CN110430875A - 用于与帕金森病相关的非运动症状的治疗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供：用于5‑羟色胺能系统或多巴胺能系统相关疾病、特别是帕金森病的心理功能障碍症状和其他非运动症状的治疗剂或复发预防剂；和治疗上述症状或预防其复发的方法。由式(1)表示的化合物[其中每个符号如说明书中所定义]或其药学上可接受的盐可表现出治疗5‑羟色胺能系统或多巴胺能系统相关疾病、特别是帕金森病的心理功能障碍症状和其他非运动症状的效果和/或预防其复发的效果。
Description
技术领域
本发明涉及与帕金森病(下文也称为“PD”)相关的非运动症状的治疗。具体地，本发明涉及用于治疗与帕金森病相关的精神病症状(下文也称为“精神病”)和其他非运动症状或预防其复发的药物或药，所述药物或药包含作为活性成分的下面的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，以及治疗或预防其复发的方法。
背景技术
帕金森病是一种基于中脑黑质多巴胺神经元变性的进行性神经退行性疾病。帕金森病的突出症状包括运动障碍，例如静止时的震颤、肌肉僵硬、不动、运动功能减退和姿势反射受损。除此之外，还观察到各种非运动症状。非运动症状包括各种病况，例如睡眠-觉醒周期异常(睡眠障碍)，认知功能障碍，精神病症状，例如幻觉和妄想，抑郁症状，焦虑症状，自主神经障碍，疼痛，水肿和嗅觉受损，随着帕金森病的进展，所述症状各自的表现频率增加或变得严重。
已知大约30％的PD患者表现出精神病症状，并且这些症状对生活质量(QOL)有极大影响。所述症状构成长期住院或准许进入疗养院的主要因素，这也导致护理人员负担增加(非专利文献1)。
PD患者的精神病可以被治疗运动症状的药物诱导，例如多巴胺替代药和多巴胺受体激动剂。在出现这种症状的情况下，通常首先减少多巴胺替代药或多巴胺受体激动剂的剂量或停止其施用。然而，这种治疗不一定能改善症状，并且这种治疗涉及突出症状(运动症状)的恶化已成为一个问题。在减少多巴胺替代药或多巴胺受体激动剂的剂量或停止其施用不导致症状改善的情况下，迄今为止已尝试给予非典型抗精神病药。非典型抗精神病由于其多巴胺D2受体拮抗作用可能具有恶化运动症状的风险(非专利文献2、非专利文献3和非专利文献4)，此外，迄今为止尚未证实非典型抗精神病药在随机对照研究中对帕金森病的精神病症状的长期功效。据报道，只有氯氮平能在随机对照研究中以较低剂量改善精神病症状而不恶化运动症状(非专利文献5)。鉴于药事和有严重副作用(粒细胞缺乏症)的担忧，尚未批准将所述症状作为氯氮平的适应症，因此，其适应症外应用需要严格观察等待。
专利文献1公开了吡唑化合物在治疗抑郁症或焦虑症方面是成功的，但没有公开对伴有帕金森病或认知功能障碍的各种疾病中的精神病症状和其他非运动症状如睡眠障碍的具体效果。
继长期未批准适应症为与帕金森病相关的精神病症状的药之后，5-羟色胺5-HT2A受体反向激动剂哌马色林(pimavanserin)在美国于2016年首次被批准将所述症状作为适应症。与现有的抗精神病药不同，该药尚未报道运动症状恶化的副作用(非专利文献6)。哌马色林的主要药理活性是5-羟色胺5-HT2A受体反向激动作用，除此之外，它还显示5-羟色胺5-HT2C受体反向激动作用(非专利文献7)。
在帕金森病患者中，多种非运动症状经常伴有运动症状，据报道，抑郁症状、焦虑症状、睡眠障碍和认知功能障碍分别伴随约60％、约50％、约60％，和50％的患者(非专利文献8)。这些非运动症状明显降低了帕金森病患者的QOL(非专利文献9)，但迄今为止没有批准适应症为与帕金森病相关的抑郁症状、焦虑症状、睡眠障碍和认知功能障碍的药。目前适应症外使用各种抗抑郁药、抗焦虑药、催眠药和抗痴呆药等作为维持疗法，但各种副作用如过度镇静，白天睡眠过度，运动症状恶化，震颤和循环副作用都是成问题的。由于对任何症状的大量临床试验的证据不足，因此未确认药的长期功效(非专利文献10、非专利文献11和非专利文献12)。因此，需要开发一种对与帕金森病相关的非运动症状具有广泛治疗效果并且具有较低的副作用风险的药。
抗抑郁药，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI：主要药理作用是5-羟色胺转运蛋白(SERT)抑制作用)显示出抗抑郁作用或抗焦虑作用(专利文献1)。另外，最近报道了SSRI参与睡眠-觉醒周期调节(非专利文献13)。除了抗抑郁作用、抗焦虑作用和改善睡眠障碍的作用之外，5-羟色胺5-HT2A/2C受体拮抗剂或反向激动剂已被表明改善认知功能(非专利文献14和非专利文献15)。还报道了具有SERT抑制作用以及5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用的化合物适合于改善睡眠质量(非专利文献13)。
已知SERT抑制作用和5-羟色胺5-HT2C受体拮抗作用(包括反向激动作用)的组合增强了药理作用，例如抗抑郁作用和抗焦虑作用(专利文献1)。还报道了5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用(包括反向激动作用)与SERT抑制作用的组合增强了每种药理作用(非专利文献16)。
专利文献
[专利文献1]WO 2012/008528
非专利文献
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[非专利文献7]K. E. Vanovar, J. PHARMACOL. EXP. THERAPEUTICS: JPET 317:910-918, 2006
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[非专利文献10] Clinical Practice Guideline for Parkinson's disease 2011，由Japanese Society of Neurology编辑
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[非专利文献20] H. A. Hanagasi, Fundamental & Clinical Pharmacology. 2005.19. 133-146。
发明概述
发明要解决的问题
本发明的一个目的是提供一种药物，该药物用于治疗与由5-羟色胺能系统或多巴胺能系统介导的疾病(特别是帕金森病)相关的精神病症状和其他非运动症状，或预防其复发，以及治疗所述症状或预防其复发的方法。
解决问题的方式
本发明人进行了广泛研究以解决上述问题，然后发现下面的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐(下文也称为“本发明化合物”)可用于治疗与由5-羟色胺能系统或多巴胺能系统介导的疾病(特别是帕金森病)相关的精神病症状和其他非运动症状，和/或预防其复发。基于该发现，完成了本发明。
具体地，本发明人致力于目前用于治疗与帕金森病相关的精神病症状的哌马色林(其中主要药理作用是5-羟色胺5-HT2A/2C受体反向激动作用)，和用于治疗与各种疾病相关的抑郁症状或焦虑症状的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI：主要药理作用是5-羟色胺转运蛋白(SERT)抑制作用)的药理学特征，然后发现本发明化合物同时具有5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用或反向激动作用，5-羟色胺转运蛋白(SERT)抑制作用和5-羟色胺5-HT2C受体拮抗作用或反向激动作用，从而产生了治疗与由5-羟色胺能系统或多巴胺能系统介导的疾病(特别是帕金森病)相关的精神病症状和其他非运动症状，和/或预防其复发的功效。
具体地，本发明包括以下实施方案。
[1] 一种用于治疗与帕金森病相关的非运动症状或预防其复发的药物，所述药物包含下式(1)的化合物：
其中R1和R2各自独立地是氢原子、任选被1-3个氘原子取代的C1-6 烷基、或C3-8 环烷基，
R3和R4各自独立地是氢原子、氘原子、或C1-6 烷基，
R5是任选取代的C4-7 烷基或-(CR8R9)r-E，
R6和R7各自独立地是氢原子、氘原子、氟原子、或任选取代的C1-6 烷基，
R8和R9各自独立地是氢原子、氟原子、或任选取代的C1-6 烷基，
A是任选取代的C6-10 芳基或任选取代的5-至10-元杂芳基，
r是1、2、3、或4，
E是任选取代的C3-8 环烷基、任选取代的C4-8 环烯基、任选取代的5-至10-元饱和杂环基、任选取代的C6-10 芳基、或任选取代的5-至10-元杂芳基，其中所述饱和杂环基包含1-3个独立地选自氧原子和硫原子的杂原子作为环的组成原子，
L是氧原子、硫原子、或-NR10-，
n是1、2、或3，
R10是氢原子、C1-6 烷基、或C3-8 环烷基，
X是氢原子、任选被氟原子取代的C1-6 烷基、或卤素原子，
