CN110540501B - 一种制备对甲氧基肉桂酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备对甲氧基肉桂酸的方法，该方法包括以下步骤：成盐反应：丙烯酸与碱性无机盐反应，获得丙烯酸盐；偶联反应：4‑甲氧基卤苯与丙烯酸盐反应，酸化后得到对甲氧基肉桂酸。本发明中将有机相反应体系变更为水相反应体系，采用全新高效低廉的催化剂进行催化，制备得到高品质、低成本的对甲氧基肉桂酸，HPLC含量≥99.5％；单个杂质≤0.2％，总杂质≤0.5％。

Description

一种制备对甲氧基肉桂酸的方法

技术领域

本发明属于日用化工技术领域，涉及一种有机中间体的制备方法，特别涉及中间体对甲氧基肉桂酸的制备方法。

背景技术

对甲氧基肉桂酸异辛酯(OMC)是目前世界上最常用的防晒剂之一，是UVB区紫外线的良好吸收剂，能有效防止280-330nm的紫外线，且吸收率高，对皮肤无刺激，安全性好，并对油性原料的溶解性的溶解性很好，几乎是一种理想的防晒剂，因此广泛应用于日用化工、塑料、橡胶和涂料等领域。

目前工业制备OMC路线之一为对甲氧基肉桂酸和异辛醇在酸性催化剂条件下经酯化制备，关键中间体对甲氧基肉桂酸的合成是该路线能否实现工业化的关键所在。对甲氧基肉桂酸CAS号为830-09-1，它为白色结晶体，熔点173.5℃，相对分子质量为178.18，主要应用于化妆品紫外线吸收剂对甲氧基肉桂酸异辛酯、烯诺沙酯和对甲氧基肉桂酸异戊酯等的合成。该产品也用作有机合成医药中间体，如可用来合成抗肾上腺素药艾司洛尔等。

有较多的方法合成对甲氧基肉桂酸。早期的制备方法是通过Perking反应制备(CN102060832；Asian J.Chem.2007,19(6):4945-4947；Rev.Roum.Chim.2005,50(7-8):627-631)，以对甲氧基苯甲醛和乙酸酐为原料，在等当量或过量的乙酸盐催化作用下，于180-200℃缩合，然后用碳酸盐中和反应液，再用盐酸酸化得到对甲氧基肉桂酸。该法有以下缺点，反应温度较高，需消耗较多的能量，在如此高的温度下，副产的乙酸对设备有较强的腐蚀性，对设备的设计将是一个很大的挑战，且在生产过程中存在较大的安全隐患。反应过程中要用到大量的乙酸盐、碳酸盐和无机酸，由此将产生大量的高盐、高COD值废水，将给污染治理带来严重的问题。最为重要的是，该法制备的对甲氧基肉桂酸收率较低，不到70％。

Knoevenagel反应制备(Bioorg.Med.Chem.2011,19(10):3192-3203；Chin.Chem.Lett.2011,22(6),667-670；Chin.Chem.Lett.2009,20(3):279-282；J.Agric.Food Chem.,2009,57(8):3261-3265；Med.Chem.2007,3(5):475-479；Tetrahedron Lett.2007,48(26):4505-4508；Eur.J.Pharm.Sci.2004,23(4-5):363-369；农药学学报,2002,(4)：28-32；J.Fluor.Chem.1990,48(2):159-67；Zh.Org.Khim.1989,25(9):1876-81；Eur.J.Med.Chem.1988 23(1):53-62；J.Heterocycl.Chem.1987,24(4):1103-1108；)。以对甲氧基苯甲醛和丙二酸为原料，哌啶为催化剂，芳香烃为溶剂进行缩合反应，反应过程中不断释放出二氧化碳，反应结束后，需酸水洗涤除去催化剂哌啶，这些操作无疑将产生大量废水和二氧化碳，将严重污染环境。哌啶价格昂贵，不适合本产品在工业化中使用。据文献报道，该法的合成收率在88-92％。

