CN110464806B - 一种治疗阴虚阳亢型原发性高血压的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中药技术领域，具体公开一种治疗阴虚阳亢型原发性高血压的中药组合物及其应用。所述中药组合物由下列重量份的原料药制成：熟地黄13‑17份、山萸肉10‑14份、枸杞13‑17份、炙龟板13‑17份、天麻13‑17份、钩藤8‑10份、磁石25‑35份、合欢皮25‑35份、夜交藤25‑35份、六神曲13‑17份。本发明还公开一种治疗阴虚阳亢型原发性高血压的药物组合物，由口服药物、穴位敷贴药和耳穴贴压药组成，所述穴位敷贴药为盐炒吴茱萸贴，所述耳穴贴压药为王不留行籽耳穴贴。采用药物综合疗法治疗阴虚阳亢型原发性高血压，其疗效优于常规西药治疗，能显著改善患者中医证候，明显降低血压，显著缩短患者血压达标时间，且无肝肾损害等副作用，具有较好开发前景。

Description

一种治疗阴虚阳亢型原发性高血压的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种治疗阴虚阳亢型原发性高血压的中药组合物及其应用。

背景技术

随着人们生活水平的提高，工作压力的增大，高血压的发病率逐年提升。高血压会导致一系列并发症，多种靶器官损害，而高血压病的早发现、早治疗是预防高血压靶器官损害的关键。其实高血压的早发现非常简单，《中国高血压患者教育指南》提出，高血压作为慢病管理，当提倡卫生系统的教育，以及向患者宣传定时监测的重要性。早治疗同样很重要，研究表明血压早期达标能够有效降低高血压介导的靶器官损害，从而提高患者的生活质量和生存周期。2018年欧洲高血压指南推荐，对于2级及2级以上的高血压患者血压应在3个月内达标。

据估算2012年我国有高血压患者2.66亿，但治疗率和控制率分别低于40％和10％，我国心血管病死亡占总死亡的41％，每年死亡350万，其中70％的脑卒中和50％的心肌梗死都与高血压有关。对于高血压患者，如能在早期进行降压治疗，即可降低心血管病风险，带来长期获益。课题组前期通过内外兼治的中医综合治疗模式干预痰湿壅盛型原发性高血压患者，联合中药内服以针灸、耳穴治疗，并获得一定临床疗效(参见论文：李颖,朱婴,陈旦平,等.耳穴贴压、针刺联合眩晕1号方治疗痰湿壅盛型原发性高血压临床观察[J].河北中医，2017,39(5):743-746,750)。在前期临床研究基础上，为发挥中医内服外治，综合治疗的优势，使用中医汤药联合穴位敷贴、耳穴贴压，并对患者进行长期的随访，获得了良好的疗效。

发明内容

本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗阴虚阳亢型原发性高血压的中药组合物。

本发明的第二个目的在于，提供如上所述中药组合物的制药用途。

本发明的第三个目的在于，提供一种治疗阴虚阳亢型原发性高血压的药物组合物。

本发明的第四个目的在于，提供如上所述药物组合物的制药用途。

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗阴虚阳亢型原发性高血压的中药组合物，所述中药组合物由下列重量份的原料药制成：熟地黄13-17份、山萸肉10-14份、枸杞13-17份、炙龟板13-17份、天麻13-17份、钩藤8-10份、磁石25-35份、合欢皮25-35份、夜交藤25-35份、六神曲13-17份。

在上述治疗阴虚阳亢型原发性高血压的中药组合物中，作为一个优选方案，所述中药组合物由下列重量份的原料药制成：熟地黄14-16份、山萸肉11-13份、枸杞14-16份、炙龟板14-16份、天麻14-16份、钩藤9-10份、磁石28-32份、合欢皮28-32份、夜交藤28-32份、六神曲14-16份。

在上述治疗阴虚阳亢型原发性高血压的中药组合物中，作为一个优选方案，所述中药组合物由下列重量份的原料药制成：熟地黄15份、山萸肉12份、枸杞15份、炙龟板15份、天麻15份、钩藤9份、磁石30份、合欢皮30份、夜交藤30份、六神曲15份。

所述的药物组合物还可进一步包含常规制药辅料，例如：填充剂如淀粉、蔗糖，乳糖、微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇、十二烷基硫酸钠；吸附载体如高龄土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。

