JP7453978B2 - 吸入器の検知 - Google Patents

Description

本出願は、薬用吸入器に関し、特に、投与前に薬の十分な混合が達成されたかどうかを検出することができる吸入器、およびそれを達成する方法に関する。

呼吸器疾患などの治療のために、エアロゾル化した薬剤を気道に送り込むには、従来、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、ネブライザーのいずれかの吸入器を使用していた。特にｐＭＤＩ吸入器は業界標準となっており、喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に悩む多くの患者に親しまれている。従来のｐＭＤＩ装置は、薬剤を封入したアルミニウム製のキャニスターを計量弁で密封して構成されている。一般的に薬剤は、液化したハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）推進剤に懸濁した１種類以上の医薬化合物の微粒子、または推進剤／共溶媒系に溶解した１種類以上の委託化合物の溶液を含む加圧製剤である。また、１つの薬剤を溶液に、もう１つの薬剤を懸濁液にした製剤も知られている。

ドライパウダー吸入器の多くは、患者が吸い込んだ息のエネルギーを利用して、通常は適切なキャリアパウダーと混合された粉末状の医薬品を放出し、患者が直接吸入できるようにしているため、「ブレスアクチュエーテッド」と呼ばれている。 しかし、ＤＰＩの中には、患者の吸入によってメカニズムが作動すると、粉体に別のエネルギー源が放出され、能動的に投与されるように設計されているものもある。

従来の肺用ｐＭＤＩでは、密封されたキャニスターは、アクチュエータ内で患者に提供される。アクチュエータは、キャニスターを囲む円筒形の縦型チューブと、吸気（または吸入）オリフィスを規定する患者用部分（例えば、マウスピースまたはノーズピース）を形成する横型チューブを含む、一般的にＬ字型のプラスチック成形品である。このような吸入器を使用するには、患者は息を吐き、患者用ポートを体腔（例えば、口や鼻）に入れ、次に息を吸って吸気オリフィスから空気を吸い込む。このような吸入器の大半は、肺用の「押して吸う」タイプのもので、患者はキャニスターの突出した端部を押して計量弁を作動させ、キャニスターから定量の薬を吸い込んだ空気の流れに放出し、その後、マウスピースを通して肺に入れる必要がある。

このような問題を解決するために、患者が吸い込んだ息に反応したときのみに放出する、自動呼吸式のｐＭＤＩデバイスが開発された。 米国ミネソタ州セントポールの３Ｍ社から発売されているAUTOHALER^TM Metered dose inhalerとイスラエルのTeva Pharmaceutical Industries Ltd.から発売されているEASIBREATHE^TM inhalerは、呼吸作動を利用して、吸入に合わせて投与量を調整する２つのｐＭＤＩデバイスである。

また、吸入器の使用をモニターするために電子機器を搭載した吸入器を提供することも知られている。例えば、使用頻度と各吸入の持続時間を電子的にモニターすることができる。

従来の吸入器及び呼吸で作動する吸入器共に、一般的には使用する直前に振盪する必要のある吸入薬を含んでいる。電子式吸入器では，投与前にそのような振盪が生じているかどうかを監視することができる。しかし，既知の電子式吸入器では，そのようなモニタリングは，デバイスのスイッチを入れた後（「ウェイクアップ」）にのみ可能である。残念ながら、患者が服用のためにスイッチを入れる前に電子吸入器を振ってしまうことがある。このような状況では、電子機器は吸入器が振盪されたことを認識しない。逆に、一部の吸入器では、患者が吸入器をウェイクアップする前に、吸入器を振盪することが望ましい。例えば、機械的に呼吸を作動させる吸入器では、マウスピースのカバーを開ける動作により、吸入器の電子機器がウェイクアップし、同時に機械的な呼吸作動システムをトリガーの準備ができるように設定する。そのため、機械的な呼吸作動システムの設定後は、機構の不注意による発火を避けるために、吸入器を振盪しないことが望ましい。したがって、使用者はマウスピースを開ける前に装置を振盪するように訓練されている。しかし、既知の吸入器は、電子機器がマウスピースカバーの開放によってまだウェイクアップされていないので、そのような振盪が発生したかどうかを監視することができない。