所述任选取代的C6-10 芳基和任选取代的5-至10-元杂芳基上的取代基是1-2个取代基，所述取代基各自独立地选自卤素原子；任选被氟原子取代的C1-6 烷基；任选被氟原子取代的C1-6 烷氧基；羟基；C1-6 烷硫基；C6-10 芳氧基；C6-10 芳硫基；氰基；-CO2R11；-SO2R11；-NR10SO2R11；-OSO2R11；-COR12；-SO2NR12R13；-CONR12R13；-NR12R13；-NR10CONR12R13；-NR10COR12；-CR12=N(OR11)；肟基；C3-8 环烷基；C6-10 芳基；和5-至10-元杂芳基，其中R10如上所定义，R11是C1-6 烷基、C3-8 环烷基、C6-10 芳基、或5-至10-元杂芳基，R12和R13各自独立地是氢原子、C1-6烷基、C3-8 环烷基、C6-10 芳基、或5-至10-元杂芳基，并且R11、R12和R13中的C6-10 芳基和5-至10-元杂芳基可任选进一步被卤素原子、C1-6 烷基、羟基、或C1-6 烷氧基取代，
所述任选取代的C1-6 烷基和任选取代的C4-7 烷基上的取代基是1-2个取代基，所述取代基各自独立地选自氟原子；羟基；和任选被氟原子取代的C1-6 烷氧基，和
所述任选取代的C3-8 环烷基、任选取代的C4-8 环烯基、和任选取代的5-至10-元饱和杂环基上的取代基是1-2个取代基，所述取代基各自独立地选自氟原子；任选被氟原子取代的C1-6 烷基；羟基；和任选被氟原子取代的C1-6 烷氧基或其药学上可接受的盐。
[2] 根据[1]的药物，其中R1和R2各自独立地是氢原子、甲基、或被1-3个氘原子取代的甲基，R3是氢原子、氘原子、或甲基和R4是氢原子或氘原子。
[3] 根据[1]或[2]的药物，其中A是任选取代的C6-10 芳基。
[4] 根据[1]-[3]中任一项的药物，其中X是氢原子。
[5] 根据[1]-[4]中任一项的药物，其中L是氧原子。
[6] 根据[1]-[5]中任一项的药物，其中n是1。
[7] 根据[1]-[6]中任一项的药物，其中R1、R3和R4是氢原子和R2是甲基。
[8] 根据[1]-[7]中任一项的药物，其中R6和R7各自独立地是氢原子或氘原子和R8和R9是氢原子。
[9] 根据[1]-[8]中任一项的药物，其中E是任选取代的C3-8 环烷基、任选取代的5-至10-元饱和杂环基、或任选取代的苯基，其中所述饱和杂环基包含1-3个氧原子作为环的组成原子。
[10] 根据[1]-[9]中任一项的药物，其中E是任选取代的C3-8 环烷基。
[11] 根据[1]-[10]中任一项的药物，其中r是1或2。
[12] 根据[1]-[11]中任一项的药物，其中R5是任选取代的C4-7 烷基。
[13] 根据[1]的药物，其中式(1)的化合物是以下化合物或其药学上可接受的盐中的任一种：
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例5
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例20
1-{1-(环己基甲基)-5-[(3-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例21
1-{1-(环己基甲基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例22
1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例23
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例24
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例26
1-{1-(环己基甲基)-5-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例27
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2,4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例29
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例30
1-{1-(环己基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例31
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例33
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例34
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-氟-5-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例35
1-{5-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例37
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2,5-二氯苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例38
1-{5-[(2-氯-5-甲基苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例39
1-[5-(苄氧基)-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例4
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例135
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(3-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例136
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例137
1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例138
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例139
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例141
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例142
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2,4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例144
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例145
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例146
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例147
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例148
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2-氟-5-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例149
1-{5-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例150
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2,5-二氯苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例151
1-{5-[(2-氯-5-甲基苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例152
1-[5-(苄氧基)-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例264
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例265
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例266
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例267
1-[5-(苄氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例268
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例269
