CN110527686A - 一种马凡综合征基因检测试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种突变基因，它是人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异。还提供了检测人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异的相关试剂在制备马凡综合征的检测试剂中的用途。本发明将FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异应用于马凡综合征基因检测试剂盒的制备中，能达到临床辅助诊断的目的。

Description

一种马凡综合征基因检测试剂盒
技术领域
本发明属于分子生物学领域，具体提供一种马凡综合征基因检测试剂盒。
背景技术
马凡综合征(Marfan syndrome，MFS)是先天性中胚叶发育不良性疾病，是一种遗传性结缔组织疾病，患病率为0.065‰～0.02‰，是法国儿科专家Antoine于1896年首次报告，1931年正式命名为Marfan综合征。MFS的临床表现复杂，主要累及骨骼、眼和心血管系统：患者四肢奇长且细，宛如蜘蛛足，肌肉张力降低，关节活动增加，胸骨畸形，全身性结缔组织异常可导致关节反复脱位、扁平足或高弓足；皮肤常表现为皮纹增宽或有萎缩性皮纹；30％～40％的病人有心血管系统并发症，最常见的心血管异常为主动脉特发性扩张、主动脉夹层动脉瘤和二尖瓣异常等；眼部异常的特征性表现是晶体脱位或半脱位，并发高度近视、青光眼、视网膜剥离、虹膜炎等；脑血管畸形可导致神经系统病变，表现为蛛网膜下腔出血和颈内动脉瘤所致的压迫症状动脉瘤引起的癫痫大发作，少数病人可有智力落后或痴呆。
马凡综合征尚无特殊疗法和根治手段，只能通过手术或者药物对具体症状进行有限的缓解。多数病人接受治疗后可存活到中年，常死于主动脉瘤破裂和心力衰竭。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，马凡综合征被收录其中。马凡综合征系常染色体显性遗传病，多呈家族聚集性，编码原纤维蛋白1的FBN1基因为其主要致病基因，目前报道的FBN1基因相关突变超过1800个，符合临床诊断标准的马凡综合征患者检出FBN1基因突变的比例为70％～93％。现有技术CN109666729A公开了一种突变基因，在人类FBN1基因的基础上，编码区第718位碱基C突变成T，并提供了该突变位点在制备马凡综合征筛查试剂盒中的用途。现有技术CN109554467A公开了一种突变基因，在人类FBN1基因的基础上，编码区第位3617位碱基G突变成A，并提供了该突变位点在制备马凡综合征筛查试剂盒中的用途。
目前，基因检测是确诊马凡综合征的重要手段，基于该疾病的罕见性，因此，任何一个或一组马凡综合征的相关基因的发现与提出都将是对本领域的重要技术贡献。
本发明提供一个新的FBN1基因的变异位点，及其检测试剂盒，用于临床(辅助)诊断马凡综合征，为携带马凡综合征致病变异的家庭提供遗传阻断，提高优生优育质量。
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发明内容
本发明通过对马凡综合征的家系成员进行分析，意料不到地发现了：家系中的马凡综合征患者具有FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异，家系中的未患病成员均未检测到该变异，说明该变异与马凡综合征密切相关。
以上发现通过相当数量的无关样本得以验证，基于马凡综合征的患病罕见性，样本包括200名表型健康的对照成员和1例马凡综合征的患者成员。经验证：200名表型健康的对照成员均未检测到该变异；1例马凡综合征的患者成员检测到FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异。
进一步扩大阴性样本数量，在扩大至1068名的随机的表型健康的对照成员的志愿者样本范围内，均未检测到该变异。
进一步扩大阳性样本数量，在扩大至3名的随机患者成员的志愿者样本范围内，均检测到该变异。
以上，说明该变异能够用于马凡综合征的检测。
基于上述发现，本发明所要解决的技术问题是，提供一个新的马凡综合征相关的致病基因变异，同时提供该变异的检测方法和试剂盒，以及它们在临床辅助诊断马凡综合征中的用途。
首先，本发明提供了一种突变基因，所述变异为FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异(FBN1:p.Ser1151ArgfsTer6 het)。查询人群频率数据库发现该变异为罕见变异(千人基因组：无，ESP6500：无，ExAC：无)。在发现此变异之前，现有数据库中均未有报道病症相关家系携带有该变异，数据库包括但不限于中国各地区人群。该缺失变异使第1151位极性不带电荷的丝氨酸变为极性带正电荷的精氨酸，其后的氨基酸移码表达，并使得在其后第6位氨基酸处提前出现一终止密码子，可能会使蛋白截短表达。查询Interpro数据库发现该位点位于EGF-like calcium-binding domain(IPR001881)，该结构域与钙离子的结合可以保护蛋白免于水解，对于保护原纤维蛋白-1的完整性具有重要作用。查询Clinvar、HGMD数据库未发现该变异，文献检索未发现该变异与疾病相关的报导。该位点附近的变异c.3444del(p.Asn1149Thrfs)、c.3432dup(p.Gln1145Serfs)均曾被报导为马凡综合征的致病突变。