中药方解：君药以熟地黄、炙龟板为主，补肾益髓，滋阴填精，臣以山茱萸、枸杞子滋补肝肾，天麻、钩藤清热平肝，夜交藤、合欢皮、磁石养心安神、心肝同治，为佐药，六神曲健脾和胃，防止养阴药物过于滋腻。全方共和，起到补益肝肾、滋阴潜阳之功效。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

任一所述的中药组合物在制备治疗治疗阴虚阳亢型原发性高血压的药物中的应用，所述药物为口服药。

在上述应用中，作为一个优选方案，所述的药物还可进一步包含常规制药辅料，例如：填充剂如淀粉、蔗糖，乳糖、微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇、十二烷基硫酸钠；吸附载体如高龄土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。

在上述应用中，作为一个优选方案，所述的药物为口服制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、汤剂、合剂、丸剂、口服液或糖浆剂。

为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗阴虚阳亢型原发性高血压的药物组合物，所述药物组合物由口服药物、穴位敷贴药和耳穴贴压药组成，所述口服药物由如上任一所述的中药组合物制成，所述穴位敷贴药为盐炒吴茱萸贴，所述耳穴贴压药为王不留行籽耳穴贴。

穴位敷贴是依据祖国医学“上病下治”的理论，采用盐炒吴茱萸贴于涌泉穴的方法。涌泉穴位于足少阴肾经，即是起始穴，又是井穴，《灵枢·本输》谓涌泉穴：“肾出于涌泉，涌泉者足心也”，是比较公认的具有平肝潜阳之效的穴位。吴茱萸散寒止痛，疏肝理气，盐炒入肾经，可疏肝止痛，平肝潜阳。

耳穴治疗是中医外治中运用比较广泛的一种疗法，《内经》就有“耳者，宗脉之所聚也”的论述，表明耳通过十二经络，与五脏相互关联。结合原发性高血压的病理，刺激耳穴中的肝、肾穴，可以有效控制血压。

为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的药物组合物在制备治疗阴虚阳亢型原发性高血压的药物中的应用。

本发明优点在于：

1、本发明药物组合综合疗法治疗阴虚阳亢型原发性高血压疗效优于常规西药治疗，能改善患者中医证候、明显降低血压，显著缩短患者血压达标时间，且无肝肾损害等副作用，具有较好开发前景。

2、本发明的中药组合物配伍理论符合中医“君臣佐使”的理论，配伍有序，诸药协同作用对于阴虚阳亢型原发性高血压疗临床效果显著。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1治疗阴虚阳亢型原发性高血压的中药组合物

熟地黄15份、山萸肉12份、枸杞15份、炙龟板15份、天麻15份、钩藤9份、磁石30份、合欢皮30份、夜交藤30份、六神曲15份。

实施例2治疗阴虚阳亢型原发性高血压的中药组合物

熟地黄13份、山萸肉10份、枸杞17份、炙龟板17份、天麻13份、钩藤8份、磁石35份、合欢皮35份、夜交藤25份、六神曲13份。

实施例3治疗阴虚阳亢型原发性高血压的中药组合物

熟地黄17份、山萸肉14份、枸杞13份、炙龟板13份、天麻17份、钩藤10份、磁石25份、合欢皮25份、夜交藤35份、六神曲17份。

实施例4治疗阴虚阳亢型原发性高血压的中药组合物

熟地黄14份、山萸肉11份、枸杞16份、炙龟板16份、天麻14份、钩藤9份、磁石32份、合欢皮32份、夜交藤28份、六神曲14份。

实施例5治疗阴虚阳亢型原发性高血压的中药组合物

熟地黄16份、山萸肉13份、枸杞14份、炙龟板14份、天麻16份、钩藤10份、磁石28份、合欢皮28份、夜交藤32份、六神曲16份。

实施例6中药汤剂的制备

按照实施例1～5任一所述的重量份配比称取中药原料，加水煎煮2次，第一次加10倍量水，煎煮2小时；第二次加8倍量水，煎煮1小时。合并两次煎煮液，制得所述的中药组合物汤剂。

实施例7中药片剂的制备

按照实施例1～5任一所述的重量份配比称取中药原料，加水煎煮2次，第一次加10倍量水，煎煮2小时；第二次加8倍量水，煎煮1小时。滤药渣，合并两次滤液，将水溶液合并后浓缩至相对密度为1.05～1.06(70℃)，加乙醇使含醇量达55％，静置，滤过，滤液回收乙醇后并浓缩至相对密度为1.12～1.16(60℃)的浸膏；将上述药物药渣、包合物、浸膏、与适量辅料混匀后一步制粒，压片，包薄膜衣即得。

