CN110511226A - 化合物或其盐或溶剂合物、其应用和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种化合物或其盐或溶剂合物、其应用和药物组合物。本发明提供的式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物，其中，X为NH或O；R1为取代或未取代的六元芳基或杂芳基；R2为取代或未取代的C3‑8环烷基、取代或未取代的3‑8元杂环烷基、取代或未取代的C6‑12螺环烷基、取代或未取代的6‑12元杂螺环烷基和取代或未取代的芳基或杂芳基，R3为H、C1‑6烷基或C3‑6环烷基；R4为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。该化合物能够同时调控不同肿瘤的PLK激酶及BET家族蛋白活性，从而发挥良好的抗肿瘤作用，继而改善了激酶抑制剂和表观遗传靶点药物各自存在的缺点。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种化合物或其盐或溶剂合物、其应用和药物组合物。
背景技术
恶性肿瘤是目前世界上最严重的公共健康问题之一。2012年全球恶性肿瘤的新发病例约为1410万人，死亡病例约为820万人。而化学药物治疗由于其适应性广、肿瘤细胞消灭彻底等优势一直在肿瘤的治疗中扮演了重要的角色。其中，以细胞毒类药物为代表的传统化疗药物在前几十年一直是肿瘤治疗的基础，但由于其严重的毒副作用已经逐渐淡出肿瘤治疗的历史舞台。而后以激酶抑制剂为代表的肿瘤靶向药物由于具有药效迅速、毒副作用轻微等优势而使近10年来恶性肿瘤的治疗发生了革命性变化，但这类药物由于耐药突变的快速产生往往只能在相对短时间内控制肿瘤的生长。近几年来出现的表观遗传靶点药物具有药效持久、耐药性产生较慢等优势弥补了传统激酶抑制剂的缺陷，为恶性肿瘤的治疗带来了新的革命，但这类抑制剂也还存在适应症不够广泛、药效发挥较慢等不足。
发明内容
本发明提供了一种化合物或其盐或溶剂合物，能够同时调控不同肿瘤的PLK激酶及BET家族蛋白活性，从而发挥良好的抗肿瘤作用，继而改善了激酶抑制剂和表观遗传靶点药物各自存在的缺点。
本发明提供一种药物组合物，其对肿瘤有良好地治疗效果。
本发明还提供一种化合物或其盐或溶剂合物的应用，其扩大了该化合物的应用范围，扩大其实用性，提升了商业价值。
本发明是这样实现的：
本发明提供的式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物，其中，X为NH或O；R1为取代或未取代的六元芳基或杂芳基；R2为取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C6-12螺环烷基、取代或未取代的6-12元杂螺环烷基和取代或未取代的芳基或杂芳基，R3为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；R4为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
本发明还提供一种药物组合物，其包括上述的式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物。
本发明还提供上述式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果是：本发明的化合物或其盐或溶剂合物能够同时对PLK激酶及表观遗传相关蛋白BET家族均展现出良好的亲和力，进一步体内外药效学研究表明该类化合物能同时调控不同肿瘤的PLK激酶及BET家族蛋白活性，从而发挥良好的抗肿瘤作用。该类化合物有望作为药物制剂的成分之一用于不同肿瘤的治疗。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本发明实验例3的检测结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供一种化合物或其盐或溶剂合物、其应用和药物组合物进行具体说明。
首先，本发明提供一种式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物:
其中，X为NH或O；R1为取代或未取代的六元芳基或杂芳基；R2为取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C6-12螺环烷基、取代或未取代的6-12元杂螺环烷基和取代或未取代的芳基或杂芳基，R3为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；R4为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
进一步地，R1为取代六元芳基或者杂芳基。取代的六元芳基或杂芳基中取代基分别选自以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-C(O)NR5R6和-CH2NR7R8中的任意一个或多个；
其中，R5与R6分别独立的选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-7杂环烷基中的任意一种，或者R5和R6与N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环；R7与R8分别独立的选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基和C4-7杂环烷基中的任意一种，或者R7和R8与N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环。
优选地，X为NH；
R1为取代的苯基，且取代苯基中的取代基选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-C(O)NR5R6和-CH2NR7R8中的任意一个或多个；
其中，R5与R6分别独立的选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-7杂环烷基中的任意一种，或者R5和R6与N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环；R7与R8分别独立的选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-7杂环烷基中的任意一种，或者R7和R8与N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环。
而R2中的取代的C3-8环烷基、取代的3-8元杂环烷基、取代的芳基以及取代的杂芳基中的取代基分别选自下列基团：氢、卤素、三氟甲基、二氟甲基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-NR9R10中的任意一个或多个；
其中，R9与R10独立的为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-7杂环烷基和由R9、R10与N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环中的任意一种。
进一步地，R2是选自下列环系统中的任意一个取代或未取代的环基团：
其中，取代或未取代的环基团通过环上任意一个碳原子与上述的式(Ⅰ)化合物连接；
且取代的环基团中的取代基选自：氢、卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基和-NR9R10中的任意一个或多个；
其中，R9与R10独立的为H、C1-6烷基中的任意一种或R9、R10与N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环。
或者R2是选自下列的环系统中的任意一个取代或未取代的环基团：
其中，取代或未取代的环基团通过环上任意一个碳原子与上述的式(Ⅰ)化合物连接；
且取代的环基团中的取代基选自：氢、卤素、三氟甲基、C1-6烷基和-OC1-6烷基中的任意一个或多个。
进一步地，小分子化合物选自以下化合物中的任意一种：
本发明还提供一种式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物的制备方法，按照式(1)进行反应形成所述小分子化合物；
具体地，化合物M-2的合成；
将化合物M-1与醇进行酯化反应，生成化合物M-2；优选地，所述醇选自甲醇。具体地，将M-1与甲醇在保护气体的作用下与氯化亚砜混合反应得到M-2；优选，M-1与氯化亚砜的摩尔比为1:2-1:4，混合反应的温度为65-80℃，反应时间为1-2小时；具体地，将M-1溶于的甲醇溶液中，在氮气保护下，置于冰水浴中，缓慢加入氯化亚砜；等滴加完毕后，转移至65-80℃油浴锅中，反应回流1-2h，待TLC检测反应完全。