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例270
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例274
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例275
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例280
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；实施例315
N-甲基-1-{1-(3-甲基丁基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；实施例283
1-{1-(3,3-二甲基丁基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例284
1-{1-(4-氟苄基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例218
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例219
1-{1-(4-氟苄基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氟苄基)氧基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例228
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例230
N-甲基-1-{1-(4-甲基苄基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；实施例286
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(4-甲氧基苄基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例285
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例131
1-{5-[(4-氟苄基)氧基]-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例369
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例256
1-{1-(2,2-二甲基丙基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例375
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例258
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例259
1-{5-[(2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例381
1-{5-[(4-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例383
1-(5-[(4-氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺；实施例446
1-(5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺；实施例447
1-(5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺；实施例448
(-)-1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例474
(+)-1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例475
(-)-1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；实施例476
(+)-1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；实施例477
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3-氟-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例481
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-氟-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例482
1-[1-苄基-5-(苄氧基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例1
1-{5-[(4-氟-2-甲基苄基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例108
1-[5-(苄氧基)-1-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例115
1-{1-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例117
1-{1-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例118
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(2-氧杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例508
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例124
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-[(1-氟环己基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例127
2-[({1-(环戊基甲基)-3-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡唑-5-基}氧基)甲基]苯甲腈；实施例162
1-{1-(4-氯苄基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例224
1-{1-丁基-5-[(2,5-二氟苄基二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例242
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2-乙基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例263
1-[5-(苄氧基)-1-(1-环戊基乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例288
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(1-环戊基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例291
1-[5-(苄氧基)-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例292
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例293
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例295
1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例296
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例298
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例299
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2,4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例300
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例301
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例302