本開示の目的は、上記の問題の少なくともいくつかを軽減することである。

本開示の第１の態様によれば、空気入口、薬剤源、及び空気と薬剤の混合物を使用者に提供するための出口を有する吸入器が提供され、この吸入器は、
コントローラに電力を供給するための一次電源と、
最近の振盪された出来事を検出するセンサと
を備え、前記センサは、前記一次電源とは独立しており、使用時には、前記センサは、前記吸入器の使用に先立って前記コントローラの電源を投入した際に、最近の振盪された出来事を示す信号を前記コントローラに提供する。

有利なことに、本開示は、コントローラの電源投入前の所定の時間内に吸入器が振盪さられたかどうか、すなわち、電源投入前に最近振盪された出来事があったかどうかを吸入器が判断することを可能にするものである。これにより、吸入器は、薬剤源が十分に撹拌されたかどうか（したがって、吸入器が使用可能かどうか）を判断することができ、一方で、バッテリ寿命を維持するために、使用していないときにはコントローラをパワーダウン状態に保つことができる。

実施形態では、任意の最近の振盪された出来事は、コントローラの電源投入前に、最大５秒、好ましくは最大８秒、最も好ましくは最大１０秒の範囲で発生した振盪された出来事である。

実施形態では、コントローラは、電源投入時にセンサに照会して、最近の振盪された出来事を示す信号の有無を判定する。

実施形態では、複数の湾曲したカバープレートは、長手方向および横方向の両方の平面で湾曲した後部カバープレートをさらに含む。

実施形態では、コントローラは、最近の振盪された出来事を示す信号がない場合に、吸入器を振盪しなければならないことを使用者に示す。

実施形態では、コントローラは、最近の振盪された出来事を示す信号を処理して、振盪された出来事が、使用者によるその後の吸入のために薬剤混合物を混合するのに十分であったかどうかを判断する。

実施形態では、コントローラは、最近の振盪された出来事が、使用者によるその後の吸入のために薬剤混合物を混合するのに十分であったと判断し、それに応じて使用者に助言する。

実施形態では、コントローラは、最近の振盪された出来事が薬剤混合物を混合するのに不十分であったと判断し、コントローラは、使用前に吸入器を振盪しなければならないことを使用者に示す。

実施形態では、センサは、振盪された出来事によって開始された残留移動を示す機械的センサである。

実施形態では、機械式センサの残留運動は、最近の振盪された出来事を示す信号である。

実施形態では、吸入器は、一次電源によって電力供給される光学センサを含み、コントローラは、コントローラの電源投入時に光学センサを用いて機械的センサに質問し、任意の振盪された出来事が薬剤混合物を混合するのに十分であったかどうかを判定する。

実施形態では、機械的センサは、振動する物質又は回転する物質を含んでいる。

あるいは、センサは、複数の懸濁された粒子を含む流体懸濁液であり、この懸濁粒子は振盪された出来事中に分散し、振盪された出来事の後の一定期間に懸濁液から沈降する。

実施形態では、懸濁された粒子の分散の程度が、最近の振盪された出来事を示す信号である。

実施形態では、吸入器が、一次電源から電力供給される光電センサを含み、コントローラが、コントローラの電源投入時に、光電センサを用いて流体懸濁液センサに質問し、流体懸濁液の不透明度を測定することで、最近の振盪された出来事が薬剤混合物の混合に十分であったかどうかを判断することができる。

また、このセンサは、最近の振盪された出来事を示す電荷を捕捉する電子的な電荷捕捉回路である。

実施形態では、この回路は、振動感知スイッチ、一次電源から独立したバッテリー、電荷を蓄積するためのコンデンサ、直列に配置された第１抵抗器、及びコンデンサと並列に配置された第２抵抗器を含む。