且化合物M-1、甲醇和氯化亚砜反应结束后进行纯化。纯化的具体过程是：等反应液冷却后，减压蒸馏除去反应溶剂；利用二氯甲烷反复溶解旋干2-3次，得到白色晶体状产物，产率100％。
化合物M-3的合成；
将化合物M-2与醛R2CHO进行缩合反应，对缩合反应产物进行还原，生成化合物M-3；优选地，采用还原剂进行所述还原，所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠。具体地，将化合物M-2与取代甲醛R2CHO、无水醋酸钠和三乙酰氧基硼氢化钠混合后反应形成化合物M-3，更优选，反应的时间为10-12小时，化合物M-2与取代甲醛、无水醋酸钠和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1:1:1:2。具体地，室温下，将化合物M-2溶于二氯甲烷中，随后加入各类取代基甲醛；并迅速加入无水醋酸钠，反应半个小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠。常温下反应10-12h，利用TLC和茚三酮显色来检测反应情况。
反应结束后，对反应液进行纯化，具体地纯化过程是：反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液，除去多余的三乙酰氧基硼氢化钠，调节溶液至弱碱性，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的粗产品，直接用于下一步反应，产率在80-95％。
化合物M-4的合成；
将化合物M-3与2,4-二氯-5-硝基嘧啶进行取代反应，优选的，反应时间为6-12小时，M-3与2,4-二氯-5-硝基嘧啶的摩尔比为1.1:1-0.9:1。具体地，室温下，首先将化合物M-3溶解在四氢呋喃溶液中，然后加入N,N-二异丙基乙胺；最后将2,4-二氯-5-硝基嘧啶溶解在四氢呋喃中，缓慢地加入反应液中。常温下反应6-12h后，TLC检测反应。
反应结束后进行纯化，具体的纯化过程是：反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，固体残渣溶解在饱和NaHCO3溶液中，用EA萃取，收集有机相，并用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到目标化合物。产率范围是80-90％。
化合物M-5的合成；
对化合物M-4进行还原，生成化合物M-5；优选地，采用还原剂进行所述还原，所述还原剂选自铁粉、氢气/钯碳。具体地，将化合物M-4和铁粉混合反应形成化合物M-5，优选，反应的温度85℃，反应时间为3小时，化合物M-4和铁粉的摩尔比为1:5。具体地，室温下将化合物M-4溶解在冰醋酸中，N2保护，并向其中缓慢加入还原铁粉。置于85℃油浴锅中反应3h，TLC检测反应完全。
反应结束后进行纯化，具体的纯化过程是：反应结束后，趁热过滤，除去反应残渣，并用EA洗涤滤饼3-5次，滤液在减压蒸馏下除去溶剂，残渣溶解在饱和NaHCO3溶液中，用EA萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到目标化合物。产率范围是65-80％。
化合物M-6的合成；
将化合物M-5、水合肼和R4C(OMe)3进行成环反应，生成化合物M-6；优选地，将化合物M-5、叔丁醇钾和水合肼混合反应形成化合物M-6；更优选，化合物M-5、叔丁醇钾和水合肼的摩尔比为1:1.5:10，具体地，在无水无氧条件下，首先化合物M-5(1.0eq)溶解在超干四氢呋喃溶液中，然后置于-20℃冷阱中，缓慢加入叔丁醇钾(1.5eq)，随后将反应瓶置于冰水浴中反应半个小时；接着转移至-40℃的冷阱中，缓慢加入氯磷酸二乙酯，之后再让反应溶液温度在30min内缓慢升至常温。在常温下，加入高纯度水合肼(10.0eq)，反应12h，TLC检测反应。
反应结束后进行纯化，具体的纯化过程是：反应结束后减压蒸馏除去反应溶剂，加入饱和NaHCO3溶液，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到目标化合物M-6a。产率范围是45-55％。
化合物M-6a溶解在R4C(OMe)3中，回流反应1-2h，TLC检测反应完全，减压蒸馏除去反应溶剂，得到目标化合物M-6。产率范围是90-100％。
生成式(Ⅰ)化合物的合成；
将化合物M-6与R1NH2或R1OH进行取代反应，生成式(Ⅰ)化合物，优选，将M-6、对甲苯磺酸和胺化合物或者醇化合物混合在保护气体的作用下反应形成小分子化合物；更优选，M-6、对甲苯磺酸和胺化合物或者醇化合物的摩尔比为1:3.0:1.2。具体地，常温下，将M-6溶解在4-甲基-2-戊醇中，随后加入相应的胺化合物或者醇化合物和对甲苯磺酸，氮气置换保护，回流反应3-6h，TLC检测反应。
反应结束后进行纯化，具体的纯化过程是：
减压蒸馏除去反应溶剂，用饱和NaHCO3溶液和二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。通过制备色谱纯化得到目标产物。产率范围是20-40％。
采用上述制备方法能够快速和高效的制备得到小分子化合物，且该小分子化合物的纯度高，具有良好的药效。
本发明还提供一种上述小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，具体抗肿瘤药物为同时调控PLK激酶及BET家族蛋白活性的药物。
本发明还提供一种药物组合物，其包括上述小分子化合物。
以下结合具体实施例对本发明提供的一种小分子化合物、其制备方法及应用和药物组合物进行具体说明。
实施例1
本实施例提供一种小分子化合物，其结构式如下：
本实施例还提供一种小分子化合物的制备方法，包括以下步骤：
(R)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(M-2)的合成
将(R)-2-氨基丁酸(6.18g，60mmol，1.0eq)溶于100ml(40eq)的甲醇溶液中，在氮气保护下，置于冰水浴中，缓慢加入氯化亚砜(14.28g，120mmol，2.0eq)；等滴加完毕后，转移至70℃油浴锅中，反应回流1-2h，待TLC检测反应完全，等反应液冷却后，减压蒸馏除去反应溶剂；利用二氯甲烷反复溶解旋干2-3次，得到白色晶体状产物，产率100％。
②甲基(R)-2-((4-氟苄基)氨基)丁酸酯(M-3)的合成
室温下，将(R)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(1.0eq)溶于DCM中，随后加入对氟苯甲醛(1.0eq)；并迅速加入无水醋酸钠(1.0eq)，反应半个小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.0eq)。常温下反应10-12h，利用TLC和茚三酮显色来检测反应情况；反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液，除去多余的三乙酰氧基硼氢化钠，调节溶液至弱碱性，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的粗产品，直接用于下一步反应，产率85％。
③甲基(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(4-氟苄基)氨基)丁酸酯(M-4)的合成
室温下，首先将化合物M-3(2.0mmol)溶解在THF溶液中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.0eq)；最后将2,4-二氯-5-硝基嘧啶溶解在THF中，缓慢地加入反应液中。常温下反应12h后，TLC检测反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，固体残渣溶解在饱和NaHCO3溶液中，用EA萃取，收集有机相，并用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到目标化合物。产率75％。
④(R)-2-氯-7-乙基-8-(4-氟苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(M-5)的合成
室温下将化合物M-4(1.0mmol)溶解在冰醋酸中，N2保护，向其中缓慢加入还原铁粉(5.0eq)。置于85℃油浴锅中反应3h，TLC检测反应完全。趁热过滤，除去反应残渣，并用EA洗涤滤饼3-5次，滤液在减压蒸馏下除去溶剂，残渣溶解在饱和NaHCO3溶液中，用EA萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到目标化合物M-5。产率66％。
⑤(R)-7-氯-4-乙基-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶(M-6)的合成