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例303
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例304
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2-氟-5-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例305
1-[5-(苄氧基)-1-(1-环己基-2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例330
1-{5-(苄氧基)-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例331
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(3,4-二氢-2H-色满-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例341
N-({1-(环己基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲基)环丙胺；实施例342
N-({1-(环己基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲基)乙胺；实施例344
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；实施例347
1-{1-(环己基甲基)-5-[二氟(苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例349
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(2H2)甲胺；实施例492
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(2H3)甲基(2H2)甲胺；实施例493
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(2H3)甲基甲胺；实施例494
1-[1-(环戊基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例495
1-[5-{[(5-氯-2-氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例496
1-[1-(环己基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例497
1-[5-{[(5-氯-2-氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例498，或
1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(2H2)甲胺；实施例499。
[14] 根据[1]的药物，其中式(1)的化合物是以下化合物或其药学上可接受的盐中的任一种：
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例5
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例20
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例30
1-{1-(环己基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例31
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例33
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例34
1-{5-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例37
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2,5-二氯苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例38
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例137
1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例138
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2,4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例144
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例147
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例148
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例266
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例269
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例275
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例280
1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；实施例315
N-甲基-1-{1-(3-甲基丁基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；实施例283
1-{1-(3,3-二甲基丁基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例284
1-{1-(4-氟苄基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例218
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例219
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例230
N-甲基-1-{1-(4-甲基苄基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；实施例286
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例131
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例256
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例258
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例259
1-[1-苄基-5-(苄氧基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例1
1-{5-[(4-氟-2-甲基苄基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例108
1-[5-(苄氧基)-1-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例115
1-{1-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例117
1-{1-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例118
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(2-氧杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例508
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例124
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-[(1-氟环己基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例127
2-[({1-(环戊基甲基)-3-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡唑-5-基}氧基)甲基]苯甲腈；实施例162
