CN110511322A - 一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶及其制备方法，所述方法包括步骤步骤1，将3‑氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体、第三单体、交联剂和乳化剂溶解在蒸馏水中，得到混合体系A；步骤2，将壳聚糖溶解在混合体系A中，得到混合体系B；步骤3，将混合体系B与引发剂在无氧气的条件下25～80℃反应3～7h得到混合体系C；步骤4，将混合体系C中的产物去除杂质后冷冻干燥，得到所述微凝胶；CS的氨基与硼酸配位，形成硼负离子，从而提高含PBA的微凝胶在生理环境下对葡萄糖的响应程度，在生理pH下对葡萄糖有很好的响应强度和响应速率。

Description

一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及属于生物医用高分子材料领域，具体为一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶及其制备方法。
背景技术
糖尿病是一种常见的内分泌疾病，是由于人体内缺乏胰岛素或其受体异常所致。及时、准确和快捷地检测血糖含量，有效的对糖尿病进行监测和治疗变得越来越重要。葡萄糖响应型凝胶可以对体内的葡萄糖浓度进行监控并自动给出响应，释放负载的胰岛素，实现对糖尿病患者血糖浓度的智能调控。
苯硼酸(简写为PBA)稳定性好且不会引起生物体的免疫反应。硼酸及其衍生物基团可以与含有二醇或二羟基的化合物生成可逆共价化合物，具体地，苯硼酸基团在水溶液中以两种形式存在：一种是不带电荷的疏水性基团；另一种是带电荷的亲水性基团，这两种形式在水溶液中能保持平衡状态。当葡萄糖加入到水溶液体系中，苯硼酸基团的带电基团可与葡萄糖的二醇基团，通过共价键形式形成稳定化合物。因此，平衡朝着带电荷也就是亲水性基团方向移动，使得凝胶结构发生溶胀，使得包含在凝胶网络中的胰岛素释放，可将这种葡萄糖响应作为葡萄糖感应器，可制成不同的体系，用于葡萄糖的检测。
然而，PBA的解离常数(pKa)为8.6，当pH为7.3时，水溶液中大部分的PBA处于未电离状态，与葡萄糖的结合力很弱，响应程度很低。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶及其制备方法，制备方法简单、合成路线简便、反应条件温和、适于工业化生产，可降低PBA的pKa，在生理pH下对葡萄糖有很好的响应强度和响应速率。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶的制备方法，包括如下步骤，
步骤1，将3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体、第三单体、交联剂和乳化剂溶解在蒸馏水中，得到混合体系A，其中丙烯酰胺类单体为含有丙烯酰胺的有机物，第三单体为N,N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲基乙酯或N-异丙基丙烯酰胺；
步骤2，将壳聚糖溶解在混合体系A中，得到混合体系B，其中壳聚糖的质量与3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体的质量和的比值不超过5％；
步骤3，将混合体系B与引发剂在无氧气的条件下25～80℃反应3～7h得到混合体系C；
步骤4，将混合体系C中的产物去除杂质后冷冻干燥，得到快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶。
优选的，步骤1中所述的3-氨基丙烯酰胺苯硼酸占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的1％～15％，丙烯酰胺类单体与第三单体的质量比为1:(2～12)。
优选的，步骤1中所述的交联剂为N,N′-亚甲基双丙烯酰胺，乳化剂为十二烷基硫酸钠或十二烷基磺酸钠。
优选的，步骤1中所述的交联剂占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的0.5％～2％，乳化剂占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的5％～10％。
优选的，步骤2中将壳聚糖溶解在混合体系A中后搅拌，得到混合体系B，搅拌速率为650～1080r/min。
优选的，步骤3中所述的引发剂为过硫酸钾、过硫酸铵或过硫酸钠，所述的引发剂占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的2％～12％。
优选的，步骤3中将无氧气的混合体系B在25～70℃下保温0.5～2h后与引发剂反应。