実施形態では、コンデンサにかかる電圧は、最近の振盪された出来事を示す信号である。

実施形態では、コントローラは、コントローラの電源投入時にコンデンサにかかる電圧を測定し、最近の振盪された出来事が薬剤混合物を混合するのに十分であったかどうかを判断する。

実施形態では、コントローラの電源投入は、使用者が吸入器の電源ボタンを押すか、吸入器のマウスピースカバーを開けることで開始される。

本開示の第１の態様によれば、以下の工程を含む、薬用吸入器の最近の振盪された出来事を検出する方法が提供される。
空気入口、薬剤源、空気と薬剤の混合物を使用者に提供するための出口と、コントローラに電力を供給するための一次電源と、最近の振盪された出来事を検出するためのセンサとを備え、センサは一次電源とは独立している吸入器を提供する工程、
吸入器の電源を入れてコントローラを起動する工程、
前記コントローラが、前記センサに質問して、最近の振盪を示す信号の有無を判定する工程、
前記コントローラが、使用前に吸入器を振盪する必要があるかどうかを使用者に示す工程。

次に、本開示の実施形態について、例示のみで、以下の図面を参照しながら説明する。

図１Ａは、本開示に基づく吸入器を閉じた状態で示した側面図である。 図１Ｂは、本開示による吸入器をプリムド状態で示した側面図である。 図２は、図１の吸入器に使用する最近の振盪検知センサの第１の実施形態を示す概略図である。 図３Ａは、静止状態で示された図１の吸入器で使用するための最近の振盪検出センサの第２の実施形態の概略図である。 図３Ｂは、分散状態にある図１の吸入器に使用される最近の振盪検出センサの第２の実施形態の概略図である。 図４は、図１の吸入器で使用するための最近の振盪検出センサの第３の実施形態の概略図である。

図１Ａ及び図１Ｂを参照すると、加圧計量式吸入器（ｐＭＤＩ）の形態の吸入器１０が示されており、この吸入器は、薬剤を含むキャニスター（明確にするために図示せず）の形態の薬源を収容する上向きに延びる本体１２を有する筐体１１を備えている。

筐体１１は、上部セクション１４と下部セクション１５とを有している。上部セクション１４は、空気が筐体１１に入ることを可能にする空気入口１６を規定する。下部セクション１５は、吸入器１０からの出口２０を規定するマウスピース１９（図２Ｂにのみ示す）を覆うマウスピースカバー１８を有する。入口１６と出口２０との間には、空気の流路（分かりやすくするために図示せず）が規定されている。

薬剤は、公知の方法で呼吸作動機構（図示せず）を作動させることにより、キャニスターから空気流路に吐出される。

したがって、使用時には、使用者は、カバー１８を閉じた位置（図１Ａ）から準備位置（図１Ｂ参照）に移動させて、呼吸作動機構を準備する。その後、使用者はマウスピース１９に口を当てて息を吸い込み、空気入口１６を介して本体１１内に空気を取り込む。この空気は、既知の方法で機械的な呼吸作動機構が作動すると、キャニスターからの薬剤と混合され、薬剤混合物が形成される。この薬剤混合物は、使用者の継続的な吸入により、マウスピース１９、さらには口内に吸い込まれる。

吸入器の本体１２には、投与量の監視やカウント、スマートフォンなどの付属機器との接続など、さまざまな機能を実行するコントローラ２２が搭載されている。コントローラは、バッテリー２４の形態の一次電源から電力が供給される。