以对甲氧基苯甲醛和丙二酸酯为原料，在乙酸铵或二级胺催化作用下，以甲苯为带水剂，合成对甲氧基肉桂酸(Appl.Catal.A:Gen.2010,381(1-2):226-232.)。该法具有以下缺点，原料丙二酸酯和催化剂二级铵类的价格都较高，且丙二酸酯的利用率不高，使得该法在成本上不会有优势；反应结束后，需用碱进行皂化反应生成钠盐，再用酸酸化、脱羧得到对甲氧基肉桂酸，会副产乙醇，分离回收乙醇将增加额外的制造成本，使用大量的碱和酸也将增加额外的成本，且产生大量的三废，污染环境；由于乙酸铵等的使用，在反应过程中将发生副反应生成对甲氧基肉桂酰胺，该物质难以从产品中除去，给分离提纯带来困难；此外，由于在生产过程中，不可避免为有胺类物质溢出，给生产环境和操作人员带来不利影响。不过，该法的收率可达80％以上。

霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应制备(Synthesis,(21),3654-3660；2006)。以对甲氧基苯甲醛为原料，与膦酸酯试剂在有机强碱DBU及三氟甲烷磺酸锌的催化作用下，以98％的收率制得对甲氧基肉桂酸。该法虽收率极高，但要使用昂贵且不易获得的膦试剂、有机强碱及催化剂，因而不适合工业化生产。

Witting反应制备(Synth.Commun.2002,32(2):195-201)。三苯基膦首先与溴乙酸乙酯反应，在强碱作用下制得不太稳定的Witting试剂，在四氯化钛的催化下，与对甲氧基苯甲醛偶合制得对甲氧基肉桂酸乙酯，经皂化反应及酸中和而得到对甲氧基肉桂酸，收率68％。该法反应步骤多，收率较低，成本较高，且三废严重，不适合工业化生产。

羟醛缩合反应制备(CN1218794；CN1170401；CN102627559)。以对甲氧基苯甲醛和乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异辛酯为原料，在醇钠如甲醇钠、甲醇钾等的作用下发生羟醛缩合反应制得相应的对甲氧基肉桂酸酯，再经皂化反应和酸中和而制得对甲氧基肉桂酸。然而，上述工艺从生产实际看来，有如下弊病。反应原料乙酸酯类利用率仅30％，乙酸酯类在碱性条件下约66.6％分解造成原料损耗，缩合反应和皂化反应产生较多的副反应，粗品成分复杂，需多次结晶提纯产品，给分离产品带来困难，反应完成后，需用大量的水对物料进行洗涤，如此产生的高盐，高COD废水给环保处理带来压力，给周边环境造成污染。

重氮化-偶联反应制备(EP553668)，先将对甲氧基苯胺通过重氮化反应制得重氮盐，重氮盐再和丙烯酸在铜盐、钯盐及有机膦配体的催化作用下进行偶联反应，可以67％的产率制得对甲氧基肉桂酸。该法使用的原料对甲氧基苯胺不易获得，使用的催化剂钯盐、有机膦配体价格较贵，且该法在制备重氮盐过程中具有潜在的危险和将产生大量的三废而难以实现工业化生产。

Heck反应制备(CN102010279；分子催化,2010，24(3)：247-253；Ind.Eng.Chem.Res.2010,49(19):8942-8948；分子催化,2010，24(3)：254-261；精细化工,2008，25(11)：1083-1086；CN101781189；Org.Process Res.Dev,2010,14(1):205-214；应用化学,2008，25(8)：926-930；J.Org.Chem.2009,74(5):1923-1931；化学研究,2007，18(4)：37-40；Org.Process Res.Dev,12(6)：1078-1088；Catal.Commun.2007,8(11):1691-1696；化学学报,2005，63(16)：1469-1473；J.Mol.Catal.A:Chem.2005,237(1-2),120-125；Tetrahedron,2004,60(18):4097-4105；Synlett,2002,(12):2045-2048；Catal.Lett.2003,85(1-2):87-90；De19633917；)。以丙烯酸和4-甲氧基卤苯为原料进行Heck偶联反应制备对甲氧基肉桂酸。