优选的，步骤4中将混合体系C中的产物去除杂质，按如下过程进行，将混合体系C离心后所得的沉淀物在室温的蒸馏水中浸泡，之后每隔4～10h更换一次蒸馏水，更换4～8次后倒出蒸馏水。
优选的，步骤4中所述的冷冻干燥在-51～-30℃下进行8～16h。
一种由上述任意一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶的制备方法得到的快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明采用聚合物互穿网络技术，以3-氨基丙烯酰胺苯硼酸为功能单体，丙烯酰胺类单体和第三单体为骨架单体，将它们与交联剂和乳化剂溶解在蒸馏水中可进一步与壳聚糖，在无氧环境下与引发剂发生乳液聚合，最后将所得混合体系中的产物除去杂质，最后冷冻干燥制备了一种生理条件下对葡萄糖敏感的互穿网络聚合物微凝胶；CS的氨基与硼酸配位，形成硼负离子，从而提高含PBA的微凝胶在生理环境下对葡萄糖的响应程度，在生理pH下对葡萄糖有很好的响应强度和响应速率。
本发明的速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶能用于人体葡萄糖的快速检测，可根据葡萄糖浓度快速作出响应；在负载胰岛素治疗糖尿病方面，即自我调节的胰岛素释放系统中，有很大的应用前景，使得自我调节的胰岛素释放体系快速给出响应，释放负载的胰岛素，减少血液中的血糖。
附图说明
图1为本发明基于AAPBA的乳液聚合微凝胶的合成图，其中R1-R4均为H、CH3和CH2CH3，X为O或N。
图2为本发明制备的IPN微凝胶对葡萄糖响应的示意图。
图3为本发明实施例1所制备的Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)CS的FTIR谱图。
图4为本发明实施例1所制备的Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)CS的粒径分布图。
图5为本发明实施例4所制备的Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)CS在3h下的SEM。
图6为本发明实施例4所制备的Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)CS在5h下的SEM。
图7为本发明实施例4所制备的Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)CS在7h下的SEM。
图8为本发明实施例8所制备的Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)/CS微凝胶在pH＝7.3、不同葡萄糖浓度溶液中的粒径变化曲线。
图9为本发明对比例1所制备的Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)微凝胶在pH＝7.3、不同葡萄糖浓度下的溶胀度变化曲线。
图10为本发明不同CS含量的Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)/CS微凝胶在pH＝7.3、葡萄糖浓度为20mmol/L的磷酸缓冲溶液中的溶胀曲线。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
根据Tanaka-Fillmore理论，微凝胶粒子尺寸越小，响应速度越快，能够根据血糖变化及时作出响应。壳聚糖是自然界唯一的碱性多糖，本发明采用聚合物互穿网络技术，制备了一种生理条件下对葡萄糖敏感的互穿网络聚合物微凝胶，即IPN微凝胶，是一种葡萄糖浓度响应型的IPN微凝胶，CS的氨基提供的弱碱环境，与共聚物分子链上的硼酸配位，形成硼负离子，降低硼酸的pKa，从而提高含PBA的微凝胶在生理环境下对葡萄糖的响应程度，在生理pH下对葡萄糖有很好的响应强度和响应速率。
本发明以3-氨基丙烯酰胺苯硼酸(简写为AAPBA)为功能单体，丙烯酰胺类和第三单体为骨架单体，N,N′-亚甲基双丙烯酰胺(简写为MBA)为交联剂，十二烷基硫酸钠(简写为SLS)或十二烷基磺酸钠(简写为SDS)为乳化剂，过硫酸钾(简写为KPS)、过硫酸铵(简写为APS)或过硫酸钠为引发剂，通过添加CS，乳液聚合合成一系列葡萄糖敏感的微凝胶；其中，丙烯酰胺类可以是丙烯酰胺(简写为AAm)或甲基丙烯酰胺，第三单体可以是N,N二甲基丙烯酰胺(简写为DMAA)、甲基丙烯酸二甲基乙酯(简写为DMAEMA)或N-异丙基丙烯酰胺(简写为NIPAM)，N-异丙基丙烯酰胺(简写为NIPAM)带有温度敏感基团，使制备的微凝胶对温度也有敏感性。
图1展示了单体AAPBA、丙烯酰胺和N-异丙基丙烯酰胺通过交联剂MBA、乳化剂在CS溶液中由引发剂KPS的作用发生聚合的反应过程，形成IPN微凝胶。