コントローラは、マウスピースカバー１８が開かれるまで、パワーダウン状態、つまりバッテリー２４からほとんど電力を得られない状態にある。また、マウスピースカバー１８を開く動作は、機械的な呼吸作動システムを始動させるための準備を開始させる。したがって、機械式呼吸作動装置の設定後は、誤ってメカニズムを作動させてしまう恐れがあるため、吸入器を振盪しないようにすることが望ましい。そのため、使用者はマウスピースカバーを開ける前に装置を振盪するように訓練される。

マウスピースカバーが開かれる前に吸入器が実際に振盪されたかどうかを監視することによって、使用者がこれらの指示に従っていることを確認することが望ましい。しかし、そのためにはコントローラの電源を入れ続ける必要があり、バッテリーの寿命に大きな影響を与える。

したがって、吸入器１０は、最近の振盪された出来事を検出するためのセンサ３０（図１には示されていない）を備える。振盪された出来事は、マウスピースカバー１８の開放によって吸入器が使用のために準備される前の所定の期間内に発生した場合、最近であると定義される。所定の期間は、吸入器１０によって吐出される製剤に応じて、５～１０秒の範囲内である。センサ３０は、バッテリ２４から電力供給を受けておらず、バッテリ２４とは独立して動作可能である。

次に図２を参照すると、センサ３０の第１の実施形態が機械的センサ３０’として示されている。センサ３０’は、吸入器１０の振盪によってピボット軸Ａを中心に回転させられる振り子３２を有している。振り子３２の運動量によって、振盪された出来事が終わった後も振り子の残留運動が維持されることになる。振り子の残留運動は、最近の振盪された出来事を示す信号を構成する。

マウスピースカバー１８の開放によるコントローラの電源投入に伴い、振り子３２は、バッテリー２４から電源が供給され、コントローラ３２と通信している光センサ３４に問い合わされる。光学センサ３４は、ＬＥＤ（Light Emitting Diode）３５と、ピンフォトダイオード３６とを備えている。光ビームは、ピンフォトダイオード３６に向けられ、振り子３２が軸Ａを中心に回転するときの振り子３２の経路によって二分される。コントローラは、ソフトウェアまたはファームウェアアルゴリズムによって光センサ３４からの信号を操作して、検出された残留運動の強度および／または周期性（例えば、光ビームの時間的な切れ目のパターン）が、線量放出の時間に十分に近い適切な振盪を構成するかどうかを決定する。コントローラ２２には、タイムスタンプ付きの電子記録が、振盪の電子記録とともに投薬イベントの記録として作成される。

電源投入前の所定の期間内に適切な振盪された出来事が発生したとコントローラ２２が判断した場合、吸入器１０の使用準備が整ったことが使用者に通知される。同様に、電源投入前の所定の期間内に適切な振盪された出来事が発生していないとコントローラ２２が判断した場合には、使用前に吸入器を閉じて振盪しなければならないことが使用者に通知される。このような情報は、聴覚的に、または吸入器１０に配置されたスクリーン上に提示され得る。

ここで図３Ａ及び図３Ｂを参照すると、センサ３０の第２の実施形態が流体サスペンション３０”として示されている。センサ３０”は、透明な、または実質的に透明な容器４０を備えている。容器４０は、透明な流体４４に懸濁されている複数の粒子４２を含んでいる。

図３Ａでは、粒子４２は、流体４４内の懸濁液から落ち、容器４０の底部で凝集していることが示されている。対照的に、図３Ｂでは、粒子は、最近の振盪された出来事によって撹拌された流体４２全体に完全に分散している。懸濁された粒子の分散の程度は、最近の振盪された出来事を示す信号を構成する。

マウスピースカバーの開放によるコントローラの電源投入時には、バッテリー２４から電源が供給され、コントローラ２２と通信している光センサ３４によって、容器の状態が照会される。センサ３４は、ＬＥＤ（Light Emitting Diode）３５とピンフォトダイオード３６を備えている。光ビームは、ピンフォトダイオード３６に向けられ、容器４０によって二分される。