在无水无氧条件下，首先化合物M-5(0.5mmol)溶解在超干THF溶液中，然后置于-20℃冷阱中，缓慢加入叔丁醇钾(1.5eq)，随后将反应瓶置于冰水浴中反应半个小时；接着转移至-40℃的冷阱中，缓慢加入氯磷酸二乙酯，之后再让反应溶液温度缓慢升至常温。在常温下，加入高纯度水合肼(10.0eq)，反应12h。TLC检测，减压蒸馏除去反应溶剂，加入饱和NaHCO3溶液，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到中间体M-5-1。将中间体M-5-1溶解在原乙酸三甲酯中，回流反应1-2h，TLC检测反应完全，减压蒸馏除去反应溶剂，得到目标化合物M-6。产率41％。
⑥(R)-4-乙基-5-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-胺(实施例1)的合成
常温下，将化合物M-6(0.2mmol)溶解在4-甲基-2-戊醇中，随后加入相应的胺化合物(1.2eq)和对甲苯磺酸(3.0eq)，氮气置换保护。回流反应3-6h，TLC检测反应完全。减压蒸馏除去反应溶剂，用饱和NaHCO3溶液和二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。通过制备色谱纯化得到目标产物。产率38％。
该小分子化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.35(s,1H),8.31–8.26(m,1H),7.64(s,1H),7.30(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.07–6.99(m,2H),6.98–6.94(m,1H),6.93–6.87(m,2H),5.61(d,J＝15.2Hz,1H),4.84(dd,J＝7.7,3.5Hz,1H),4.29(d,J＝15.3Hz,1H),3.90(s,3H),2.77(s,3H),2.01–1.82(m,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.25,157.43,153.08,147.98,147.66,147.63,142.06,131.57,129.71,129.63,128.89,122.06,120.74,118.57,116.01,115.80,110.05,109.33,55.73,54.79,48.13,26.21,13.90,8.86.ESI-MS[M+H]+(m/z):446.2.
实施例2提供的小分子化合物：(R)-4-乙基-5-(3-三氟甲基苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-胺，且结构式如下：其合成方法类似于实施例1。
其表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.36(s,1H),8.25–8.17(m,1H),7.63–7.54(m,3H),7.50–7.43(m,2H),7.01–6.94(m,1H),6.93–6.86(m,2H),5.67(d,J＝15.5Hz,1H),4.87(dd,J＝7.7,3.6Hz,1H),4.36(d,J＝15.5Hz,1H),3.90(s,3H),2.79(s,3H),2.05–1.78(m,2H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.39,153.05,148.03,147.69,147.52,142.17,137.11,131.28,130.97,129.51,128.74,124.88,124.78,123.89,122.19,120.67,118.64,110.07,109.35,55.71,55.45,48.63,26.33,13.89,8.84.ESI-MS[M+H]+(m/z):496.2.
实施例3：提供的小分子化合物：(R)-4-((5-(环己基甲基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；结构式如下：其合成方法类似于实施例1。
其表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.67(s,1H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.80(s,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),6.33(d,J＝8.0Hz,1H),5.04(dd,J＝7.2,3.6Hz,1H),4.36–4.30(m,1H),4.07–4.00(m,1H),3.98(s,3H),2.98(br s,2H),2.93–2.82(m,1H),2.34(s,3H),2.23(t,J＝11.9,2H),2.10–1.61(m,13H),1.23–1.14(m,2H),1.08–0.91(m,2H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.61,157.52,152.48,147.45,146.44,141.39,135.98,132.27,127.50,119.02,116.70,109.21,107.92,56.81,56.02,54.53,52.11,46.37,45.90,35.95,31.98,31.13,30.78,27.29,26.29,25.70,25.66,8.73.ESI-MS[M+H]+(m/z):560.3.
实施例4提供的小分子化合物：(R)-4-((4-乙基-5-(4-氟苄基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；结构式如下：其合成方法类似于实施例1。
其表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.82(s,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.32–7.24(m,3H),7.05(t,J＝8.5Hz,2H),6.27(s,1H),5.67(d,J＝15.2Hz,1H),4.99(dd,J＝6.7,3.3Hz,1H),4.31(d,J＝15.2Hz,1H),4.11–3.99(m,1H),3.98(s,3H),3.04–2.93(m,2H),2.39(s,3H),2.36–2.21(m,2H),2.10–1.93(m,4H),1.77(t,J＝12.3Hz,2H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.55,161.32,157.52,152.45,147.54,146.35,141.72,135.79,132.07,131.20,129.74,129.66,127.54,119.07,116.86,116.16,115.94,109.29,107.86,56.03,54.58,54.35,47.67,46.04,45.51,31.50,26.65,8.32.ESI-MS[M+H]+(m/z):572.3.
实施例5提供的小分子化合物：(R)-4-((5-(4-氯苄基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；结构式如下：其合成方法类似于实施例1。
其表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65(s,1H),8.37(d,J＝8.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.80(s,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.35–7.30(m,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.20(d,J＝8.0Hz,1H),5.63(d,J＝15.5Hz,1H),4.99(dd,J＝6.7,3.3Hz,1H),4.33(d,J＝15.4Hz,1H),4.08–4.01(m,1H),3.97(s,3H),2.91(d,J＝11.6Hz,2H),2.35(s,3H),2.28–2.20(m,2H),2.10–1.78(m,4H),1.68(qd,J＝11.9,3.8Hz,2H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.56,157.49,152.43,147.52,146.28,141.79,135.85,134.07,132.03,130.92,129.06,128.83,127.52,119.09,116.84,109.28,107.85,56.02,54.90,54.43,47.90,45.98,45.52,31.44,26.73,8.33.ESI-MS[M+H]+(m/z):588.3.