图2为IPN微凝胶在葡萄糖溶液中与葡萄糖的响应示意图，从图中可以看到凝胶在水溶液体系中与葡萄糖结合后发生溶胀，在没有葡萄糖的情况下恢复到之前的形态。
本发明一种快速葡萄糖响应的IPN微凝胶的制备方法，包括如下步骤，
步骤1，准确称取单体AAPBA、单体丙烯酰胺类、第三单体、交联剂MBA及乳化剂，加入蒸馏水后磁力搅拌至溶解均匀，其中，AAPBA占三种单体总质量的1％～15％，单体丙烯酰胺类与第三单体的质量比为1:(2～12)，交联剂MBA为三种单体质量和的0.5％～2％，乳化剂为三种单体质量和的5％～10％；
步骤2，在搅拌速率为650～1080r/min的条件加入一定质量的CS搅拌，搅拌速率为650～1080r/min，CS占三种单体质量总和的质量分数为不超过5％，CS的分子量为10～40万，通氮气0.5～1h以排除氧气便于发生聚合反应，打开加热器加热至25～70℃保温0.5～2h之后，将提前配好的引发剂溶液倒入反应液中，在25～80℃下持续反应，其中引发剂含量为三种单体质量总和的质量分数为2％～12％，反应时间为3～7h；
步骤3，将所得的反应液离心后倒出上清液，将得到的沉淀物置于室温的蒸馏水中浸泡，去除未反应的单体，每隔4～6h换一次蒸馏水，更换4～8次后倒出蒸馏水将样品冷冻干燥，在-51～-30℃下冷冻干燥进行8～16h得到微凝胶。
对上述制备得到的微凝胶进行性能的检测，
采用英国MALVER ZEN3690纳米粒度分析仪检测微凝胶在葡萄糖溶液中的粒径分布，具体为称取一定质量的微凝胶置于pH＝7.3的磷酸缓冲溶液，即PBS缓冲溶液中超声分散30min测其粒径；
取1ml上述超声分散后的微凝胶分散液，加入2ml不同浓度的葡萄糖溶液，摇匀，每隔2min经MALVER ZEN3690纳米粒度分析仪测微凝胶的粒径；
微凝胶的溶胀度SD的计算公式如下，
SD＝(Dt-D0)/D0
式中，D0表示微凝胶在PBS缓冲溶液中吸附膨胀平衡时微凝胶的平均粒径，Dt表示在t时刻微凝胶对葡萄糖响应后的平均粒径。
实施例1
Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)/CS互穿网络微凝胶的合成
步骤1，准确称取AAPBA 36.71mg(占三种单体总质量的6％)，AAm80mg，MBA 5.96mg(占三种单体质量和的1％)，SLS 45mg(占三种单体质量和的7.5％)置于烧杯中，用移液管移取DMAA 0.5ml(DMAA:AAm＝6:1)，加蒸馏水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，准确称取分子量为30万的CS23.8mg(占三种单体质量总和的4％)加入至混合液中搅拌，搅拌速率为867r/min，通氮气30min以净化溶液，打开加热器加热至70℃保温1h之后，加入5ml新鲜的KPS溶液，浓度为10.7mg/ml，占三种单体质量总和的9％，在70℃持续反应5h；
步骤3，将所得的反应液离心后倒出上清液，将得到的沉淀物置于室温蒸馏水中浸泡，去除未反应的单体，每隔4h换一次蒸馏水，更换4次后将样品冷冻干燥，在-51℃下冷冻干燥进行8h得到微凝胶，该微凝胶用于后续性能的测试。
将微凝胶干样置于PBS缓冲溶液(pH＝7.3)中达到平衡，然后取1ml平衡后的微凝胶分散液置于2ml的葡萄糖浓度为40mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，达到平衡的溶胀时间为6min，通过测得粒径变化计算的最大溶胀度为3。
图3为IPN微凝胶Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)CS的红外谱图。3376cm-1处是N-H和O-H的伸缩振动产生的吸收峰；在2972cm-1处是C-H的伸缩振动的吸收峰；在1056cm-1处为C-N的伸缩振动吸收峰以及C-O骨架伸缩振动峰的叠加，是CS的主要峰形，说明CS成功互穿。在1404cm-1处为-B(OH)2在此处的特征吸收峰；分析表明，聚合物在1640～1675cm-1处没有特征吸收峰，证明各单体中双键断裂发生了聚合反应，生成了互穿网络的微凝胶。
图4为反应5h的IPN微凝胶的粒径分布图，可以看出，反应5h的IPN微凝胶的平均粒径为149.00nm，粒径分布窄。通过平均粒径比较，CS添加之后，粒径变大，充分说明CS互穿在微凝胶中。
实施例2
Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)/CS互穿网络微凝胶的合成