1-{1-(4-氯苄基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例224
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2-乙基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例263
1-[5-(苄氧基)-1-(1-环戊基乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例288
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(1-环戊基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例291
1-[5-(苄氧基)-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例292
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例293
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例295
1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例296
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例298
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例299
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2,4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例300
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例301
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例302
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例303
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例304
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2-氟-5-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例305
1-[5-(苄氧基)-1-(1-环己基-2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例330
1-{5-(苄氧基)-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例331
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(3,4-二氢-2H-色满-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例341
N-({1-(环己基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲基)环丙胺；实施例342
N-({1-(环己基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲基)乙胺；实施例344
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；实施例347
1-{1-(环己基甲基)-5-[二氟(苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例349
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(2H2)甲胺；实施例492
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(2H3)甲基(2H2)甲胺；实施例493
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(2H3)甲基甲胺；实施例494
1-[1-(环戊基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例495
1-[5-{[(5-氯-2-氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例496
1-[1-(环己基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例497
1-[5-{[(5-氯-2-氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例498，或
1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(2H2)甲胺；实施例499。
[15] 根据[1]-[14]中任一项的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状选自精神病症状、抑郁症状、焦虑症状、睡眠障碍、认知功能障碍及其任何组合。
[16] 根据[1]至[14]中任一项的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状是精神病症状、抑郁症状、焦虑症状或认知功能障碍。
[17] 根据[1]至[14]中任一项的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状是精神病症状、抑郁症状、焦虑症状或睡眠障碍。
[18] 根据[1]至[14]中任一项的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状是精神病症状、抑郁症状或焦虑症状。
[19] 根据[1]至[14]中任一项的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状是精神病症状、睡眠障碍或认知功能障碍。
[20] 根据[1]至[14]中任一项的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状是精神病症状或抑郁症状。
[21] 根据[1]至[14]中任一项的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状是精神病症状或睡眠障碍。
[22] 根据[1]至[14]中任一项的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状是精神病症状。
[23] 治疗与帕金森病相关的非运动症状或预防其复发的方法，所述方法包括给予需要其的患者治疗有效量的根据[1]至[14]中任一项的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
[24] 根据[1]至[14]中任一项的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐在制备根据[1]至[14]中任一项的用于治疗与帕金森病相关的非运动症状或预防其复发的药物中的用途。
[25] 一种拮抗5-羟色胺5-HT2A受体，抑制5-羟色胺转运蛋白和拮抗5-羟色胺5-HT2C受体的药剂，所述药剂包含根据[1]-[14]中任一项的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
[26] 一种用于治疗与帕金森病相关的非运动症状或预防其复发的药物，所述药物包含根据[1]至[14]中任一项的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物具有拮抗5-羟色胺5-HT2A受体，抑制5-羟色胺转运蛋白，和拮抗5-羟色胺5-HT2C受体的作用。
[27] 一种用于治疗与帕金森病相关的非运动症状或预防其复发的药物，所述药物包含作为活性成分的具有拮抗5-羟色胺5-HT2A受体，抑制5-羟色胺转运蛋白和拮抗5-羟色胺5-HT2C受体的作用的化合物。
[28] 一种用于治疗与出现认知功能障碍的各种疾病相关的精神病症状、抑郁症状、焦虑障碍、激越症状或睡眠障碍或预防其复发的药物，所述疾病例如阿尔茨海默病、路易体病、额颞叶变性、血管疾病和创伤性脑损伤，所述药物包含根据[1]至[14]中任一项的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