综上可知，上述方法都各有优缺点，因此，仍需继续探索新的合成方法，以满足业界对高品质、低价格的对甲氧基肉桂酸的需求，同时降低生产对环境污染的风险。

发明内容

本发明人经过锐意研究，对原料进行形式改变，将有机相反应体系变更为水相反应体系，采用全新高效低廉的催化剂进行催化，制备得到高品质、低成本的对甲氧基肉桂酸，且制备过程低(无)污染，从而完成本发明。

本发明的目的在于提供以下技术方案：

(1)一种制备对甲氧基肉桂酸的方法，该方法包括以下步骤：

步骤1)，丙烯酸与碱性无机盐反应，获得丙烯酸盐；

步骤2)，4-甲氧基卤苯与丙烯酸盐反应，酸化后得到对甲氧基肉桂酸。

(2)根据上述(1)制备得到的对甲氧基肉桂酸，其为白色晶体，HPLC含量(面积归一法)：≥99.5％；单个杂质(HPLC)≤0.2％，总杂质(HPLC)≤0.5％。

根据本发明提供的一种制备对甲氧基肉桂酸的方法，具有以下有益效果：

(1)本发明采用的廉价的催化剂(本质为Cu₂(OH)₂CO₃/CO₂)，能够高效的实现对溴苯甲醚与丙烯酸的Heck反应，高产率的制备出所需的防晒剂关键中间体对甲氧基肉桂酸，避免使用昂贵的钯盐催化剂，大幅度降低对甲氧基肉桂酸的制造成本；

(2)本发明采用二氧化碳CO₂协同催化，避免了Heck反应惯用的昂贵的有机膦配体的使用，不仅大幅度降低对甲氧基肉桂酸的制造成本，还减少了对产品和环境的污染；

(3)发明采用的水做溶剂，避免使用Heck反应惯用的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等，不仅大幅度降低对甲氧基肉桂酸的制造成本，而且避免了水溶性溶剂的回收和溶剂挥发对环境造成的污染；

(4)本发明还具有操作简单，易于控制和易于实现工业化生产的特点。

附图说明

图1示出实施例1中析晶后得到产品的HPLC谱图；

图2示出实施例1中重结晶后得到产品的HPLC谱图；

图3示出实施例1中经重结晶-淋洗后得到产品的HPLC谱图。

具体实施方式

以丙烯酸和4-甲氧基卤苯为原料进行Heck偶联反应制备对甲氧基肉桂酸，该法是最简单直接的合成对甲氧基肉桂酸的方法之一，具有潜在的工业化价值，逐渐成为工业界和学术界研究的热点。然而，本发明人经过研究发现，该法存在以下不足之处：(i)原料4-甲氧基卤苯需使用价格非常昂贵的对甲氧基碘苯，而价廉的对甲氧基溴苯或氯苯则较难活化；(ii)一般需要添加有毒性的有机膦配体来维持钯催化剂的稳定性和活性；(iii)反应过程中需要使用有机溶剂如乙腈、DMF、DMI、NMP等；因而带来了成本和环保上的压力。

为结合Heck偶联反应的优势并解决该法存在的缺陷，本发明人进行了大量的研究，提供了一种制备对甲氧基肉桂酸的方法，该方法包括以下步骤：

步骤1)，丙烯酸与碱性无机盐反应，获得丙烯酸盐；

步骤2)，4-甲氧基卤苯与丙烯酸盐反应，酸化后得到对甲氧基肉桂酸。

以下具体描述本发明。

步骤1)，成盐反应：丙烯酸与碱性无机盐反应，获得丙烯酸盐。

具体地，向反应容器中加入反应溶剂和碱性无机盐，搅拌溶解后，分批加入丙烯酸，至无二氧化碳放出，且物料变为澄清透明。

在本发明步骤1)中，所述反应溶剂包括水或醇-水溶剂(如不同浓度的甲醇-水、乙醇-水或丙醇-水)，优选为水。

在本发明步骤1)中，碱性无机盐为水溶性无机盐，以与丙烯酸充分接触，促进反应进行，所述碱性无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或多种，优选为碳酸钠或碳酸氢钠，更优选为碳酸钠。