实施例8中药颗粒的制备

按照实施例1～5任一所述的重量份配比称取中药原料，加水煎煮2次，第一次加10倍量水，煎煮2小时；第二次加8倍量水，煎煮1小时。滤药渣，合并两次滤液，将水溶液合并后浓缩至相对密度为1.05～1.06(70℃)，加乙醇使含醇量达55％，静置，滤过，滤液回收乙醇后并浓缩至相对密度为1.12～1.16(60℃)的浸膏；将上述药渣、包合物、流浸膏、与适量辅料混匀后一步制粒，即得。

实施例9穴位敷贴药

穴位敷贴用盐炒吴茱萸贴敷涌泉穴，每日1次，每次贴敷6小时；盐炒吴茱萸贴制法：用盐炒吴茱萸粉末过100目筛，用0.1-0.3倍量的醋汁调成糊状，涂布在穴位贴背衬层，每贴含吴茱萸5-20g。

实施例10耳穴贴压药

王不留行籽为石竹科植物麦蓝菜的成熟种子。夏季果实成熟、果皮尚未开裂时采割植株，晒干，打下种子，除去杂质，晒干生用或炒用，为王不留行籽。王不留行籽耳穴贴制成品：预裁为约5mm*5mm大小的胶布，中间粘一粒王不留行籽，贴于耳朵，压迫相应穴位。亦可用镊子夹取王不留行籽对准穴位紧贴压其上，并轻揉按压1～2min。耳穴治疗选穴降压沟(耳廓背面，由内上方斜向外下方行走的凹沟处)，肝(胃、十二指肠穴的后方)，肾(对耳轮下脚的下缘，小肠穴直上方)。每次以王不留行籽贴压3～6穴为宜，每日按压2-3次，每次按压1-2分钟。隔天换1次，两组穴位交替贴压。

实施例11治疗阴虚阳亢型原发性高血压疗效临床实验

1资料与方法

1.1一般资料选取2017年10月至2018年10月本院原发性高血压2级，同时辨证为阴虚阳亢型患者，随机分为治疗组100例和对照组102例。治疗组中，男54例，女46例；年龄38～68(55.43±2.14)岁；合并脑血管疾病7例，冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)4例，2型糖尿病11例，脑血管疾病及2型糖尿病9例，脑血管疾病及冠心病4例，冠心病及2型糖尿病8例，冠心病、脑血管疾病、2型糖尿病2例。对照组中，男58例，女44例；年龄34～69(53.47±3.16)岁；合并脑血管疾病8例，冠心病6例，2型糖尿病10例，脑血管疾病及2型糖尿病11例，脑血管疾病及冠心病5例，冠心病及2型糖尿病6例，冠心病、脑血管疾病及2型糖尿病3例。两组患者在性别、年龄、合并疾病等方面资料比较无显著性差异(P>0.05)，具有可比性，详见表1。

表1两组患者一般资料比较

1.2病例纳入标准

符合《中药新药临床研究指导原则》中眩晕病阴虚阳亢证辨证标准；符合《中国高血压防治指南2018修订版》中高血压2级相关诊断标准；年龄18～70岁；未服用药物或已服用药物血压仍未达标者；男女不限。

1.3治疗方法

1.3.1对照组给予限盐、常规西药降压治疗：予以氯沙坦钾片(扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司，YBH01872017)，每次50mg,每日1次口服。如研究过程中对照组血压控制不佳，血压达到高血压病3级，影响患者病情，从伦理角度予加用其他基础西药降压治疗。

1.3.2治疗组在对照组治疗的基础上加用我科滋阴潜阳方内服以及穴位敷贴涌泉穴、耳穴贴压治疗。滋阴潜阳方(熟地黄15g，山萸肉12g，枸杞15g，炙龟板15g，天麻15g，钩藤9g，磁石30g，合欢皮30g，夜交藤30g，六神曲15g)，统一用中药煎药机，制成密闭包装药汁(大火煮沸后文火煎服成250-300ml药液)，每包约150mL，每日1剂，早晚分2次温服。穴位敷贴用盐炒吴茱萸贴敷涌泉穴，每日1次，每次贴敷6小时；耳穴治疗选穴降压沟、肝、肾。每日按压2-3次，隔天换1次，两组穴位交替贴压。两组治疗疗程皆为12周，此后患者仅以高血压药控制血压，每周不少于三次测量血压。所有患者随访1年。