[29] 一种用于治疗与阿尔茨海默病相关的精神病症状、抑郁症状或激越症状或预防其复发的药物，所述药物包含根据[1]至[14]中任一项的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
[30] 一种用于治疗由5-羟色胺能系统或多巴胺能系统介导的疾病如纤维肌痛和注意力缺陷多动障碍或预防其复发的药物，所述药物包含根据[1]至[14]中任一项的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
[31] 一种用于治疗由5-羟色胺能系统或多巴胺能系统介导的疾病、特别是与帕金森病相关的非运动症状或预防其复发的复方药，所述复方药包含作为活性成分的根据[1]至[14]中任一项的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种选自抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、多巴胺替代药、多巴胺受体激动剂、抗帕金森病药、抗癫痫药、抗惊厥药、镇痛药、激素制剂、抗偏头痛药、肾上腺素β受体拮抗剂、抗痴呆药、心境障碍治疗药、止吐药、诱导睡眠药和抗惊厥药的药物。
[32] 一种用于治疗由5-羟色胺能系统或多巴胺能系统介导的疾病、特别是与帕金森病相关的非运动症状或预防其复发的药物，所述药物包含根据[1]至[14]中任一项的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物用于与至少一种选自抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、多巴胺替代药、多巴胺受体激动剂、抗帕金森病药、抗癫痫药、抗惊厥药、镇痛药、激素制剂、抗偏头痛药、肾上腺素β受体拮抗剂、抗痴呆药、心境障碍治疗药、止吐药、诱导睡眠药和抗惊厥药的药物组合。
发明效果
本发明化合物具有5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用或反向激动作用，5-羟色胺5-HT2C受体拮抗作用或反向激动作用，以及SERT抑制作用，并且可有效治疗由5-羟色胺能系统或多巴胺能系统介导的疾病(特别是帕金森病)中的精神病症状和其他非运动症状，和/或预防其复发。给予本发明化合物可能比单独给予仅具有这些作用之一的药物更有效。
附图简述
[图1] 显示了测试3中的大鼠强迫游泳测试的结果。纵轴是不动的平均时间±标准差；**表示相对于媒介物组，p <0.01；***表示相对于媒介物组，p <0.001(双侧参数的Dunnett多重比较检验)。
[图2] 显示了测试3中的大鼠强迫游泳测试的结果。纵轴是不动的平均时间±标准差；*表示相对于媒介物组，p <0.05；***表示相对于媒介物组，p <0.001(双侧参数的Dunnett多重比较检验)。
[图3] 显示了测试4中的大鼠社会互动评价的结果。纵轴是社会互动的平均时间±标准差；*表示相对于媒介物组，p <0.05；**表示相对于媒介物组，p <0.01(双侧参数的Dunnett多重比较检验)。
[图4] 显示了测试4中的大鼠社会互动评价的结果。纵轴是社会互动的平均时间±标准差；*表示相对于媒介物组，p <0.05(双侧参数的Dunnett多重比较检验)。
[图5] 显示了测试4中的大鼠社会互动评价的结果。纵轴是社会互动的平均时间±标准差；*表示相对于媒介物组，p <0.05(双侧参数的Dunnett多重比较检验)。
[图6] 显示了测试4中的大鼠社会互动评价的结果。纵轴是社会互动的平均时间±标准差(双侧参数的Dunnett多重比较检验)。
实施方案描述
下面更详细地说明本发明。本文使用的用短语“任选取代的”定义的基团上的取代基的数目不受限制，只要它是可接受的，并且该数目可以是1或更多。除非另有说明，否则每个基团的定义也适用于该基团是另一基团的一部分或其取代基的情况。
在整个说明书中，例如，C1-6、C1-4和C6表示碳原子数分别为1至6、1至4和6。如本文所用，具有不同下标数的碳的类似定义也以相同方式表示。
本文使用的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。卤素原子优选包括氟原子和氯原子。
本文使用的“C1-6 烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基，并且具体包括甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基等。C1-6 烷基优选包括C1-4 烷基，更优选C1-3烷基。
本文使用的“任选被1-3个氘原子取代的C1-6 烷基”是指C1-6 烷基，其中上面定义的C1-6 烷基的任何1至3个氢原子可任选地被氘原子(下文也称为“2H”或“D”)替代。被1-3个氘原子取代的C1-6 烷基优选包括(2H3)甲基。
本文使用的“C4-7 烷基”是指具有4-7个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基，并且具体包括正丁基、正戊基、正己基、正庚基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1-甲基-1-乙基丙基、1,1-二乙基丙基、2,2-二甲基丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-甲基-2-乙基丁基等。C4-7烷基优选包括C4-6 烷基，并且具体包括异丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁 基和2-乙基丁基。
本文使用的“C6-10 芳基”是指具有6至10个碳原子的单环或双环芳族烃环基团，并且优选包括C6或C10 芳基。C6-10 芳基具体包括苯基、1-和2-萘基等。
“5-至10-元杂芳基”是指包含1至3个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至10-元单环或双环芳族杂环基团，其中杂芳基中杂原子的位置和杂芳基的键合位置不受限制，只要它们是化学稳定的。所述5-至10-元杂芳基具体包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、吲唑基等；优选5-和6-元单环杂芳基和9-和10-元双环杂芳基。5至10元杂芳基还包括其N-氧化物形式，其中杂芳基的氮原子被氧化。
此外，C6-10 芳基和5-至10-元杂芳基可各自与C3-8 环烷基、C4-8 环烯基或5-至10-元饱和杂环基形成稠环。在这种情况下，形成稠环的C6-10 芳基具体包括下式：
其中苯环的键合位置不受限制，只要它是化学稳定的。此外，形成稠环的5至10元杂芳基具体包括下式：
其中吡啶环的键合位置不受限制，只要它是化学稳定的。稠环可具有下述取代基，其以形成稠环的每个环的取代基的形式说明。
本文使用的“C3-8 环烷基”是指具有3-8个碳原子的单环或双环饱和脂族烃环基团；并且具体包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2,2,1]庚基(降冰片基)、双环[3,2,0]庚基等。C3-8 环烷基优选包括单环C3-6 环烷基。
本文使用的“C4-8 环烯基”是指具有4至8个碳原子和1或2个双键的单环或双环不饱和脂族烃环基团，并且具体包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。环中双键的位置不受限制。C4-8 环烯基优选包括C5和C6环烯基。
本文使用的“5-至10-元饱和杂环基”是指5-至10-元单环或双环饱和脂族杂环基团，其包含1-3个独立地选自氧原子和硫原子的杂原子作为环的组成原子，其中杂环基团中杂原子的位置和杂环基团的键合位置不受限制，只要它们是化学稳定的。饱和杂环基优选包括5-至8-元饱和杂环基，更优选5-和6-元饱和杂环基。5至10-元饱和杂环基具体包括四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢噻吩基、四氢-2H-噻喃基，以及下式的双环基团：
其中环的键合位置不受限制，只要它是化学稳定的。5-至10-元饱和杂环基优选为在环中包含1或2个氧原子的5-至10-元饱和杂环基，并且包括例如四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、7-氧杂双环[2,2,1]庚基和2-氧杂双环[2,2,2]辛基。
C3-8 环烷基、C4-8 环烯基和5-至10-元饱和杂环基可各自与C6-10 芳基或5-至10-元杂芳基形成稠环。稠环具体包括下式：
其中C3-8 环烷基、C4-8 环烯基和5-至10-元饱和杂环基的键合位置不受限制，只要它是化学稳定的。稠环可具有下述取代基，其以形成稠环的每个环的取代基的形式说明。