实施例6提供的小分子化合物：(R)-4-((5-(4-乙氧基苄基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；其结构式如下：其合成方法类似于实施例1。
其表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65(s,1H),8.46(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.82(s,1H),7.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),6.90–6.83(m,2H),6.31(d,J＝8.0Hz,1H),5.66(d,J＝15.0Hz,1H),4.99(dd,J＝6.7,3.3Hz,1H),4.24(d,J＝15.0Hz,1H),4.08–3.99(m,3H),3.97(s,3H),2.99(d,J＝11.5Hz,2H),2.41(s,3H),2.34(td,J＝11.9,2.7Hz,2H),2.11–2.05(m,2H),2.02–1.89(m,2H),1.84–1.68(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.56,158.95,157.54,152.50,147.54,146.53,141.53,135.68,132.18,129.47,127.46,126.95,118.99,116.83,115.04,109.31,107.83,63.57,56.01,54.45,54.05,47.73,46.18,45.74,31.79,26.54,14.79,8.32.ESI-MS[M+H]+(m/z):598.3.
实施例7提供的小分子化合物：(R)-4-((5-(4-(叔丁基)苄基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]吡啶-3-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺：结构式如下：其合成方法类似于实施例1。
其表征为1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.76(s,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.31(s,1H),7.79(s,1H),7.46(s,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(dd,J＝9.7,5.2Hz,1H),5.74(d,J＝15.2Hz,1H),5.02–4.96(m,1H),4.21(d,J＝12.3Hz,1H),4.09–3.98(m,1H),3.94(s,3H),3.34–3.25(m,2H),2.64(d,J＝21.3Hz,5H),2.19–1.92(m,6H),1.30(s,9H),0.78(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.79,157.46,152.48,151.32,147.37,146.47,141.67,136.04,132.25,132.10,127.87,126.95,125.99,119.73,116.87,109.24,107.87,56.04,54.12,54.05,47.66,45.02,44.46,34.59,33.18,31.30,26.49,8.30.ESI-MS[M+H]+(m/z):610.4.
实施例8提供的小分子化合物：(R)-4-((4-乙基-5-(2,3,4-三甲氧基苄基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；结构式如下：其合成方法类似于实施例1。
其表征为1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.63(s,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(s,1H),7.80(s,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.63(d,J＝14.9Hz,1H),5.07(dd,J＝6.8,3.4Hz,1H),4.31(d,J＝14.8Hz,1H),4.08–3.99(m,1H),3.98(s,3H),3.87(s,6H),3.84(s,3H),2.92(d,J＝11.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.29–2.23(m,2H),2.11–1.94(m,4H),1.70(dd,J＝12.6,3.7Hz,2H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.53,157.51,153.98,152.40,152.31,147.54,146.68,142.26,141.41,135.75,132.23,127.42,124.21,120.86,118.97,116.83,109.32,107.97,107.40,61.04,60.86,56.05,56.00,54.47,54.33,46.26,45.85,43.07,31.92,26.82,8.55.ESI-MS[M+H]+(m/z):644.3.
实施例9提供的小分子化合物：(R)-4-((4-乙基-5-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；结构式如下：其合成方法类似于实施例1。
其表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.71(s,1H),8.33(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.63–7.57(m,2H),7.50–7.45(m,3H),7.20(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.31(d,J＝7.9Hz,1H),5.67(d,J＝15.6Hz,1H),5.04(dd,J＝6.8,3.3Hz,1H),4.44(d,J＝15.6Hz,1H),4.12–4.01(m,1H),3.97(s,3H),3.03(s,2H),2.45(s,3H),2.37(d,J＝10.1Hz,2H),2.13–1.94(m,4H),1.86–1.69(m,2H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.48,157.46,152.39,147.52,146.23,141.92,136.87,131.93,130.91,130.78,129.66,127.54,124.97,124.57,123.90,118.93,116.80,109.37,107.92,56.03,55.52,54.34,48.40,45.93,45.47,31.39,26.89,8.37.ESI-MS[M+H]+(m/z):622.3.
实施例10提供的小分子化合物：(R)-4-((5-(3-溴苄基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；结构式如下：其合成方法类似于实施例1。
其表征为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.29(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.48(s,1H),7.44(dd,J＝7.4,1.8Hz,2H),7.26–7.17(m,3H),6.28(d,J＝7.9Hz,1H),5.59(d,J＝15.6Hz,1H),5.04(dd,J＝6.7,3.2Hz,1H),4.33(d,J＝15.6Hz,1H),4.05–4.00(m,1H),3.96(s,3H),2.92(d,J＝11.1Hz,2H),2.36(s,3H),2.25(t,J＝11.0Hz,2H),2.10–1.93(m,4H),1.76–1.63(m,2H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.47,157.46,152.33,147.56,146.27,141.85,138.07,135.88,131.89,131.26,130.69,130.64,127.64,126.02,123.02,118.86,116.85,109.38,107.82,56.00,55.41,54.50,48.14,46.31,45.85,31.92,26.87,8.37.ESI-MS[M+H]+(m/z):632.2.
实施例11提供的小分子化合物：(R)-4-((4-乙基-5-(呋喃-2-基甲基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；结构式如下：其合成方法类似于实施例1。
其表征为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.79(s,1H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝4.3Hz,2H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.39(d,J＝3.0Hz,1H),6.35(d,J＝1.6Hz,1H),5.49(d,J＝15.7Hz,1H),5.05(dd,J＝6.3,3.1Hz,1H),4.41(d,J＝15.7Hz,1H),4.19–4.06(m,1H),3.92(s,3H),3.19(d,J＝11.5Hz,2H),2.64–2.48(m,5H),2.10(d,J＝12.3Hz,2H),2.03–1.85(m,4H),0.76(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.78,157.30,152.04,148.84,147.32,146.38,142.99,141.74,136.03,132.10,127.21,119.68,116.82,110.72,110.03,109.22,107.95,56.00,54.72,54.38,44.95,41.35,30.56,26.61,8.22.ESI-MS[M+H]+(m/z):544.3.
实施例12提供的小分子化合物：(R)-4-((4-乙基-5-(呋喃-3-基甲基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；结构式如下：其合成方法类似于实施例1。
其表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.92(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(s,1H),7.78(s,1H),7.50(d,J＝4.5Hz,3H),7.39(s,1H),6.38(s,1H),5.34(d,J＝15.3Hz,1H),5.10–5.02(m,1H),4.27(d,J＝15.3Hz,1H),4.24–4.16(m,1H),3.94(s,3H),3.31(d,J＝11.6Hz,2H),2.74(t,J＝11.8Hz,2H),2.65(s,3H),2.22–1.75(m,6H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.79,157.35,152.22,147.25,146.34,143.99,141.81,141.28,136.43,132.15,127.05,119.85,119.62,116.69,110.45,109.35,108.02,56.04,54.42,53.94,45.04,44.47,39.68,30.13,26.67,8.19.ESI-MS[M+H]+(m/z):544.3.