図３Ａを参照すると、容器は最近振盪されていない状態で示されており、それによって粒子４４が容器４２の底部に落ちるのに十分な時間が与えられている。したがって、ＬＥＤ３５からの光の大部分は直接経路Ｃに沿って通過し、コントローラ２２による問いかけの際にピンフォトダイオード３６によって検出される。コントローラは、ソフトウェアまたはファームウェアアルゴリズムによって光学センサ３４からの信号を操作して、ピンフォトダイオード３６によって検出された光の強度が、線量放出時に十分に近い時期に十分な振盪が発生していないことを示していると判断する。

図３Ｂを見ると、容器が最近振盪された状態で示されており、それによって粒子４４が容器４２全体に分散されている。したがって、ＬＥＤ３５からの光の大部分は、複数の光路Ｂに沿って粒子４４によって分散され、コントローラ２２による問いかけの際にピンフォトダイオード３６によって検出される光の強度の低下を引き起こす。コントローラは、ソフトウェアまたはファームウェアアルゴリズムによって光学センサ３４からの信号を操作し、ピンフォトダイオード３６によって検出された光の強度が、線量放出の時間に十分近い時期に十分な振盪が発生したことを示していると判断する。コントローラ２２では、タイムスタンプ付きの電子記録が、振盪の電子記録とともに、投薬イベントの記録として作成される。

流体４４中の粒子４２の動きは、ストークス法則によって支配されることが理解されるであろう。したがって、粒子と流体の関連するパラメータを選択して、使用者が吸入器１０を起動する前の所定の時間範囲、例えば１０秒以内に振盪された出来事を示すように、センサ３０”の感度を調整することができる。

センサ３０”の別の実施形態では、異なるタイプと色の２つの固体材料を使用することができる。例えば、青色の材料の沈降するフレークと赤色の材料のクリーム状のフレークを採用することができ、浮遊する紫色の混合物は最近の十分な振盪を示している。

センサ３０”のさらに別の実施形態では、懸濁液は、その懸濁特性および沈降特性が、投与される実際の薬剤製剤のものと（その容器寸法およびそのヘッドスペースを除いて）密接に一致するように、吸入器によって吐出される実際の薬剤製剤の小さな別個の部分である。

次に図４を参照すると、センサ３０の第３の実施形態が、電子電荷捕捉回路３０'''として示されている。電子電荷捕捉回路３０'''は、最近の振盪を示すエネルギーを蓄積するために使用される。

電子電荷捕捉回路３０'''は、使用者によって吸入器１０が振盪されたことに応答して回路３０'''を閉じるための振動感知スイッチ５０を有している。この回路は、主な吸入器のバッテリー２４とは別のバッテリー５２から電源を取り、抵抗器５４に電流を流してコンデンサ５６を充電するようになっている。スイッチ５０は、積極的に振っているときにのみ閉じられるように、バネで固定されている。したがって、十分な撹拌によってスイッチが繰り返し閉じられ、それによって回路３０'''が繰り返し短時間で閉じられ、コンデンサ５６が複数のステップで充電される。第２の抵抗器５８は、コンデンサ５６を短絡させる働きをするため、コンデンサ５６が充電されるたびにその電圧を放電させる。第２抵抗器５８の抵抗値は、コンデンサ５６の放電が比較的遅くなるようになっており、その結果、コンデンサ５６の電荷が徐々に減衰し、その結果、コンデンサにかかる電圧も徐々に低下する。コンデンサにかかる電圧は、最近の振盪された出来事を示す信号を構成する。

使用時には、コントローラ２２は、使用者がマウスピースカバー１８を開くことによって吸入器が起動されたときに、コンデンサ５６にかかる電圧を読み取る。コントローラ２２は、適切なアルゴリズムによって、コンデンサ５６全体の電圧減衰信号を照会して、目覚めの前の任意の振盪された出来事の妥当性を判断する。