在本发明步骤1)中，丙烯酸与碱性无机盐的用量以其摩尔比计为，丙烯酸与碱性无机盐的摩尔比为1:(0.5～0.6)，优选为1:(0.5～0.55)。

步骤2)，偶联反应：4-甲氧基卤苯与丙烯酸盐反应，酸化后得到对甲氧基肉桂酸。

向丙烯酸盐溶液中加入催化剂，在催化作用下与4-甲氧基卤苯反应，其中，所述催化剂为催化剂I和II的混合催化剂，

其中，催化剂I选自碱式碳酸铜(Cu₂(OH)₂CO₃)、氯化亚铜(CuCl)或氯化铜(CuCl₂)中的一种或多种，优选为Cu₂(OH)₂CO₃；

催化剂II选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铵或碳酸氢铵中的一种或多种，优选为碳酸钠或碳酸氢钠，更优选为碳酸钠。

实质上，催化剂II中碳酸盐和碳酸氢盐在反应中起催化作用的是其产生的CO₂。CO₂对催化剂I起协同催化，且催化剂II为碳酸盐和碳酸氢盐时CO₂能够原位产生，无需额外加入，简化了生产工艺易于生产操作。进一步地，催化剂II以碳酸盐和碳酸氢盐的形式加入反应体系，使得CO₂由反应体系(液体)中产生，增加了催化剂与反应原料的接触，更利于反应效率的提升。

反应过程中反应容器为密闭容器，以避免加入催化剂II而产生的CO₂溢出，若将原位产生的CO₂排除反应体系，偶联反应效率将极大降低。

在一种优选的实施方式中，所述催化剂I的用量以其与4-甲氧基卤苯的摩尔比计，催化剂I与4-甲氧基卤苯的摩尔比为(100～250)×10^-6:1，优选为(150～200)×10^-6:1。

在一种优选的实施方式中，所述催化剂II的用量以其与丙烯酸的摩尔比计，丙烯酸与催化剂II的摩尔比为1:(0.5～0.6)，优选为1:(0.5～0.55)。

在一种优选的实施方式中，步骤2)的反应温度为145℃～160℃，优选为150℃～155℃；压力为1.4～1.7MPa；反应时间为1～4h，优选为2～3h。

本发明中温度为145℃～160℃，低于145℃，反应速率降低；高于160℃，反应原料丙烯酸(丙烯酸钠)容易发生缩合反应或脱羧反应，即促进了副反应的发生，降低了原料利用率和产物收率。

本发明中，压力为1.4～1.7MPa，压力是通过在上述温度下反应溶剂的汽化、以及催化剂II生成的CO₂在密闭容器中形成的，无需额外通入气体以增加反应压强，原位产生的压力有利于促进原料的转化以及反应速率的提升。

在本发明中，4-甲氧基卤苯选自4-甲氧基溴苯和/或4-甲氧基碘苯，优选为4-甲氧基溴苯。本发明中，采用上述催化剂可有效对4-甲氧基卤苯进行活化，扩大4-甲氧基卤苯的选择范围，降低反应原料的成本，更倾向于满足产业化生产需求。

其中，所述4-甲氧基卤苯与丙烯酸的用量比为1:(1.1～1.3)，优选为1:(1.15～1.25)。为促进反应进行，选择一种反应原料过量，优选丙烯酸相较于4-甲氧基卤苯微过量，丙烯酸盐易溶于反应溶剂，且为不含卤素的物质，污染性小；丙烯酸过量较少，降低聚合反应生成杂质以及反应原料的无用消耗。

本发明人对该反应进行研究，发现虽然在该特定催化下反应效率极高，但产品收率不能满足产业化需求。

为此，在本发明中步骤2)中加入抗氧化剂，所述抗氧化剂用于抑制反应原料丙烯酸(丙烯酸盐)的聚合。所述抗氧化剂选自酚类化合物或含酚类化合物的组合物，优选为丁基羟基茴香醚(BHA)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、没食子酸丙酯(PG)或特丁基对苯二酚(TBHQ)中的一种或多种，更优选为BHT。