实施例13提供的小分子化合物：(R)-4-((4-乙基-5-(噻吩-2-基甲基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；结构式如下：其合成方法类似于实施例1。
其表征为1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.99(s,1H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.44(s,1H),7.80(s,1H),7.57–7.49(m,2H),7.40(s br,1H),7.25(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.10(dd,J＝3.5,1.1Hz,1H),6.97(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),5.61(d,J＝15.5Hz,1H),5.09(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),4.60(d,J＝15.5Hz,1H),4.30–4.15(m,1H),3.95(s,3H),3.36(d,J＝11.5Hz,2H),2.81(t,J＝11.6Hz,2H),2.68(s,3H),2.24–1.89(m,6H),0.74(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.59,157.25,151.85,147.28,146.25,141.88,137.85,136.17,131.89,127.62,127.55,126.80,126.38,119.46,116.81,109.29,107.88,56.03,54.59,54.39,46.19,45.69,43.46,31.56,26.68,8.13.ESI-MS[M+H]+(m/z):560.2.
实施例14：小分子化合物：(R)-4-((4-乙基-5-(噻吩-3-基甲基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，其结构式如下：其合成方法类似于实施例1。
其表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.90(s,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.37(s,1H),7.77(s,1H),7.51–7.42(m,2H),7.32–7.24(m,3H),7.04(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),5.52(d,J＝15.3Hz,1H),5.02(dd,J＝6.5,3.3Hz,1H),4.41(d,J＝15.2Hz,1H),4.06–4.00(m,1H),3.93(s,3H),3.28(d,J＝11.5Hz,2H),2.71(t,J＝11.6Hz,2H),2.62(s,3H),2.22–1.86(m,6H),0.75(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.78,157.38,152.16,147.25,146.34,141.86,136.40,136.20,132.14,127.32,127.10,127.06,123.76,119.83,116.70,109.33,107.95,56.03,54.60,53.98,45.11,44.54,43.79,30.22,26.71,8.24.ESI-MS[M+H]+(m/z):560.2.
实施例15：(R)-4-((5-(环己基甲基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，结构式如下：
合成方法类似于实施例1。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.20(s,1H),7.69(s,1H),7.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.26(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.47(d,J＝8.1Hz,1H),4.80(dd,J＝7.9,3.9Hz,1H),4.28–4.19(m,1H),4.09–3.96(m,1H),3.91(s,3H),3.03–2.91(m,2H),2.81–2.66(m,4H),2.42–2.27(m,5H),2.07–1.98(m,2H),1.92–1.51(m,11H),1.31–0.89(m,4H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.64,156.96,153.06,147.75,147.70,147.39,141.55,132.37,127.21,119.26,116.67,109.73,109.18,57.10,56.06,54.43,52.64,45.84,45.35,36.11,31.26,31.13,30.80,26.82,26.31,25.73,25.67,13.77,9.17.ESI-MS[M+H]+(m/z):574.4.
实施例16(R)-4-((5-苄基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，结构式：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s br,1H),8.56(s br,1H),8.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.40–7.27(m,5H),5.37(d,J＝15.4Hz,1H),5.05(dd,J＝7.7,3.7Hz,1H),4.64(d,J＝15.4Hz,1H),4.08–3.97(m,1H),3.93(s,3H),3.42(d,J＝12.1Hz,2H),3.14–3.01(m,2H),2.74(s,3H),2.70(d,J＝4.6Hz,2H),2.51(d,J＝1.9Hz,3H),2.04–1.83(m,4H),0.76(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.59,153.58,149.18,148.76,147.30,144.69,142.02,136.41,130.12,129.18,129.14,128.15,128.07,125.58,120.57,110.48,109.48,56.64,55.88,53.03,49.55,44.96,42.90,29.23,26.91,13.33,9.03.ESI-MS[M+H]+(m/z):568.3.
实施例17(R)-4-((4-乙基-1-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，结构式如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64–8.58(m,1H),8.37(s,1H),8.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.73–7.71(m,1H),7.53–7.51(m,1H),7.42(d,J＝1.9Hz,1H),7.23(dd,J＝7.9,5.8Hz,2H),6.18(d,J＝8.1Hz,1H),5.76(d,J＝15.8Hz,1H),5.02(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),4.48(d,J＝15.8Hz,1H),4.17–4.05(m,1H),3.97(s,3H),3.14(d,J＝11.6Hz,2H),2.80(s,3H),2.50(s,3H),2.45(d,J＝8.7Hz,2H),2.15–2.03(m,4H),1.99–1.89(dd,J＝14.3,7.3Hz,2H),0.89–0.87(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.71,166.55,156.89,155.90,153.01,149.80,147.68,141.82,137.14,132.32,130.91,128.84,127.15,122.93,121.86,119.08,116.90,109.18,56.02,55.73,54.30,50.57,45.57,45.06 30.20,26.44,13.99,8.83.ESI-MS[M+H]+(m/z):569.3.
实施例18(R)-4-((4-乙基-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的结构式如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(s,1H),7.77(s,1H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.29(dd,J＝5.2,3.2Hz,2H),7.22(s,1H),7.03(t,J＝8.6Hz,2H),5.59(d,J＝15.2Hz,1H),4.86(dd,J＝7.6,3.5Hz,1H),4.29(d,J＝15.3Hz,1H),4.11–4.02(m,1H),3.95(s,3H),3.43(d,J＝11.2Hz,2H),2.92–2.81(m,2H),2.78(s,3H),2.72(s,3H),2.34–1.75(m,6H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.79,161.22,156.86,153.01,147.73,147.60,147.32,141.85,132.25,131.37,131.33,129.68,129.60,126.76,119.97,116.83,116.05,115.84,109.79,109.23,56.10,54.78,54.07,48.18,44.63,43.89,31.27,26.28,13.88,8.79.ESI-MS[M+H]+(m/z):586.3.