本发明还提供了检测人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异的相关试剂在制备马凡综合征基因检测试剂中的用途。
如前述的用途，所述的试剂包括检测人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异的相关试剂；还包括任选的用于扩增包含人类FBN1基因编码区第3451-3452位碱基的核酸片段的相关试剂。
如前述的用途，所述检测人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异的方法包括但不限于现有技术中对基因变异位点的任何可选检测方法：例如Sanger测序、限制性酶切片段长度多态性(RFLP)、单链构象多态性(SSCP)或等位基因特异的寡聚核苷酸杂交(ASO)。
如前述的用途，包括但不限于对人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异进行定性和/或定量检测。
如前述的用途，所述的定量检测包括但不限于现有技术中对基因的任何可选检测方法，例如荧光定量PCR。
如前述的用途，所述检测人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异的相关试剂为测序用试剂、荧光定量PCR试剂、限制性酶切片段长度多态性方法用试剂或者单链构象多态性分析用试剂。
本发明还提供了一种马凡综合征的基因检测试剂盒，它包括任选的用于检测人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异的相关试剂。
如前述的试剂盒，所述的试剂包括检测人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异的相关试剂；还包括任选的用于扩增包含人类FBN1基因编码区第3451-3452位碱基的核酸片段的相关试剂。
如前述的试剂盒，所述检测人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异的相关试剂为测序试剂。
如前述的试剂盒，所述检测人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异的相关试剂包括但不限于现有技术中对基因变异位点的任何可选检测试剂：例如Sanger测序、限制性酶切片段长度多态性(RFLP)、单链构象多态性(SSCP)或等位基因特异的寡聚核苷酸杂交(ASO)的检测试剂。
如前述的试剂盒，包括但不限于对人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异进行定性和/或定量检测试剂。
如前述的试剂盒，所述的定量检测试剂包括但不限于现有技术中对基因的任何可选检测试剂，例如荧光定量PCR检测试剂。
本发明的另一目的在于使用Sanger测序法对该变异进行检测，包括如下步骤：
(1)使用经设计的引物组合对FBN1基因进行扩增；
(2)将扩增产物经吸附柱进行纯化；
(3)纯化后的PCR产物进行Sanger测序；
(4)测序结果分析。
具体地，所述步骤(1)中采用的PCR扩增引物序列如下：
本发明具有以下有益效果
1.本发明提供的FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异可以将马凡综合征患者和正常人群区分开，因此，该变异可以作为临床辅助诊断马凡综合征的生物标志物。
2.通过检测受试者是否携带上述变异，可以检测该变异的携带者，为受试者提供优生优育指导和遗传咨询，减少患儿出生。
3.为人类攻克马凡综合征提供可能的药物治疗靶点，促进创新药物研发。
附图说明
图1是马凡综合征家系图；
图2是家系中对照及本地数据库中对照的Sanger测序图；
图3是患者的Sanger测序图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为本领域技术人员所使用的常规操作。下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
需要特别说明的是，下述实施例仅用于对本发明进行进一步的描述，不应理解为对本发明的限制。在不脱离上述技术基础的前提下对本发明所作的修改、替换或变更，均属于本发明的保护范围。
实施例1：患者/携带者验证实验
样本来源：南京医科大学第二附属医院，在先证者及家属自愿签署知情同意书的前提下，寄送5-10mL全血样本，建立病历资料库，详细记录先证者病情、家系情况等资料。本研究已得到本单位伦理委员会批准。
1.制备基因组DNA
对人类全血EDTA抗凝样本进行全基因组DNA的提取，对DNA的浓度和纯度进行检测。
2.配制PCR扩增试剂(1反应体系)
该PCR扩增试剂用于扩增包含目的基因位点在内的一段DNA序列，其组成见表1所示
表1 PCR扩增试剂组成
表1中PCR Mix中包含如下成分：Taq DNA Polymerase、PCR Buffer、Mg2+、dNTPs、PCR稳定剂和增强剂等常规PCR所需要的组分；扩增所需的上、下游引物信息如下表2所示：
表2上下游引物信息
3.目的片段扩增
将反应体系混合，在PCR仪上进行目的基因片段的扩增反应，扩增程序如下表3所示。扩增完成后使用Agencourt AMPure XP磁珠(购自贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司)对PCR产物进行纯化。