步骤1，准确称取AAPBA 36.71mg(占三种单体总质量的6％)，AAm80mg，MBA 5.96mg(占三种单体质量和的1％)，SLS 45mg(占三种单体质量和的7.5％)置于烧杯中，用移液管移取DMAA 0.5ml(DMAA:AAm＝6:1)，加蒸馏水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，准确称取分子量为30万的CS29.83mg(占三种单体质量总和的5％)加入至混合液中搅拌，搅拌速率为867r/min，通氮气30min以净化溶液，打开加热器加热至70℃保温1h之后，加入5ml新鲜的KPS溶液，浓度为10.7mg/ml，占三种单体质量总和的9％，在70℃持续反应5h；
步骤3，将所得的反应液离心后倒出上清液，将得到的沉淀物置于室温蒸馏水中浸泡，去除未反应的单体，每隔10h换一次蒸馏水，更换5次后将样品冷冻干燥，在-30℃下冷冻干燥进行9h得到微凝胶，该微凝胶用于后续性能的测试。
将微凝胶干样置于PBS缓冲溶液(pH＝7.3)中达到平衡，然后取1ml平衡后的微凝胶分散液置于2ml的葡萄糖浓度为40mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，达到平衡的溶胀时间为6min，通过测得粒径变化计算的最大溶胀度为5.4。
实施例3
Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)/CS互穿网络微凝胶的合成
步骤1，准确称取AAPBA 36.71mg(占三种单体总质量的6％)，AAm80mg，MBA 5.96mg(占三种单体质量和的1％)，SDS 45mg(占三种单体质量和的7.5％)置于烧杯中，用移液管移取DMAA 0.5ml(DMAA:AAm＝6:1)，加蒸馏水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，准确称取分子量为10万的CS29.83mg(占三种单体质量总和的5％)加入至混合液中搅拌，搅拌速率为867r/min，通氮气30min以净化溶液，打开加热器加热至70℃保温1h之后，加入5ml新鲜的KPS溶液，浓度为10.7mg/ml，占三种单体质量总和的9％，在70℃持续反应5h；
步骤3，将所得的反应液离心后倒出上清液，将得到的沉淀物置于室温蒸馏水中浸泡，去除未反应的单体，每隔5h换一次蒸馏水，更换6次后将样品冷冻干燥，在-31℃下冷冻干燥进行10h得到微凝胶，该微凝胶用于后续性能的测试。
将微凝胶干样置于PBS缓冲溶液(pH＝7.3)中达到平衡，然后取1ml平衡后的微凝胶分散液置于2ml的葡萄糖浓度为40mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，达到平衡的溶胀时间为6min，通过测得粒径变化计算的最大溶胀度为4.7。
实施例4
Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)/CS互穿网络微凝胶的合成
步骤1，准确称取AAPBA 36.71mg(占三种单体总质量的6％)，AAm80mg，MBA 5.96mg(占三种单体总质量的1％)，SDS 45mg(占三种单体总质量的7.5％)置于烧杯中，用移液管移取DMAA 0.5ml(DMAA:AAm＝6:1)，加蒸馏水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，准确称取分子量为30万的CS29.83mg(占三种单体质量总和的5％)加入至混合液中搅拌，搅拌速率为867r/min，通氮气30min以净化溶液，打开加热器加热至70℃保温1h之后，加入5ml新鲜的APS溶液，浓度为10.7mg/ml，占三种单体质量总和的9％，在70℃持续反应7h；
步骤3，将所得的反应液离心后倒出上清液，将得到的沉淀物置于室温蒸馏水中浸泡，去除未反应的单体，每隔4.5h换一次蒸馏水，更换7次后将样品冷冻干燥，在-50℃下冷冻干燥进行11h得到微凝胶，该微凝胶用于后续性能的测试。
图5、图6和图7给出了不同反应时间下IPN微凝胶的扫描电镜图，可以看出，通过添加CS电镜下的微凝胶呈现絮状黏连，主要是因为CS本身具有一定的粘性，CS互穿在微凝胶球上，导致各微球之间有粘连。
将微凝胶干样置于PBS缓冲溶液(pH＝7.3)中达到平衡，然后取1ml平衡后的微凝胶分散液置于2ml的葡萄糖浓度为40mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，达到平衡的溶胀时间为6min，通过测得粒径变化计算的最大溶胀度为5.3。
实施例5
Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)/CS互穿网络微凝胶的合成