实施例19(R)-4-((5-(4-氯苄基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.35(d,J＝7.3Hz,2H),7.76(s,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,2H),7.25(d,J＝8.6Hz,3H),6.24(d,J＝8.0Hz,1H),5.58(d,J＝15.4Hz,1H),4.85(dd,J＝7.7,3.5Hz,1H),4.30(d,J＝15.4Hz,1H),4.06–3.98(m,1H),3.96(s,3H),2.88(d,J＝11.6Hz,2H),2.78(s,3H),2.32(s,3H),2.20(t,J＝11.5Hz,2H),2.08–1.77(m,4H),1.69–1.59(m,2H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.51,156.92,153.02,147.70,147.54,147.50,141.91,134.18,133.96,131.97,129.23,129.17,127.69,118.97,116.78,109.78,109.31,56.00,55.01,54.50,48.35,46.44,45.97,32.05,26.32,13.88,8.80.ESI-MS[M+H]+(m/z):602.3.
实施例20(R)-4-((5-(4-溴苄基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.37(s,1H),8.35(d,J＝13.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.51–7.46(m,2H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.22–7.16(m,3H),6.04(d,J＝8.0Hz,1H),5.58(d,J＝15.4Hz,1H),4.85(dd,J＝7.6,3.5Hz,1H),4.28(d,J＝15.4Hz,1H),4.07–3.99(m,1H),3.98(s,3H),2.91(d,J＝11.6Hz,2H),2.79(s,3H),2.35(s,3H),2.28–2.19(m,2H),2.11–1.79(m,4H),1.65(td,J＝12.1,3.9Hz,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.47,156.94,153.05,147.70,147.57,147.55,141.92,134.70,132.16,132.04,129.56,127.66,122.06,118.83,116.79,109.83,109.33,56.03,55.07,54.46,48.44,46.37,45.91,32.02,26.33,13.92,8.82.ESI-MS[M+H]+(m/z):646.3.
实施例21(R)-4-((5-(4-(叔丁基)苄基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(s,1H),7.78(s,1H),7.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.27–7.26(m,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),6.32(d,J＝8.0Hz,1H),5.72(d,J＝15.0Hz,1H),4.87(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),4.21(d,J＝15.0Hz,1H),4.12–4.01(m,1H),3.98(s,3H),3.03(d,J＝11.5Hz,2H),2.78(s,3H),2.43(s,3H),2.37(td,J＝12.0,2.7Hz,2H),2.14–1.92(m,3H),1.92–1.74(m,3H),1.31(s,9H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.58,156.97,153.15,151.31,147.80,147.62,147.51,141.74,132.24,132.16,127.93,127.27,125.99,119.14,116.83,109.77,109.26,56.03,54.41,54.13,48.20,45.84,45.42,34.60,33.18,31.31,26.09,13.92,8.79.ESI-MS[M+H]+(m/z):624.4.
实施例22(R)-4-((5-(4-乙氧基苄基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.45(d,J＝8.5Hz,1H),8.34(s,1H),7.78(s,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.59(d,J＝15.0Hz,1H),4.84(dd,J＝7.6,3.5Hz,1H),4.25(d,J＝15.0Hz,1H),4.14–4.05(m,1H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),3.98(s,3H),3.13–3.00(m,2H),2.77(s,3H),2.49–2.37(m,5H),2.13–2.05(m,2H),1.98–1.78(m,4H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ166.61,156.93,147.59,147.38,141.69,132.16,129.45,127.27,127.07,119.42,116.76,114.96,109.75,109.27,63.53,56.05,54.30,54.14,48.20,45.77,45.29,31.14,26.12,14.78,13.88,8.77.ESI-MS[M+H]+(m/z):612.3.
实施例23(R)-4-((4-乙基-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]吡啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.38(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.61(s,1H),7.60–7.55(m,1H),7.52–7.44(m,3H),7.24(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),5.64(d,J＝15.6Hz,1H),4.90(dd,J＝7.7,3.5Hz,1H),4.40(d,J＝15.5Hz,1H),4.17–4.04(m,1H),3.97(s,3H),3.14(s,2H),2.80(s,3H),2.55–2.43(m,5H),2.15–2.06(m,2H),2.05–1.83(m,4H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.54,156.88,153.00,147.76,147.50,147.48,142.00,136.96,131.99,131.20,130.85,129.61,127.36,124.66,124.63,123.83,119.17,116.80,109.85,109.32,56.05,55.64,54.30,48.82,45.55,45.06,30.85,26.44,13.90,8.82.ESI-MS[M+H]+(m/z):636.3.
实施例24(R)-4-((5-(3-氯苄基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.26–7.17(m,3H),7.07(d,J＝7.9Hz,3H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H),5.49(d,J＝15.6Hz,1H),4.80(dd,J＝7.6,3.5Hz,1H),4.21(d,J＝15.6Hz,1H),4.06–3.92(m,1H),3.84(s,3H),2.93(d,J＝11.3Hz,2H),2.70(s,3H),2.35(s,3H),2.29(d,J＝11.8Hz,2H),2.01–1.84(m,4H),1.62–1.48(m,2H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.57,156.87,152.85,147.70,147.51,147.33,141.96,137.96,134.66,131.78,130.26,128.15,127.74,127.53,119.53,116.82,109.68,109.27,55.99,55.37,54.18,48.49,45.74,45.34,31.07,26.33,13.83,8.78.ESI-MS[M+H]+(m/z):602.3.
实施例25(R)-4-((5-(3-溴苄基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.41(s,1H),7.40–7.31(m,2H),7.16–7.11(m,3H),6.15(d,J＝7.8Hz,1H),5.48(d,J＝15.6Hz,1H),4.83(dd,J＝7.6,3.5Hz,1H),4.23(d,J＝15.6Hz,1H),4.00–3.90(m,1H),3.88(s,3H),2.76(d,J＝11.3Hz,2H),2.71(s,3H),2.22(s,3H),2.09(t,J＝11.1Hz,2H),2.00–1.88(m,3H),1.84–1.73(m,1H),1.54(qd,J＝11.8,3.4Hz,2H),0.78(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.42,156.91,152.97,147.71,147.54,147.51,141.98,138.23,131.84,131.15,130.67,130.59,127.74,125.99,122.93,118.80,116.82,109.71,109.40,55.98,55.63,54.55,48.62,46.58,46.12,32.25,26.44,13.85,8.80.ESI-MS[M+H]+(m/z):646.2.