表3 PCR扩增程序
4.PCR产物的检测
取2μL的PCR产物，使用1.5％的琼脂糖凝胶电泳检测PCR产物，选用1000bp Marker作为参考。
5.PCR产物纯化
5.1涡旋振荡磁珠30秒，使其彻底混匀为均一溶液。
5.2向1.5mL的离心管中加入待纯化的PCR产物，然后加入2倍样品体积的磁珠溶液。涡旋振荡混匀后，室温下在1400rpm的Thermomixer上振荡5分钟。
5.3将上一步的离心管放于磁力架上，直至磁珠完全吸附(约需1分钟)。
5.4保持离心管固定于磁力架上，弃去溶液，期间避免接触磁珠。
5.5向上一步的离心管中加入500μL Buffer PW后，将离心管从磁力架上取下，涡旋振荡10秒钟后将离心管重新放回磁力架，静置1分钟，待磁珠完全吸附于离心管侧壁后彻底弃去漂洗液。
5.6重复步骤5.5。
5.7保持离心管固定于磁力架上静置放置10分钟，使乙醇完全挥发干净。
5.8将离心管从磁力架上取下，加入20-100μL Buffer EB，涡旋振荡将磁珠重悬于洗脱液中后将离心管放于65℃、1400rpm的Thermomixer上振荡洗脱5分钟。
5.9将离心管放于磁力架上直至磁珠完全吸附(约需1分钟)。
5.10将洗脱液转移至一个新的1.5mL离心管中，此时，可弃去磁珠。
6.Sanger测序
使用AppliedBiosystems 3500Dx系列基因分析仪进行Sanger测序。
7.测序结果进行生物信息学分析。
8.基因变异论证：结果表明该样本携带FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异。
实施例2：一种马凡综合征基因检测试剂盒
1.试剂盒组分
实施例三：无关样本验证实验：马凡综合征家系基因检测
1.实验方法
招募1个马凡综合征家系，对所有的家系成员的骨骼系统、皮肤系统、眼部、神经系统及心血管系统进行全面的检查，初步确认其符合马凡综合征的特征。
通过基因检测，在该家系中检查到有3名马凡综合征病人，据家系成员介绍，该家系中还有1位已故成员也患有马凡综合征(家系图如图1所示)。
另外招募了1068名未患有马凡综合征的健康人群作为对照。
使用实施例1中所述的方法扩增该家系每个成员以及对照人群的FBN1基因c.3451_3452del，扩增完成后进行Sanger测序后进行分析。
基于样本信息保密，现公开部分样本信息。
样本可公开信息：
1、家系国别/地区：中国/南京
家系成员男女比例：4：5
家系成员年龄分布：19-73岁
2、招募者国别/地区：中国
招募者男女比例：1：1
招募者年龄分布：14-68岁
2.结果
测序结果显示，家系中患病成员携带c.3451_3452del杂合突变；而家系内非患病成员和对照人群未见前述任一位点的突变。正常和突变位点测序图如图2和图3所示。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种FBN1突变基因，其特征在于，包含人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异。
2.权利要求1所述的FBN1突变基因在制备马凡综合征的检测试剂中的用途。
3.检测人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异的试剂在制备马凡综合征的检测试剂盒中的用途。
4.根据权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述的检测试剂盒为基因检测试剂盒。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述检测人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异的试剂为测序试剂。
6.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述检测人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异的试剂为Sanger测序试剂、荧光定量PCR试剂、限制性酶切片段长度多态性方法用试剂、单链构象多态性分析用试剂和等位基因特异的寡聚核苷酸杂交用试剂中的一种或多种。
7.一种马凡综合征基因检测试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括任选的用于检测人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异的试剂。
8.根据权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述检测人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异的试剂为测序试剂。
9.根据权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述检测人类FBN1基因c.3451_3452del杂合缺失变异的试剂为Sanger测序试剂。
10.一种使用Sanger测序法对权利要求1所述突变基因进行检测的方法，包括如下步骤：
(1)使用经设计的引物组合对FBN1基因进行扩增；
(2)将扩增产物经吸附柱进行纯化；
(3)纯化后的PCR产物进行Sanger测序；
(4)测序结果分析。
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