“任选取代的C6-10 芳基”和“任选取代的5-至10-元杂芳基”的取代基包括例如卤素原子；任选被氟原子取代的C1-6 烷基；任选被氟原子取代的C1-6 烷氧基；羟基；C1-6 烷硫基；C6-10 芳氧基；C6-10 芳硫基；氰基；-CO2R11；-SO2R11；-NR10SO2R11；-OSO2R11；-COR12；-SO2NR12R13；-CONR12R13；-NR12R13；-NR10CONR12R13；-NR10COR12；-CR12=N(OR11)；肟基；C3-8 环烷基；C6-10 芳基；和5-至10-元杂芳基(其中R10与上面[1]中的定义相同，R11是C1-6 烷基、C3-8环烷基、C6-10 芳基、或5-至10-元杂芳基，和R12和R13各自独立地是氢原子、C1-6 烷基、C3-8 环烷基、C6-10 芳基、或5-至10-元杂芳基；以及R11、R12和R13中的C6-10 芳基和5-至10-元杂芳基各自可任选被卤素原子、C1-6 烷基、羟基、或C1-6 烷氧基进一步取代)。所述取代基优选包括卤素原子、任选被氟原子取代的C1-6 烷基、任选被氟原子取代的C1-6 烷氧基、羟基、C1-6 烷硫基、和氰基；并且更优选氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、和氰基。如本文所用，可以在任何位置存在一个或多个相同或不同的取代基，只要可以取代。
“任选取代的C1-6 烷基”和“任选取代的C4-7 烷基”的取代基包括例如氟原子；羟基；和任选被氟原子取代的C1-6 烷氧基。如本文所用，可以在任何位置存在一个或多个相同或不同的取代基，只要可以取代。
“任选取代的C3-8 环烷基”、“任选取代的C4-8 环烯基”和“任选取代的5-至10-元饱和杂环基”的取代基包括例如氟原子；任选被氟原子取代的C1-6 烷基；羟基；和任选被氟原子取代的C1-6 烷氧基。如本文所用，可以在任何位置存在一个或多个相同或不同的取代基，只要可以取代。
本文使用的“C1-6 烷氧基”是指被上面定义的“C1-6 烷基”取代的氧基，并且具体包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、1-甲基乙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、 和己氧基。C1-6 烷氧基优选包括C1-4烷氧基，并且包括例如甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
本文使用的“C1-6 烷硫基”是指被上面定义的“C1-6 烷基”取代的硫基，并且包括例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1,1-二甲基乙硫基、戊硫基和己硫基。C1-6 烷硫基优选包括C1-4 烷硫基。
本文使用的“C6-10 芳氧基”是指被上面定义的“C6-10 芳基”取代的氧基。C6-10 芳氧基优选包括C6 芳氧基和C10 芳氧基，并且包括例如苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基。
本文使用的“C6-10 芳硫基”是指被上面定义的“C6-10 芳基”取代的硫基。C6-10 芳硫基优选包括C6 芳硫基或C10 芳硫基，并且包括例如苯硫基、1-萘硫基和2-萘硫基。
本文使用的“-CONR12R13”包括例如氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和甲基乙基氨基甲酰基。
本文使用的“-CO2R11”包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文使用的“-COR12”包括例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和己酰基。
本文使用的“-SO2R11”包括例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
本文使用的“-NR10SO2R11”包括例如甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、丙基磺酰胺基、丁基磺酰胺基和叔丁基磺酰胺基。
本文使用的“-NR10CONR12R13”包括例如甲基脲基、乙基脲基和丙基脲基。
本文使用的“-NR12R13”包括例如氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和甲基乙基氨基。
本文使用的“-NR10COR12”包括例如乙酰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、苯甲酰基氨基、和1-和2-萘甲酰基氨基。
本文使用的“-OSO2R11”包括例如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、丙基磺酰基氧基、丁基磺酰基氧基和叔丁基磺酰基氧基。
本文使用的“-SO2NR12R13”包括例如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基和叔丁基氨基磺酰基。
本文使用的“-CR12=N(OR11)”包括例如N-羟基亚氨基乙基、N-羟基-1-亚氨基丙基、N-甲氧基亚氨基乙基、N-甲氧基-1-亚氨基丙基、N-乙氧基亚氨基乙基和N-乙氧基-1-亚氨基丙基。
式(1)的化合物中各取代基的具体实施方案如下所说明的。本发明还包括式(1)中每个取代基的实施方案的任何组合。
R1和R2各自独立地是氢原子、任选被氘原子取代的C1-6 烷基或C3-8 环烷基；优选氢原子、任选被1-3个氘原子取代的C1-6 烷基(例如C1-3 烷基)或C3-6 环烷基。更优选地，R1和R2中的一个是氢原子，另一个是C1-6 烷基(例如C1-3 烷基)。
R1和R2具体包括氢原子、甲基、(2H3)甲基、乙基、丙基、异丙基、和环丙基；优选地，R1和R2中的一个是氢原子，另一个是甲基。
R3和R4各自独立地是氢原子、氘原子、或C1-6 烷基，优选氢原子、氘原子、或C1-3 烷基。
R3和R4具体包括氢原子、氘原子、甲基、和乙基；优选地，R3和R4都是氢原子。R3和R4可以各自独立地是氢原子或甲基。
R5是任选取代的C4-7 烷基或-(CR8R9)r-E。
R5的C4-7 烷基具体包括正丁基、正戊基、正己基、正庚基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1-甲基-1-乙基丙基、1,1-二乙基丙基、2,2-二甲基丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-甲基-2-乙基丁基等；优选异丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、和2-乙基丁基。
R8和R9各自独立地是氢原子、氟原子、或任选取代的C1-6 烷基；优选 氢原子或任选被相同或不同的1-3个卤素原子取代的C1-6 烷基；更优选氢原子或C1-3 烷基。甚至更优选地，R8和R9都是氢原子。R8和R9具体包括氢原子、甲基、乙基、和羟基甲基。
r是1、2、3、或4；优选1、2、或3；更优选1或2；甚至更优选1。
E是任选取代的C3-8 环烷基、任选取代的C4-8 环烯基、包含1-3个独立地选自氧原子和硫原子的杂原子作为环的组成原子的任选取代的5-至10-元饱和杂环基、任选取代的C6-10 芳基、或任选取代的5-至10-元杂芳基；优选任选取代的C3-8 环烷基、包含1-3个独立地选自氧原子和硫原子的杂原子作为环的组成原子的任选取代的5-至10-元饱和杂环基、任选取代的C6-10 芳基、或任选取代的5-至10-元杂芳基；更优选任选取代的C3-8 环烷基、包含1-3个独立地选自氧原子和硫原子的杂原子作为环的组成原子的任选取代的5-至10-元饱和杂环基、或任选取代的C6-10 芳基；甚至更优选任选取代的C3-8 环烷基或任选取代的C6-10 芳基；仍甚至更优选任选取代的C3-8 环烷基。
E中任选取代的C6-10 芳基和任选取代的5-至10-元杂芳基的取代基包括例如(i)卤素原子，如氟原子和氯原子，(ii) C1-6 烷基，如甲基、乙基、和丙基，(iii) C1-6 烷氧基，如甲氧基、乙氧基、和异丙氧基，(iv) C1-6 烷硫基，如甲硫基和乙硫基，(v) 氰基，(vi) 三氟甲基，(vii) 三氟甲氧基，(viii) 羟基，和(ix) 二氟甲氧基；优选卤素原子(优选氟原子和氯原子)、甲基、和甲氧基。如本文所用，可以在任何位置存在一个或多个相同或不同的取代基，只要可以取代。
E 具体包括苯基，其任选被选自卤素原子、氰基、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基的取代基取代(例如，在2-、3-、或4-位，优选4-位被取代的苯基)；1-萘基；2-萘基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环庚基；四氢呋喃基；四氢-2H-吡喃基；1,4-二氧杂环己烷基；四氢噻吩基；四氢-2H-噻喃基；和下式的双环基团：
其中双环的键合位置不受限制，只要它是化学稳定的。E优选包括苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和下式的基团：
其中*是键合位置。