本发明中，反应原料丙烯酸(丙烯酸盐)在反应温度下易发生聚合反应，且随温度的升高聚合反应越容易发生，酚类化合物或含酚类化合物的组合物对烯烃物质具有阻聚作用，尤其是BHT、BHA、PG和TBHQ效果突出，可有效抑制聚合副反应的发生。同时，本发明中对甲氧基肉桂酸用于防晒剂的制备，基于对人体安全性的考虑，优选抗氧化剂为BHT。

在一种优选的实施方式中，所述抗氧化剂的用量以其与4-甲氧基卤苯的摩尔比计，抗氧化剂与4-甲氧基卤苯的摩尔比为(40～80)×10^-6:1，优选为(50～60)×10^-6:1。

在本发明中，步骤2)升温反应前，用惰性气体置换反应体系中气体，使反应体系气氛为惰性气氛，所述惰性气体选自氮气、气体CO₂或氦气，优选为氮气。同时，反应过程中由催化剂II产生的CO₂为惰性气体，利于维持反应体系的惰性气氛。

偶联反应完成后，加入活性炭，在80～90℃下搅拌30～60min，用以脱去反应生成的聚合物等杂质。搅拌完成后，过滤，滤饼可套用5～15次。

向滤液中加入酸化剂至体系pH＝1-2，维持搅拌30～60min，过滤，得到对甲氧基肉桂酸。所述酸化剂可以为硫酸、盐酸或硝酸等，如55wt％H₂SO₄。

在本发明中，偶联反应阶段始终伴随搅拌，搅拌速度保持1000～1200r/min，保证水溶性反应原料(丙烯酸盐)与油溶性反应原料(4-甲氧基卤苯)的充分混合。

本发明中，该方法还包括对步骤2)中得到的对甲氧基肉桂酸粗品进行后处理，纯化得到对甲氧基肉桂酸。

根据本发明，所述后处理包括：将对甲氧基肉桂酸粗品溶解在适量有机溶剂中，升温溶解，缓慢降温至温度T1，析出晶体后养晶，继续降温至温度T2，保温养晶，过滤得到对甲氧基肉桂酸；优选地，有机溶剂淋洗，得到对甲氧基肉桂酸产品。

优选地，升温溶解温度为140℃～145℃；

1h～2h降温至温度T1(90℃～100℃)，析出晶体后养晶0.5～1.5h；

继续降温至温度T2(23℃～35℃)，保温养晶0.5～1.5h。

采用上述重结晶方法，特别是分段结晶，能够获得高纯度、高收率产品。

其中，有机溶剂选自甲苯、乙苯、对二甲苯、邻二甲苯、乙腈、乙酸乙酯或异辛醇，优选为异辛醇。有机溶剂与对甲氧基肉桂酸粗品的重量比为(2～6)：1，优选(2～4)：1；过滤得到对甲氧基肉桂酸后，滤液用于套用。

通过上述步骤，特别是综合采用了成盐、酸化、析晶、溶剂如异辛醇溶解、重结晶、淋洗等手段，最终可低成本地制得高品质的对甲氧基肉桂酸，其为白色晶体，HPLC含量(面积归一法)：≥99.5％；单个杂质(HPLC)≤0.2％，总杂质(HPLC)≤0.5％。

实施例

以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。

实施例1

成盐反应：于0.5L洁净的配料釜内加入19.1g(0.18mol)Na₂CO₃，150g自来水，开启搅拌，缓慢加入26g(0.36mol)丙烯酸，加料完毕后，维持搅拌至釜内无气泡(大约产生7.94gCO₂气体)，澄清透明。