例として、電子電荷捕捉回路３０'''は、以下のように形成することができる。
- バッテリー５２－３Ｖ ＣＲ１２２０－ＲＳ（ＲａｄｉｏＳｐａｒｅｓ）５１３－２８３７
- コンデンサ５６－電解ｌｕＦ
- 抵抗器５４－３３０Ｋオーム
- 抵抗器５８－１０Ｍｅｇオーム
- 振動スイッチ５０－（２－４．９ｇ）－ＲＳ４５５－３６６５

コンデンサは、時定数τ＝ＲＣで、１回の時定数τで印加電圧の約６３％まで、５τで印加電圧の９９％以上まで充電される。この回路では、時定数Ｒ２×Ｃ１を３．３×１０^５オーム×１０^－６ファラッド＝０．３３秒とした。バッテリーからの電源電圧約３Ｖにコンデンサを満充電するためには、振動スイッチを約１．６５秒閉じる必要がある。

以下の表１は、６秒間に７回の振盪とそれに続く３回の振盪を繰り返している間に、コンデンサ５６にかかる電圧を時間の関数として測定したものである。

１回の振盪は、約０．２メートル下向きに手を振った後、約０．３秒かけて上向きに戻すというものである。使用した振盪スイッチの操作には、約２ｇ（～１９．６ｍｓ^－２）の加速度が必要であった。

Claims (9)

1. 空気入口、薬剤源、及び空気と薬剤の混合物を使用者に提供するための出口を有する吸入器であって、
   コントローラと、
   コントローラに電力を供給するための一次電源と、
   最近の振盪された出来事を検出するセンサと
   を備え、前記センサは、前記一次電源とは独立しており、使用時には、前記センサは、前記吸入器の使用に先立って前記コントローラの電源を投入した際に、最近の振盪された出来事を示す信号を前記コントローラに提供し、
   前記センサが、振盪された出来事によって開始された残留移動を示す機械的センサである、吸入器。
2. 最近の振盪された出来事が、コントローラの電源投入前に、最大５秒の範囲で発生した振盪された出来事である、請求項１に記載の吸入器。
3. コントローラが、電源投入時にセンサに照会して、最近の振盪された出来事を示す信号の有無を判定する、請求項１又は２に記載の吸入器。
4. コントローラが、最近の振盪された出来事を示す信号がない場合に、吸入器を振盪しなければならないことを使用者に示す、請求項３に記載の吸入器。
5. コントローラが、最近の振盪された出来事を示す信号を処理して、振盪された出来事が、使用者によるその後の吸入のために薬剤混合物を混合するのに十分であったかどうかを判断し、かつ最近の振盪された出来事が、使用者によるその後の吸入のために薬剤混合物を混合するのに十分であったと判断し、それに応じて使用者に助言する、請求項３に記載の吸入器。
6. 機械式センサの残留運動が、最近の振盪された出来事を示す信号である、請求項１に記載の吸入器。
7. 一次電源によって電力供給される光学センサを含み、コントローラが、コントローラの電源投入時に光学センサを用いて機械的センサに質問し、振盪された出来事が薬剤混合物を混合するのに十分であったかどうかを判定する、請求項６に記載の吸入器。
8. 機械的センサが、振動する物質又は回転する物質を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の吸入器。
9. 以下の工程を含む、薬用吸入器の最近の振盪された出来事を検出する方法：。
   空気入口、薬剤源、空気と薬剤の混合物を使用者に提供するための出口と、コントローラと、コントローラに電力を供給するための一次電源と、最近の振盪された出来事を検出するためのセンサとを備える吸入器であって、前記センサは一次電源とは独立しておりかつ振盪された出来事によって開始された残留移動を示す機械的センサである、吸入器を提供する工程、
   吸入器の電源を入れてコントローラを起動する工程、
   前記コントローラが、前記センサに質問して、最近の振盪を示す信号の有無を判定する工程、及び
   使用前に吸入器を振盪する必要があるかどうかを使用者に示す工程。

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