1.4观察指标

1.4.1中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》中临床症状分级量化标准，观察阴虚阳亢型眩晕病的眩晕、头痛、腰酸、膝软等常见症状，将主要症状按无、轻、中、重分别记0、2、4、6分；次要症状按无、轻、中、重分别记0、1、2、3分。

1.4.2血压测定：根据2018年中国高血压防治指南(修订版)中所述测量血压的方法，从入组开始，前12周每日于固定时间测量血压(使用符合标准的电子血压计，如无设备，则建议至我院或就近社区卫生中心进行测量)。观察并记录治疗前以及治疗12周的血压值(1mmHg＝0.133kPa)。12周后每周不少于三次测量血压。

1.4.3血压达标时间：依据2018年中国高血压防治指南(第三版)制定的达标要求，收缩压低于等于140mmHg，舒张压低于90mmHg所达到的时间。所有患者记录血压达标时间(天)。

1.4.4终点事件：门诊随访结合电话随访1年内患者发生因高血压住院或死亡的事件。

1.4.5不良反应：记录患者治疗前后三大常规、肝、肾功能，用药期间的不良反应情况。

1.5疗效判定标准

1.5.1血压疗效判定标准：

显效：舒张压及收缩压在8周内降至正常水平，或舒张压在8周内降低超过20mmHg；有效：舒张压及收缩压在12周内降至正常；或舒张压虽未在12周内降至正常，但降低超过10mmHg；或收缩压虽未在12周内降至正常，但降低超过30mmHg；无效：未达到以上标准者。

1.5.2中医证候疗效(参考《中药新药临床研究指导原则》及《中医病证诊断疗效标准》)：显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少大于或者等于70％；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少大于或者等于30％；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30％。

1.6统计学方法采用SPSS21.0统计分析软件，如果所测值呈正态分布，选用t检验，如呈非正态分布，选用非参数秩和检验，以(x±S)表示；等级资料选用非参数秩和检验。统计分析中，以P<0.05为有统计学差异。

2.结果

2.1两组治疗后血压疗效比较：

两组治疗后，治疗组血压有效率(93％)明显高于对照组(69.6％)，提示治疗组较对照组对控制血压方面更为明显(P＝0.00)，详见表2。

表2两组治疗前后血压疗效比较

注：组间比较，^*P＝0.00

2.2两组中医证候疗效比较：

两组患者经治疗后，中医证候疗效方面，治疗组总有效率(95％)明显优于对照组(73.5％)，详见表3。

表3两组治疗后中医证候疗效比较

注：组间比较，^*P＝0.00

2.3两组患者治疗前后中医证候积分比较：

两组患者经治疗后，中医症状积分均较治疗前降低，能明显改善眩晕、头痛等临床症状，治疗组较对照组作用明显，详见表4。

表4两组治疗前后中医症状积分比较

注：治疗组组内比较，^*P＝0.00,对照组组内比较，^◆P>0.05,两组间比较，^△P＝0.00

2.4两组治疗前后血压比较

12周后两组患者血压均下降，治疗组作用更明显(P＝0.01)，两组治疗后比较，有统计学差异(P＝0.02)，详见表5。

表5两组治疗前后血压比较

2.5两组血压达标时间：

两组患者血压达标时间比较，有显著统计学意义(P＝0.00)，提示治疗组血压达标时间更短，详见表6。

表6两组血压达标时间比较

注：组间比较，^*P＝0.00

2.6两组治疗后终点事件：

两组患者一年内终点事件无明显统计学差异(P),详见表7。

表7两组随访期终点事件比较

2.7不良反应。临床试验过程中，两组患者在治疗前后血尿粪常规、肝肾功能等安全性指标无明显异常变化。两组患者也均未出现明显不良反应。

3讨论

随着人们生活水平的提高，工作压力的增大，高血压的发病率逐年提升。高血压会导致一系列并发症，多种靶器官损害，而高血压病的早发现、早治疗是预防高血压靶器官损害的关键。其实高血压的早发现非常简单，《中国高血压患者教育指南》提出，高血压作为慢病管理，当提倡卫生系统的教育，以及向患者宣传定时监测的重要性。早治疗同样很重要，研究表明血压早期达标能够有效降低高血压介导的靶器官损害，从而提高患者的生活质量和生存周期。2018年欧洲高血压指南推荐，对于2级及2级以上的高血压患者血压应在3个月内达标。