偶联反应：将配制好的丙烯酸钠溶液加入1L洁净的高压反应釜内，加入11.87mgCu₂(OH)₂CO₃(179.33ppm rel.to BA)，维持搅拌10min。于高压反釜内分别加入19.1g(0.18mol)Na₂CO₃，250g自来水，维持搅拌10min。于高压反应釜内加入56g(0.30mol)4-甲氧基溴苯(BA)和3.8mg(17.2×10^-6mol)BHT，关闭高压反应釜投料口，用N₂置换5次，升温至150℃，保温反应至压力不再增加时为止(最高压力1.5MPa)，大约需要2h。反应过程中伴随搅拌，搅拌速度保持1200r/min。关闭加热装置，开启冷凝水将温度降温至90℃，排空反应釜内压力(大约产生6.59g CO₂气体)，开启出料口，加入100g自来水，维持搅拌20min，将釜内物料抽出(抽出物料呈透明状，无分层，BA转化率大于99％)。

析晶：将反应物料转至四口烧瓶内，加入1g活性炭，升温至80℃，保温维持搅拌30min，过滤，得3.5g滤饼和602.4g滤液。滤液转入酸化釜内，开启搅拌，将39.4g55％H₂SO₄酸化至体系pH＝1-2，维持搅拌30min，抽滤，得84.4g滤饼(HPLC，IP1(6.623min)0.1654％，对甲氧基肉桂酸(7.243min)95.9077％，IP2(14.837min)2.7587％)，如图1所示，和557.4g滤液，滤液交由环保处理或用于回收溴素(即用于BA合成)。

重结晶：于干燥洁净的四口烧瓶中加入84.4g滤饼和200g异辛醇，升温至140℃，待对甲氧基肉桂酸粗品完全溶解后，缓慢降温至100℃，析出晶体，并育晶1h。降温至30℃，并保温1h。过滤，得62.7g滤饼(HPLC，对甲氧基肉桂酸(7.094min)98.2114％，IP2(14.793min)0.999％)，如图2所示，和220.2g滤液，滤液用于回收异辛醇(其中含6.7g馏底)。滤饼用100g异辛醇(10℃)淋洗，得61.5g滤饼(HPLC，对甲氧基肉桂酸(7.143min)99.7278％，IP2(14.837min)0.1071％)，如图3所示，和99.7g滤液，滤液用于下批重结晶套用。滤饼烘干至恒重，得成品对甲氧基肉桂酸46.04g，收率86.3％。

实施例2

成盐反应：于0.5L洁净的配料釜内加入20.6g(0.19mol)Na₂CO₃，150g自来水，开启搅拌，缓慢加入26g(0.36mol)丙烯酸，加料完毕后，维持搅拌至釜内无气泡，澄清透明。

偶联反应：将配制好的丙烯酸钠溶液加入1L洁净的高压反应釜内，加入9.97mgCu₂(OH)₂CO₃(150.80ppm rel.to BA)，维持搅拌10min。于高压反釜内分别加入15.0g(0.18mol)NaHCO₃，250g自来水，维持搅拌10min。于高压反应釜内加入56g(0.30mol)对溴苯甲醚(BA)和4.2mg(23.3×10^-6mol)BHA，关闭高压反应釜投料口，用N₂置换5次，升温至160℃，保温反应至压力不再增加时为止，大约需要2h。反应过程中伴随搅拌，搅拌速度保持1000r/min。关闭加热装置，开启冷凝水将温度降温至85℃，排空反应釜内压力，开启出料口，加入100g自来水，维持搅拌20min，将釜内物料抽出。

析晶：将反应物料转至四口烧瓶内，加入1g活性炭，升温至90℃，保温维持搅拌30min，过滤。滤液转入酸化釜内，开启搅拌，将39.4g 55％H₂SO₄酸化至体系pH＝1-2，维持搅拌30min，抽滤，得对甲氧基肉桂酸粗品和滤液。