步骤1，准确称取AAPBA 36.71mg(占三种单体总质量的6％)，AAm80mg，MBA 5.96mg(占三种单体总质量的1％)，SLS 45mg(占三种单体总质量的7.5％)置于烧杯中，用移液管移取DMAA0.5ml(DMAA:AAm＝6:1)，加蒸馏水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，准确称取分子量为30万的CS29.83mg(占三种单体质量总和的5％)加入至混合液中搅拌，搅拌速率为867r/min，通氮气30min以净化溶液，打开加热器加热至70℃保温1h之后，加入5ml新鲜的APS溶液，浓度为10.7mg/ml，占三种单体质量总和的9％，在70℃持续反应3h；
步骤3，将所得的反应液离心后倒出上清液，将得到的沉淀物置于室温蒸馏水中浸泡，去除未反应的单体，每隔6h换一次蒸馏水，更换8次后将样品冷冻干燥，在-33℃下冷冻干燥进行12h得到微凝胶，该微凝胶用于后续性能的测试。
将微凝胶干样置于PBS缓冲溶液(pH＝7.3)中达到平衡，然后取1ml平衡后的微凝胶分散液置于2ml的葡萄糖浓度为40mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，达到平衡的溶胀时间为6min，通过测得粒径变化计算的最大溶胀度为5.1。
实施例6
Poly(AAPBA-DMAEMA-co-AAm)/CS互穿网络微凝胶的合成
步骤1，准确称取AAPBA 36.71mg(占三种单体总质量的6％)，AAm80mg，MBA5.96mg(占三种单体总质量的1％)，SLS 45mg(占三种单体总质量的7.5％)置于烧杯中，用移液管移取DMAEMA 0.5ml(DMAEMA:AAm＝6:1)，加蒸馏水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，准确称取分子量为30万的CS29.83mg(占三种单体质量总和的5％)加入至混合液中搅拌，搅拌速率为867r/min，通氮气30min以净化溶液，打开加热器加热至70℃保温1h之后，加入5ml新鲜的APS溶液，浓度为10.7mg/ml，占三种单体质量总和的9％，在70℃持续反应5h；
步骤3，将所得的反应液离心后倒出上清液，将得到的沉淀物置于室温蒸馏水中浸泡，去除未反应的单体，每隔9h换一次蒸馏水，更换6次后将样品冷冻干燥，在-48℃下冷冻干燥进行13h得到微凝胶，该微凝胶用于后续性能的测试。
将微凝胶干样置于PBS缓冲溶液(pH＝7.3)中达到平衡，然后取1ml平衡后的微凝胶分散液置于2ml的葡萄糖浓度为40mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，达到平衡的溶胀时间为6min，通过测得粒径变化计算的最大溶胀度为5.2。
实施例7
Poly(AAPBA-NIPAM-co-AAm)/CS互穿网络微凝胶的合成
步骤1，准确称取AAPBA 36.71mg(占三种单体总质量的6％)，AAm80mg，MBA 5.96mg(占三种单体总质量的1％)，SDS 45mg(占三种单体总质量的7.5％)置于烧杯中，用移液管移取NIPAM 0.5ml(NIPAM:AAm＝6:1)，加蒸馏水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，准确称取分子量为30万的CS29.83mg(占三种单体质量总和的5％)加入至混合液中搅拌，搅拌速率为867r/min，通氮气30min以净化溶液，打开加热器加热至70℃保温1h之后，加入5ml新鲜的APS溶液，浓度为10.7mg/ml，占三种单体质量总和的9％，在70℃持续反应5h；
步骤3，将所得的反应液离心后倒出上清液，将得到的沉淀物置于室温蒸馏水中浸泡，去除未反应的单体，每隔7h换一次蒸馏水，更换7次后将样品冷冻干燥，在-35℃下冷冻干燥进行14h得到微凝胶，该微凝胶用于后续性能的测试。
将微凝胶干样置于PBS缓冲溶液(pH＝7.3)中达到平衡，然后取1ml平衡后的微凝胶分散液置于2ml的葡萄糖浓度为40mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，达到平衡的溶胀时间为6min，通过测得粒径变化计算的最大溶胀度为4.8。
实施例8
Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)/CS互穿微凝胶对不同葡萄糖浓度的响应
步骤1，准确称取AAPBA 36.71mg(占三种单体总质量的6％)，AAm80mg，MBA 5.62mg(占三种单体总质量的1％)，SLS 45mg(占三种单体总质量的7.5％)置于烧杯中，用移液管移取DMAA：0.5ml(DMAA:AAm＝6:1)，加水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三劲圆底烧瓶中，准确称取分子量为30万的CS29.83mg(占三种单体总质量的5％)加入至混合液中搅拌，搅拌速率867r/min，通氮气30min净化溶液，打开加热器加热至70℃，1h之后，加入新鲜的5ml过硫酸钾溶液，浓度为10.7mg/ml，占三种单体质量总和的9％，在70℃持续反应5h；