原发性高血压，根据其发病表现，当属于中医眩晕病的范畴。眩晕病的记载，最早见于《内经》，《灵枢·卫气》认为：“上虚则眩”。张景岳在《内经》“上虚作眩”的基础上，于《景岳全书·杂证谟》重提出：“头眩虽属上虚，然不能无涉于下。盖上虚者，阳中之阳虚也；下虚者，阴中之阳虚也。阳中之阳虚者，宜治其气，如四君子汤……归脾汤……阴中之阳虚者，宜补其精，如……左归饮、右归饮、四物之类是也。然伐下者必枯其上，滋苗者必灌其根。”张景岳认为眩晕“虚者居其八九，而兼火兼痰者，不过中一二耳。”戴九灵在《丹溪翁传》中说：“东南之人、阴火易于升……”。纵观我科多年来收治的眩晕证患者，确以阴虚阳亢型多见。当然，此证也与患者年龄亦有相关，患者多年过半百，肝肾阴亏，水不涵木，肝阳化风，上冲头目而发病。此类患者又因肝肾不足而致气血失和，气机升降失调，而见虚实夹杂。中医治疗眩晕病，最为著名的方剂为天麻钩藤饮，出自于《中医内科杂病证治新义》，是治疗高血压肝阳上亢证的代表方剂。经研究证明，该方在治疗眩晕病上功效显著，能改善高血压患者的血压变异系数。然而，我科的滋阴潜阳方结合前期的临床研究，仍将肝肾阴虚作为疾病之根本，《素问·至真要大论》认为：“诸风掉眩，皆属于肝”，又有乙癸同源，故滋阴补肾当为大法。许多研究指出，睡眠对于高血压的影响，特别是对于昼夜节律、夜间平均血压的影响作用巨大。有研究发现，对高血压伴睡眠障碍患者进行中医干预，可以改善睡眠质量和血压。因此，滋阴潜阳方加用了养心安神之品，也即中医所说的阴平则阳秘，精神乃治。

目前西医降压在逐渐向单片复合制剂(FDC)转型，FDC能帮助患者更快达标，患者依从性更佳，然而单片复方制剂仍然存在工艺水平及副总用增加的问题。中医治疗眩晕病则讲究病证结合，辨证论治，治疗方法也从来不拘泥于内治法，丰富的外治法开阔了中医人治疗疾病的思路。钱凤华等使用穴位敷贴法治疗眩晕病，取得了良好的疗效。《内经》又有云：“视耳好恶，以知其性”，马王堆出土的《阴阳十一脉灸经》中也有对上肢、眼、咽、喉相联系耳脉的原理，由此可以看出耳亦是诊治疾病的重要器官，耳穴的使用也有着悠远的历史，是全息理论的具体体现。我们同时使用吴茱萸贴敷涌泉穴是因为其是比较公认的具有平肝潜阳之效的穴位，《灵枢·本输》谓涌泉穴：“肾出于涌泉，涌泉者足心也”，为肾经第一穴，井穴，具有养阴清热之效。吴茱萸盐炒入肾经，外用可疏肝止痛，平肝潜阳。本研究使用药物结合耳穴、穴位敷贴治疗，证明能明显降压，且血压达标时间显著优于对照组。覃颖潜认为中医治疗的优势在于注重病证结合，标本兼治，降压效果持久平稳，毒副作用小。

中医中药虽然不是治疗高血压的一线药物，但中医综合治疗能明显改善患者症状。本发明较单用西药治疗，能显著缩短血压达标时间，且无肝肾损害等副作用。患者症状的改善则能相应地增加患者的依从性。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种治疗阴虚阳亢型原发性高血压的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由下列重量份的原料药制成：熟地黄 15 份、山萸肉 12 份、枸杞 15 份、炙龟板 15 份、天麻15 份、钩藤 9 份、磁石 30 份、合欢皮 30 份、夜交藤 30 份、六神曲 15 份。

2.权利要求 1 所述的中药组合物在制备治疗阴虚阳亢型原发性高血压的药物中的应用，所述药物为口服药。

3. 根据权利要求 2 所述的应用，其特征在于，所述的药物还包括药学上允许的辅料。

4. 根据权利要求 2 所述的应用，其特征在于，所述的药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、合剂、煎膏剂或糖浆剂。

5. 一种治疗阴虚阳亢型原发性高血压的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由口服药物、穴位敷贴药和耳穴贴压药组成，所述口服药物由权利要求 1 所述的中药组合物制成，所述穴位敷贴药为盐炒吴茱萸贴，所述耳穴贴压药为王不留行籽耳穴贴。

6. 权利要求 5 所述的药物组合物在制备治疗阴虚阳亢型原发性高血压的药物中的应用。