重结晶：于干燥洁净的四口烧瓶中加入对甲氧基肉桂酸粗品和200g异辛醇，升温至145℃，待对甲氧基肉桂酸粗品完全溶解后，缓慢降温至100℃，析出晶体，并育晶1h。降温至30℃，并保温1h。过滤，滤液用于回收异辛醇，滤饼用100g异辛醇(10℃)淋洗，滤液用于下批重结晶套用。滤饼烘干至恒重，得成品对甲氧基肉桂酸47.20g，收率88.1％，HPLC含量为99.7823％。

对比例1

该对比例反应条件与实施例1相同，区别仅在于偶联反应过程中不涉及抗氧化剂的加入，即

偶联反应：将配制好的丙烯酸钠溶液加入1L洁净的高压反应釜内，加入11.87mgCu₂(OH)₂CO₃，维持搅拌10min。于高压反釜内分别加入19.1g Na₂CO₃，250g自来水，维持搅拌10min。于高压反应釜内加入56g 4-甲氧基溴苯(BA)，关闭高压反应釜投料口，用N₂置换5次，升温至150℃，保温反应至压力不再增加时为止，大约需要2h。关闭加热装置，开启冷凝水将温度降温至90℃，排空反应釜内压力，开启出料口，加入100g自来水，维持搅拌20min，将釜内物料抽出。

经析晶—重结晶—淋洗后得成品对甲氧基肉桂酸28.51g，收率52.5％，HPLC含量为98.4451％。

对比例2

该对比例反应条件与实施例1相同，区别仅在于偶联反应过程中不涉及催化剂II的加入，即

偶联反应：将配制好的丙烯酸钠溶液加入1L洁净的高压反应釜内，加入11.87mgCu₂(OH)₂CO₃，维持搅拌10min。于高压反釜内加入250g自来水，维持搅拌10min。于高压反应釜内加入56g 4-甲氧基溴苯(BA)和3.8mg BHT，关闭高压反应釜投料口，用N₂置换5次，升温至150℃，保温反应至压力不再增加时为止，大约需要2h。关闭加热装置，开启冷凝水将温度降温至90℃，排空反应釜内压力，开启出料口，加入100g自来水，维持搅拌20min，将釜内物料抽出。

经析晶—重结晶，发现无成品对甲氧基肉桂酸析出，即对比例2未产生对甲氧基肉桂酸。

对比例3

该对比例反应条件与实施例1相同，区别仅在于偶联反应过程中催化剂I的用量低于要求量，即

偶联反应：将配制好的丙烯酸钠溶液加入1L洁净的高压反应釜内，加入3.80mgCu₂(OH)₂CO₃(57.29ppm rel.to BA)，维持搅拌10min。于高压反釜内分别加入19.1g(0.18mol)Na₂CO₃，250g自来水，维持搅拌10min。于高压反应釜内加入56g 4-甲氧基溴苯(BA)和3.8mg BHT，关闭高压反应釜投料口，用N₂置换5次，升温至150℃，保温反应至压力不再增加时为止，大约需要2h。关闭加热装置，开启冷凝水将温度降温至90℃，排空反应釜内压力，开启出料口，加入100g自来水，维持搅拌20min，将釜内物料抽出。

经析晶—重结晶—淋洗后得成品对甲氧基肉桂酸34.83g，收率64.4％，HPLC含量为98.8355％。

对比例4

该对比例反应条件与实施例1相同，区别仅在于偶联反应过程中反应温度升高至170℃，经析晶—重结晶—淋洗后得成品对甲氧基肉桂酸42.49g，收率78.8％，HPLC含量为99.1269％。

对比例5

该对比例反应条件与实施例1相同，区别仅在于偶联反应过程中搅拌速度降低至500r/min，偶联反应完成后，将釜内物料抽出(抽出物料呈乳浊状，有分层)。

经析晶—重结晶—淋洗后得成品对甲氧基肉桂酸36.86g，收率67.9％，HPLC含量为98.4745％。

对比例6

该对比例反应条件与实施例1相同，区别仅在于重结晶过程：

重结晶：于干燥洁净的四口烧瓶中加入滤饼和200g异辛醇，升温至140℃，待对甲氧基肉桂酸粗品完全溶解后，缓慢降温至30℃，并保温1.5h。过滤，滤饼用100g异辛醇(10℃)淋洗，滤饼烘干至恒重，得成品对甲氧基肉桂酸46.88g，收率84.1％，HPLC含量为95.8845％。