步骤3，将所得的反应液离心后倒出上清液，将得到的沉淀物置于室温蒸馏水中浸泡，去除未反应的单体，每隔8h换一次蒸馏水，更换8次后将样品冷冻干燥，在-45℃下冷冻干燥进行15h得到微凝胶，该微凝胶用于后续性能的测试。
将微凝胶干样置于PBS缓冲溶液(pH＝7.3)中达到平衡，分别浸入2ml的葡萄糖浓度分别为6mmol/L、10mmol/L、20mmol/L、30mmol/L、40mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，每2min测其粒径，通过粒径变化得出微凝胶的溶胀度如图8所示。从图中可以看出，微凝胶对葡萄糖的响应时间都在6min左右。说明随着葡萄糖浓度的升高，微凝胶的响应强度呈上升趋势。
对比例1
Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)微凝胶的合成
步骤1，准确称取AAPBA 36.71mg(占三种单体总质量的6％)，丙烯酰胺AAm 80mg，交联剂MBA 5.62mg(占三种单体总质量的1％)，乳化剂SLS45mg(占三种单体总质量的7.5％)置于烧杯中，用移液管移取第三单体DMAA 0.5ml(DMAA:AAm＝6:1)，加蒸馏水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，打开磁力搅拌器，搅拌速率为867r/min，通氮气30min以净化溶液，打开加热器加热至70℃保温1h之后，加入5ml新鲜的KPS溶液，浓度为10.7mg/ml，占三种单体质量总和的9％，在70℃持续反应5h；
步骤3，将所得的反应液离心后倒出上清液，将得到的沉淀物置于室温蒸馏水中浸泡，去除未反应的单体，每隔4h换一次蒸馏水，更换4次后将样品冷冻干燥，在-51℃下冷冻干燥进行8h得到微凝胶，该微凝胶用于后续性能的测试。
将微凝胶干样置于pH＝7.3的PBS缓冲溶液中达到平衡，然后取1ml平衡后的微凝胶分散液置于2ml的葡萄糖浓度分别为6mmol/L、10mmol/L、20mmol/L、30mmol/L、40mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，通过溶胀度变化得出微凝胶的溶胀度如图9所示。从图中可以看出，微凝胶对葡萄糖的响应时间都在12min左右。随着葡萄糖浓度的升高，微凝胶的响应强度呈上升趋势。
对比例2
Poly(AAPBA-DMAA-co-AAm)微凝胶的合成
步骤1，准确称取AAPBA 18.36mg(占三种单体总质量的3％)，AAm80mg，MBA2.98mg(占三种单体总质量的0.5％)，SLS 30mg(占三种单体总质量的5％)置于烧杯中，用移液管移取DMAA0.5ml(DMAA:AAm＝6:1)，加蒸馏水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，打开磁力搅拌器，搅拌速率为650r/min，通氮气30min以净化溶液，打开加热器加热至70℃保温1h之后，加入5ml新鲜的KPS溶液，浓度为2.39mg/ml，占三种单体质量总和的2％，在70℃持续反应3h；
步骤3，将所得的反应液离心后倒出上清液，将得到的沉淀物置于室温蒸馏水中浸泡，去除未反应的单体，每隔4h换一次蒸馏水，更换4次后将样品冷冻干燥，在-51℃下冷冻干燥进行8h得到微凝胶，该微凝胶用于后续性能的测试。
将微凝胶干样置于pH＝7.3的PBS缓冲溶液中达到平衡，然后取1ml平衡后的微凝胶分散液置于2ml的葡萄糖浓度为40mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，达到平衡的溶胀时间为12min，通过测得粒径变化计算的最大溶胀度为1.1。
将对比例1、实施例1～2不同CS含量的微凝胶，在生理pH缓冲溶液中浸泡达到平衡测其粒径。通过粒径变化计算微凝胶的溶胀度，结果如附图10所示，实施例1，2为在含有CS的IPN微凝胶，对比例1为未添加CS的普通凝胶，在生理pH(葡萄糖浓度为40mM)下，IPN微凝胶达到最大溶胀度的时间在6min，未添加CS的溶液中制得的普通微凝胶达到最大溶胀度的时间在12min，添加CS的IPN微凝胶提高了对葡萄糖的响应速率。
未添加CS的普通微凝胶生理pH下最大溶胀度通过粒径变化计算得出为1.7，实施例2添加CS后制得的IPN微凝胶SD明显增大，达到5.4，说明微凝胶网络中CS的氨基与苯硼酸基团结合形成苯硼酸盐，带负电荷的苯硼酸盐基团易与葡萄糖成键，增加了水凝胶的葡萄糖敏感性。