实施例26(R)-4-((4-乙基-5-(呋喃-2-基甲基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.70(s,1H),7.37(d,J＝1.1Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),6.73(d,J＝7.9Hz,1H),6.31(d,J＝3.0Hz,1H),6.29–6.22(m,1H),5.40(d,J＝15.6Hz,1H),4.83(dd,J＝7.4,3.3Hz,1H),4.33(d,J＝15.6Hz,1H),4.07–3.96(m,1H),3.86(s,3H),3.03(d,J＝11.6Hz,2H),2.66(s,3H),2.45–2.30(m,5H),2.00–1.69(m,6H),0.74(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.69,156.78,152.68,148.83,147.69,147.61,147.35,143.02,141.75,132.10,127.31,119.53,116.79,110.70,110.03,109.84,109.23,56.00,54.66,54.44,45.62,45.23,41.75,30.94,26.21,13.84,8.69.ESI-MS[M+H]+(m/z):558.3.
实施例27(R)-4-((4-乙基-5-(呋喃-3-基甲基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(s,1H),7.78(s,1H),7.51–7.47(m,2H),7.42–7.35(m,2H),6.88–6.79(m,1H),6.37(d,J＝1.7Hz,1H),5.33(d,J＝15.2Hz,1H),4.94(dd,J＝7.5,3.4Hz,1H),4.27(d,J＝15.3Hz,1H),4.19–4.06(m,1H),3.97(s,3H),3.18(d,J＝11.6Hz,2H),2.76(s,3H),2.62–2.50(m,5H),2.18–2.08(m,2H),2.06–1.71(m,4H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.66,156.84,152.91,147.70,147.63,147.35,144.02,141.67,141.27,132.20,127.14,119.62,119.57,116.70,110.44,109.88,109.28,56.05,54.43,54.25,45.47,44.86,40.15,30.60,26.27,13.88,8.68.ESI-MS[M+H]+(m/z):558.3.
实施例28(R)-4-((4-乙基-1-甲基-5-(噻吩-2-基甲基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(s,1H),7.81(s,1H),7.49(d,J＝1.9Hz,1H),7.36–7.32(m,1H),7.26(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.10(dd,J＝3.4,1.1Hz,1H),6.97(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),6.57(d,J＝7.9Hz,1H),5.62(d,J＝15.5Hz,1H),4.97(dd,J＝7.3,3.4Hz,1H),4.61(d,J＝15.5Hz,1H),4.07–4.00(m,1H),3.98(s,3H),2.93–2.87(m,2H),2.76(s,3H),2.35(s,3H),2.24(t,J＝11.9Hz,2H),2.09–1.67(m,6H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.55,156.75,152.52,147.60,147.57,147.36,141.75,137.93,131.94,127.61,126.83,126.42,119.30,116.81,109.76,109.31,56.04,54.64,54.44,46.30,45.82,43.93,31.77,26.31,13.85,8.61.ESI-MS[M+H]+(m/z):574.3.
实施例29(R)-4-((4-乙基-1-甲基-5-(噻吩-3-基甲基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.76(s,1H),7.49(d,J＝1.9Hz,1H),7.40(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.33–7.30(m,1H),7.27–7.24(m,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.04(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),5.49(d,J＝15.2Hz,1H),4.90(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),4.40(d,J＝15.2Hz,1H),4.06–4.00(m,1H),3.95(s,3H),3.27(dd,J＝9.5,6.3Hz,2H),2.75(s,3H),2.69(dt,J＝12.2,7.8Hz,2H),2.61(s,3H),2.19–1.69(m,6H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.73,156.84,152.83,147.68,147.66,147.27,141.71,136.24,132.19,127.31,127.10,126.97,123.72,119.86,116.72,109.80,109.26,56.08,54.69,54.16,45.08,44.45,44.32,30.08,26.33,13.87,8.73.ESI-MS[M+H]+(m/z):574.3.
实施例30(R)-4-((5-(环己基甲基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65(s,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.81(s,1H),7.42(s,1H),7.29(br s,1H),5.04(dd,J＝7.2,3.6Hz,1H),4.32(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.04(br s,4H),2.86(dd,J＝13.9,7.9Hz,1H),2.69(s,4H),2.35(s,3H),2.00(dt,J＝7.4,3.4Hz,1H),1.95–1.62(m,8H),1.18(d,J＝7.9Hz,2H),1.07–0.95(m,2H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.50,152.50,147.48,146.46,141.36,135.95,132.52,126.42,119.19,116.70,111.44,109.40,107.97,56.81,56.04,55.23,54.27,52.11,45.53,35.95,31.14,30.79,27.30,26.30,25.71,25.67,9.01.ESI-MS[M+H]+(m/z):561.3.
实施例31(R)-4-((5-(4-乙氧基苄基)-4-乙基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.82(s,1H),7.42(s,1H),7.28–7.19(m,3H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),5.62(d,J＝15.0Hz,1H),4.98(dd,J＝6.6,3.3Hz,1H),4.25(d,J＝15.0Hz,1H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.95(s,3H)3.08–2.95(m,4H),2.69(s br,4H),2.35(s,3H),2.03–1.88(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),0.77(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.30,158.91,157.46,152.44,147.46,146.47,141.58,135.85,132.32,129.43,126.98,119.34,116.75,115.00,109.47,107.85,63.55,56.00,55.03,54.19,54.09,47.75,45.41,26.55,14.78,8.29.ESI-MS[M+H]+(m/z):599.3.
实施例32(R)-4-((5-(环己基甲基)-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(s,1H),7.77(s,1H),7.44(s,1H),7.29(d,J＝12.4Hz,1H),4.87(dd,J＝7.9,3.9Hz,1H),4.34–4.28(m,1H),3.98(s,3H),3.02(s,4H),2.83(dd,J＝13.7,8.0Hz,1H),2.77(s,3H),2.64(s,4H),2.32(s,3H),1.98–1.62(m,9H),1.25–1.18(m,2H),1.05–0.96(m,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.29,156.93,153.02,147.70,147.66,147.37,141.52,132.43,126.45,119.29,116.63,109.72,109.36,57.07,56.01,55.32,54.33,52.61,45.65,36.08,31.09,30.76,26.79,26.28,25.70,25.64,13.74,9.13.ESI-MS[M+H]+(m/z):575.4.
实施例33(R)-4-((5-苄基-4-乙基-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.48(s,1H),8.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.48–7.42(m,1H),7.42–7.26(m,7H),5.52(d,J＝15.4Hz,1H),4.90(dd,J＝7.6,3.7Hz,1H),4.57(d,J＝15.4Hz,1H),3.98(s,3H),3.07(d,J＝16.2Hz,8H),2.78(s,3H),2.63(s,3H),2.05–1.86(m,2H),0.81(t,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,MeOD)δ166.70,157.03,153.19,148.82,147.87,147.69,142.54,136.21,132.40,128.57,128.05,127.48,125.70,120.03,117.25,109.50,108.86,55.24,55.11,53.65,52.45,48.90,43.22,25.86,11.93,7.69.ESI-MS[M+H]+(m/z):569.3.