应该理解，虽然本发明结合实例进行了详细的说明，但上述说明旨在举例说明，而不以任何方式限制其发明内容。对本领域技术人来说，基于本文的说明可以最大程度地利用本发明，并可在没有脱离本发明的权利要求范围或精神内进行多种修改或修饰。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims (10)

1.一种制备对甲氧基肉桂酸的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤1），丙烯酸与碱性无机盐反应，获得丙烯酸盐；所述碱性无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或多种；所述反应溶剂包括水或醇-水溶剂，其中，醇-水溶剂包括不同浓度的甲醇-水、乙醇-水或丙醇-水；

步骤2），在催化剂作用下，4-甲氧基卤苯与丙烯酸盐偶联反应，酸化后得到对甲氧基肉桂酸；

所述4-甲氧基卤苯选自4-甲氧基溴苯和/或4-甲氧基碘；

所述催化剂为催化剂I和II的混合催化剂，其中，催化剂I选自碱式碳酸铜、氯化亚铜或氯化铜中的一种或多种；催化剂II选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铵或碳酸氢铵中的一种或多种；催化剂II中碳酸盐和碳酸氢盐在反应中起催化作用的是其产生的CO₂；

反应体系中加有抗氧化剂，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、没食子酸丙酯或特丁基对苯二酚中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述碱性无机盐为碳酸钠或碳酸氢钠。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述反应溶剂为水，所述碱性无机盐为碳酸钠。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中，4-甲氧基卤苯为4-甲氧基溴苯；

所述4-甲氧基卤苯与丙烯酸的用量比为1:（1.1~1.3）；

催化剂II为碳酸钠或碳酸氢钠。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中，

所述催化剂为催化剂I和II的混合催化剂，其中，催化剂I为Cu₂(OH)₂CO₃；

催化剂II为碳酸钠；

所述4-甲氧基卤苯与丙烯酸的用量比为1:（1.15~1.25）。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述催化剂I的用量以其与4-甲氧基卤苯的摩尔比计，催化剂I与4-甲氧基卤苯的摩尔比为（100~250）×10^-6:1；

所述催化剂II的用量以其与丙烯酸的摩尔比计，丙烯酸与催化剂II的摩尔比为1:（0.5~0.6）。

7.根据权利要求1至6之一所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中，

所述抗氧化剂为BHT；

所述催化剂I的用量以其与4-甲氧基卤苯的摩尔比计，催化剂I与4-甲氧基卤苯的摩尔比为（150~200）×10^-6:1；

所述催化剂II的用量以其与丙烯酸的摩尔比计，丙烯酸与催化剂II的摩尔比为1:（0.5~0.55）。

8.根据权利要求1至6之一所述的制备方法，其特征在于，该方法还包括对步骤2）中得到的对甲氧基肉桂酸进行后处理，所述后处理包括：将对甲氧基肉桂酸溶解在适量有机溶剂中，升温溶解，缓慢降温至温度T1，析出晶体后养晶，继续降温至温度T2，保温养晶，过滤得到对甲氧基肉桂酸；

升温溶解温度为140℃~145℃；

1h~2h降温至温度T1即90℃~100℃，析出晶体后养晶0.5~1.5h；

继续降温至温度T2即23℃~35℃，保温养晶0.5~1.5h。

9.根据权利要求1至6之一所述的制备方法，其特征在于，所得对甲氧基肉桂酸为白色晶体，采用面积归一法，HPLC的测试含量≥99.5%；采用HPLC的面积归一法，单个杂质含量≤0.2%，总杂质含量≤0.5%。

10.根据权利要求1至6之一所述的方法制得的对甲氧基肉桂酸，其特征在于，其为白色晶体，采用面积归一法，HPLC的测试含量≥99.5%；采用HPLC的面积归一法，单个杂质含量≤0.2%，总杂质含量≤0.5%。

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