本发明将添加CS制得的IPN微凝胶与未添加CS的微凝胶进行葡萄糖响应性测定，结果表明IPN微凝胶最大溶胀度达到5.4，达到最大溶胀度的时间约为6min；而未添加CS的微凝胶最大溶胀度为1.7，达到最大溶胀度的时间约为12min，因此添加CS制得的IPN微凝胶溶胀时间缩短，溶胀度提高。
实施例9～12
实施例9～12的互穿网络微凝胶的制备仅在丙烯酰胺类、第三单体、乳化剂和引发剂的选取及制备所涉及的参数上有所不同，因此为了简便起见，将这些变化列成表，具体见表1。经对这些微凝胶进行性能的检测后发现，添加CS后得到的IPN微凝胶明显的提高了微凝胶对葡萄糖的响应速率，即缩短了响应时间，添加CS后制得的IPN微凝胶SD值明显大于未添加CS的普通微凝胶SD值。
表1实施例9～12中所涉及的物料及相关参数

Claims (10)

1.一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，
步骤1，将3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体、第三单体、交联剂和乳化剂溶解在蒸馏水中，得到混合体系A，其中丙烯酰胺类单体为含有丙烯酰胺的有机物，第三单体为N,N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲基乙酯或N-异丙基丙烯酰胺；
步骤2，将壳聚糖溶解在混合体系A中，得到混合体系B，其中壳聚糖的质量与3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体的质量和的比值不超过5％；
步骤3，将混合体系B与引发剂在无氧气的条件下25～80℃反应3～7h得到混合体系C；
步骤4，将混合体系C中的产物去除杂质后冷冻干燥，得到快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的3-氨基丙烯酰胺苯硼酸占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的1％～15％，丙烯酰胺类单体与第三单体的质量比为1:(2～12)。
3.根据权利要求1所述的一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的交联剂为N,N′-亚甲基双丙烯酰胺，乳化剂为十二烷基硫酸钠或十二烷基磺酸钠。
4.根据权利要求1所述的一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的交联剂占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的0.5％～2％，乳化剂占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的5％～10％。
5.根据权利要求1所述的一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶的制备方法，其特征在于，步骤2中将壳聚糖溶解在混合体系A中后搅拌，得到混合体系B，搅拌速率为650～1080r/min。
6.根据权利要求1所述的一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的引发剂为过硫酸钾、过硫酸铵或过硫酸钠，所述的引发剂占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的2％～12％。
7.根据权利要求1所述的一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶的制备方法，其特征在于，步骤3中将无氧气的混合体系B在25～70℃下保温0.5～2h后与引发剂反应。
8.根据权利要求1所述的一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶的制备方法，其特征在于，步骤4中将混合体系C中的产物去除杂质，按如下过程进行，将混合体系C离心后所得的沉淀物在室温的蒸馏水中浸泡，之后每隔4～10h更换一次蒸馏水，更换4～8次后倒出蒸馏水。
9.根据权利要求1所述的一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶的制备方法，其特征在于，步骤4中所述的冷冻干燥在-51～-30℃下进行8～16h。
10.一种由权利要求1～9所述的任意一种快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶的制备方法得到的快速葡萄糖响应的互穿网络聚合物微凝胶。
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