实施例34(R)-4-((4-乙基-5-(4-氟苄基)-1-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-基)氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的结构式如下： 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39(d,J＝8.5Hz,1H),8.35(s,1H),7.77(s,1H),7.45(s,1H),7.34–7.25(m,3H),7.03(t,J＝8.5Hz,2H),5.59(d,J＝15.2Hz,1H),4.85(dd,J＝7.6,3.5Hz,1H),4.30(d,J＝15.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.10(d,J＝7.3Hz,4H),2.78(d,J＝13.2Hz,7H),2.43(s,3H),1.99–1.78(m,2H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.26,163.67,161.22,156.87,153.00,147.68,147.58,141.84,132.22,131.39,131.36,129.69,129.61,126.38,119.63,116.77,116.03,115.81,109.79,109.45,56.06,54.75,54.12,53.46,48.16,45.11,26.26,13.84,8.76.ESI-MS[M+H]+(m/z):587.3.
实施例35-实施例42的结构参见表1-表2。
表1实施例35-实施例38的化合物的结构式
表2实施例39-实施例42的小分子化合物的结构式
实验例1：对实施例1-42的化合物进行体外蛋白亲和力测试，检测结果参见表3，(其中“+”表示IC50>10μM；“++”表示10μM>IC50>1μM；“+++”表示1μM>IC50>0.1μM；“++++”表示IC50<0.1μM)。
表3检测结果
根据表3可知，本发明实施例提供的小分子化合物同时对PLK激酶及BET家族蛋白均有良好的亲和力。
实验例2：细胞增殖抑制试验，试验方法：收集对数生长期的肿瘤细胞，将细胞以2.5×103～1×104个细胞/孔的密度接种到96孔板中，每孔体积100μL(空白对照组只加培养基)。将板置于37℃、5％CO2细胞培养孵箱内培养24小时。加药组中，按梯度(终浓度分别为10000、3000、1000、300、100、30nM)每孔加入100μL化合物的培养基溶液，每个浓度设3个复孔；阴性对照组每孔中加入含1‰DMSO的空白培养基100μL，共6个复孔；空白对照组每孔中只加入100μL培养基。将板置于37℃、5％CO2细胞培养孵箱内培养72小时。药物处理组、阴形对照组和空白组每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL)，继续培养2-4小时，待甲瓒形成后，终止培养，倾去上清液后每孔加150μLDMSO(对于悬浮细胞则直接加入50μL20％SDS溶液)，在摇床上摇15～20分钟。用酶标仪在570nm波长下检测每孔细胞吸光度(OD 570)，取其平均值记录结果。细胞增殖抑制率＝(对照组OD 570-实验组OD 570)/(对照组OD 570-空白OD 570)×100％。
部分实施例对肿瘤细胞株的抑制活性(IC50：nM)如下，其中“/”表示未测试：检测结果参见表4。
表4检测结果
根据表4可知，本申请的小分子化合物对癌细胞有良好的抑制效果。
实验例3：体内抗肿瘤活性研究：试验方法：收集对数生长期的肿瘤细胞，采用皮下接种的方式构建NOD-SCID小鼠荷瘤模型。待肿瘤长到100mm3时，随机分成3个组(MV4-11模型)或4个组(22RV1模型)。每天给药1次，并观察小鼠的行为学状态，考察其毒副反应，每三天测量一次肿瘤体积，称量一次小鼠体重。最后统计每次称量结果，绘制肿瘤生长曲线及体重变化曲线，并计算肿瘤抑制率。
实施例15对急性髓性白血病(MV4-11)及前列腺癌(22RV1)异种移植瘤模型的体内抗肿瘤效果参见图1。根据图1可知，本申请提供的化合物有良好的治疗效果。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物，其特征在于，
其中，X为NH或O；R1为取代或未取代的六元芳基或杂芳基；R2为取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C6-12螺环烷基、取代或未取代的6-12元杂螺环烷基和取代或未取代的芳基或杂芳基，R3为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；R4为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物，其特征在于，R1中的取代的六元芳基或杂芳基中取代基分别选自以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-C(O)NR5R6和-CH2NR7R8中的任意一个或多个；
其中，R5与R6分别独立的选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-7杂环烷基中的任意一种，或者R5和R6与N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环；R7与R8分别独立的选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基和C4-7杂环烷基中的任意一种，或者R7和R8与N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环。
3.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物，其特征在于，
X为NH；
R1为取代的苯基，且取代苯基中的取代基选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-C(O)NR5R6和-CH2NR7R8中的任意一个或多个；
其中，R5与R6分别独立的选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-7杂环烷基中的任意一种，或者R5和R6与N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环；R7与R8分别独立的选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-7杂环烷基中的任意一种，或者R7和R8与N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环。
4.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物，其特征在于，
R2中取代的C3-8环烷基、取代的3-8元杂环烷基、取代的芳基以及取代的杂芳基中的取代基分别选自下列基团：氢、卤素、三氟甲基、二氟甲基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基和-NR9R10中的任意一个或多个；
其中，R9与R10独立的为H、C1-6烷基、C3-6环烷基和C4-7杂环烷基中的任意一种或R9、R10与N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环。
5.根据权利要求1-4任一项所述的式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物，其特征在于，R2是选自下列环系统中的任意一个取代或未取代的环基团：
其中，取代或未取代的环基团通过环上任意一个碳原子与所述的式(Ⅰ)化合物连接；
且取代的环基团中的取代基选自：氢、卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基和-NR9R10中的任意一个或多个；
其中，R9与R10独立的为H或C1-6烷基或R9、R10与N原子形成含有1个或2个杂原子的饱和环。
6.根据权利要求1-4任一项所述的式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物，其特征在于，
R2是选自下列的环系统中的任意一个取代或未取代的环基团：
其中，取代或未取代的环基团通过环上任意一个碳原子与所述的式(Ⅰ)化合物连接，
且取代的环基团中的取代基选自：氢、卤素、三氟甲基、C1-6烷基和-OC1-6烷基中的任意一个或多个。
7.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物，其特征在于，化合物选自以下化合物中的任意一种：
8.一种药物组合物，其特征在于，其包括权利要求1-7任一所述的式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物；
优选地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
9.权利要求1-7任一所述的式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括卵巢癌、黑色素瘤、结直肠癌、急性髓性白血病、前列腺癌、乳腺癌和淋巴瘤中的至少一种。
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