这样的细节仅用于该目的并且这些实施例不限于所公开的较佳特征，而是相反地，旨在覆盖落入所附权利要求范围内的修改和等同布置。例如，应理解，本文公开的特征设想在可能的范围内，任何实施例的一个或多个特征可以与任何其他实施例的一个或多个特征组合。

Claims (18)

1.一种干粉吸入器，包括：

第一腔室，所述第一腔室构造成容纳干粉和气体；

通过至少一个通道连接到所述第一腔室的第二腔室，所述第二腔室构造成从所述第一腔室接收雾化形式的干粉，并构造成将雾化的干粉递送给用户；

至少一个光学传感器，所述至少一个光学传感器构造成监测经过所述第二腔室中的光学传感器的干粉颗粒；

联接到所述第一腔室的振动器，所述振动器构造使所述干粉雾化并使雾化的粉末移动通过所述至少一个通道，从而将所述干粉作为雾化的干粉从所述第一腔室递送到所述第二腔室；以及

振动器控制单元，所述振动器控制单元构造成基于经过所述至少一个光学传感器的所述第二腔室中的颗粒量来控制所述振动器的操作。

2.如权利要求1所述的吸入器，其特征在于，所述振动器控制单元还构造成：

基于通过所述至少一个光学传感器的所述第二腔室中的颗粒量来估计递送的干粉量。

3.如权利要求2所述的吸入器，其特征在于，所述振动器控制单元还构造成：

将所递送的干粉的估计量与预定定量阈值进行比较；

响应于递送给所述用户的干粉的所述估计量大于或等于所述预定定量阈值，向所述用户指示定量完成。

4.如权利要求1所述的吸入器，其特征在于，所述干粉吸入器还包括：

吸入传感器，以监测所述第二腔室中的压力；并且其中，所述振动器控制单元还构造成：

基于在所述第二腔室中的监测的压力确定用户的呼吸循环。

5.如权利要求4所述的吸入器，其特征在于，所述振动器控制单元还构造成：

响应于递送给用户的干粉的估计量小于预定定量阈值，将所述振动器激活预定时间以用于所述用户的呼吸循环的下一次吸入。

6.如权利要求2所述的吸入器，其特征在于，所递送的干粉量的估计值基于从所述至少一个光学传感器接收的输出信号。

7.如权利要求1所述的吸入器，其特征在于，所述至少一个光学传感器以反射模式操作，使得从发送器发送的光被雾化的粉末反射并由接收器接收。

8.如权利要求1所述的吸入器，其特征在于，所述至少一个光学传感器以透射模式操作，使得雾化的粉末阻挡由接收器接收的从发送器发送的光的量。

9.如权利要求1所述的吸入器，其特征在于，所述至少一个光学传感器将发送器和接收器结合在单个封装中。

10.一种用吸入器递送一剂量药物的方法，所述方法包括：

将干粉和气体保持在第一腔室中；

在连接到所述第一腔室的第二腔室中接收雾化形式的所述干粉；

将所述第二腔室中的雾化的干粉递送给用户；

监测经过定位在所述第二腔室中的至少一个光学传感器的干粉颗粒；

基于经过所述至少一个光学传感器的所述第二腔室中的颗粒量来控制振动器的操作；以及

用联接到所述第一腔室的振动器使所述干粉雾化，其中，所述振动器使所述雾化的粉末移动通过所述至少一个通道，从而将所述干粉作为雾化的干粉从所述第一腔室递送到所述第二腔室。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：

基于通过所述至少一个光学传感器的所述第二腔室中的颗粒量来估计递送的干粉量。

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：

将所递送的干粉的估计量与预定定量阈值进行比较；以及

响应于递送给所述用户的干粉的所述估计量大于或等于所述预定定量阈值，向所述用户指示定量完成。

13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：

用吸入传感器监测所述第二腔室中的压力；以及

基于在所述第二腔室中的监测的压力确定用户的呼吸循环。

14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：

响应于递送给所述用户的干粉的估计量小于预定定量阈值，将所述振动器激活预定时间以用于所述用户的呼吸循环的下一次吸入。

15.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所递送的干粉量的估计值基于从所述至少一个光学传感器接收的输出信号。

16.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述至少一个光学传感器以反射模式操作，使得从发送器发送的光被雾化的粉末反射并由接收器接收。

17.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述至少一个光学传感器以透射模式操作，使得雾化的粉末阻挡由接收器接收的从发送器发送的光的量。

18.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述至少一个光学传感器将发送器和接收器结合在单个封装中。