R6和R7各自独立地是氢原子、氘原子、氟原子、或任选取代的C1-6 烷基；优选氢原子、氘原子、或氟原子；更优选氢原子或氘原子；甚至更优选地，R6和R7都是氢原子。R6和R7具体包括氢原子、氘原子、氟原子、甲基、乙基、和羟基甲基。
A是任选取代的C6-10 芳基或任选取代的5-至10-元杂芳基；优选任选取代的C6-10芳基。任选取代的C6-10 芳基优选是任选取代的C6或C10 芳基，更优选任选取代的C6 芳基(苯基)。任选取代的5-至10-元杂芳基优选是任选取代的5-或6-元单环基、或任选取代的9-或10-元双环杂芳基；更优选任选取代的5-或6-元单环杂芳基。
A的具体实例优选包括任选取代的苯基和任选取代的1-和2-萘基；更优选任选取代的苯基。
A中的任选取代的C6-10 芳基、任选取代的5-至10-元杂芳基、任选取代的苯基、和任选取代的1-或2-萘基的取代基包括例如(i)卤素原子，如氟原子和氯原子，(ii) 任选被氟原子取代的C1-6 烷基，如甲基、乙基、丙基、和三氟甲基，(iii) 任选被氟原子取代的C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、和三氟甲氧基，(iv) C1-6 烷硫基，如甲硫基和乙硫基，(v) 氰基，和(vi) 羟基；优选卤素原子、甲基、甲氧基、和氰基；更优选卤素原子(优选氟原子和氯原子)、甲基、和氰基；甚至更优选氟原子和氯原子。如本文所用，可以在任何位置存在一个或多个相同或不同的取代基，只要可以取代。另外，C6-10 芳基和5-至10-元杂芳基可以与C3-8 环烷基、C4-8 环烯基、或5-至10-元饱和杂环基形成稠环。
任选取代的苯基包括例如下式:
其中
R14、R15、和R16各自独立地是卤素原子、任选被氟原子取代的C1-6 烷基、任选被氟原子取代的C1-6 烷氧基、和氰基，和
*是键合位置。
L是氧原子、硫原子、或-NR10-；优选氧原子或硫原子；更优选氧原子。
R10是氢原子、C1-6 烷基、或C3-8 环烷基；优选氢原子或C1-6 烷基；更优选氢原子或C1-3 烷基。
R10 具体包括氢原子、甲基、乙基、正丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、和环己基；优选氢原子和甲基。
X是氢原子、任选被氟原子取代的C1-6 烷基、或卤素原子，并且包括例如氢原子、氟原子、氯原子、和甲基。X优选是氢原子或卤素原子，更优选氢原子。
n是1、2、或3；优选1或2；更优选1。
式(1)的化合物的一个实施方案可以是如下所说明的实施方案：
式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地是氢原子、C1-6 烷基、或被1-3个氘原子取代的C1-6 烷基，
R3和R4各自独立地是氢原子、氘原子、或甲基，
R5是任选取代的C4-7 烷基或-(CR8R9)r-E，
R6和R7各自独立地是氢原子或氘原子，
R8和R9各自独立地是氢原子、氟原子、或任选取代的C1-6 烷基，
A是任选取代的C6-10 芳基或任选取代的5-至10-元杂芳基，
r是1或2，
E是任选取代的C3-8 环烷基、任选取代的C4-8 环烯基、包含1-3个选自氧原子和硫原子的杂原子作为环的组成原子的任选取代的5-至10-元饱和杂环基、任选取代的C6-10 芳基、或任选取代的5-至10-元杂芳基，
L是氧原子或硫原子，
n是1，和
X是氢原子、任选被氟原子取代的C1-6 烷基、或卤素原子。
其他实施方案包括式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是氢原子、C1-6 烷基、或被1-3个氘原子取代的C1-6 烷基，
R3和R4各自独立地是氢原子或氘原子，
R5是任选取代的C4-7 烷基或-(CR8R9)r-E，
R6和R7各自独立地是氢原子或氘原子，
R8和R9各自独立地是氢原子、氟原子、或任选取代的C1-6 烷基，
A是任选取代的C6-10 芳基，
r是1或2，
E是任选取代的C3-8 环烷基、任选取代的5-至10-元饱和杂环基、或任选取代的C6-10 芳基，其中所述饱和杂环基包括1-3个氧原子作为环的组成原子，
L是氧原子，
n是1，和
X是氢原子。
又一实施方案包括式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1或R2中的一个是氢原子，另一个是C1-6 烷基，例如甲基，
R5是任选取代的C4-7 烷基(例如，异丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、和2-乙基丁基)、或-CH2-E，
R3、R4、R6、和R7是氢原子，
A是任选取代的C6-10 芳基(例如，苯基和萘基)，
E是任选取代的C3-8 环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、和环己基)或任选取代的C6-10 芳基(例如，苯基和萘基)，
L是氧原子，
n是1，和
X是氢原子。
又一实施方案包括式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是氢原子、任选被1-3个氘原子取代的C1-6 烷基、或C3-6 环烷基，
R3和R4各自独立地是氢原子、氘原子、或甲基，
R5是任选取代的C4-7 烷基(例如，正丁基、异丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、和2-乙基丁基)、或-(CR8R9)r-E，其中C4-7 烷基上的取代基是1-3个独立地选自例如卤素原子和甲氧基的基团，
R6和R7各自独立地是氢原子、氘原子、或氟原子，
R8和R9各自独立地是氢原子、或任选被相同或不同的1-3个卤素原子取代的C1-6 烷基，
A是任选取代的C6-10 芳基，其中C6-10 芳基上的取代基是1-3个独立地选自例如卤素原子、甲基、和氰基的基团，
r是1或2，
E是任选取代的C3-8 环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和降冰片基)；包含1-3个氧原子作为环的组成原子的5-至10-元饱和杂环基(例如，四氢吡喃基、2-氧杂双环[2.2.2]辛基、和以下基团:
)；或任选取代的C6-10 芳基，其中C3-8 环烷基上的取代基是1至2个独立地选自例如卤素原子、甲基、和三氟甲基的基团，并且C6-10 芳基上的取代基是 1至2个独立地选自例如卤素原子、甲基、和甲氧基的基团，
L是氧原子，
n是1，和
X是氢原子。
式(1)的化合物的药学上可接受的盐是通常使用的无毒盐，包括例如酸加成盐，如有机酸盐(例如，乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐和甲苯磺酸盐)和无机酸盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)；与氨基酸如精氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的盐；金属盐，如碱金属盐(例如，钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如，钙盐和镁盐)；铵盐；和有机碱盐(例如，三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、和N,N'-二苄基乙二胺盐)。药学上可接受的盐优选为盐酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐。
本发明化合物可以是其溶剂化物如水合物的形式。
本发明化合物可以显示出对人5-羟色胺5-HT2A受体，5-羟色胺5-HT2C受体和5-羟色胺转运蛋白(SERT)的高结合亲和力(拮抗作用或反向激动作用)。基于结合亲和力特征，本发明化合物可用作治疗由5-羟色胺能系统或多巴胺能系统介导的疾病、特别是与帕金森病相关的非运动症状和/或预防其复发的药物。在本发明化合物中，考虑到较少的副作用，例如帕金森病中运动症状的恶化，未显示对多巴胺D2L受体的亲和力的化合物可能是有利的。
本文的由5-羟色胺能系统或多巴胺能系统介导的疾病包括F00-F09：包括症状性的器质性精神障碍，F10-F19：由使用精神药物引起的精神和行为障碍，F45：躯体形式障碍，F84：普遍性发育障碍，F90-F98：通常在儿童期和青春期发展的行为和情绪障碍，F99：未指明的精神病理障碍，G10：亨廷顿病，G20-G26：锥体外系病变和运动异常，G30-G32：其他神经系统退行性疾病，M79：涵盖在其他软组织障碍或其他未分类障碍中的纤维肌痛，和R45：涉及情绪状态的症状和体征，如疾病和有关健康问题的国际统计分类第10版(ICD-10)中所列。具体地，F00-F09：包括症状性的器质性精神障碍包括例如阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆、帕金森病的痴呆、与疾病如脑损伤相关的精神病理障碍，以及由脑功能障碍或身体紊乱引起的其他精神病理障碍。F10-F19：由使用精神药物引起的精神和行为障碍，包括例如由使用各种物质引起的震颤性谵妄、精神障碍和遗忘综合症。F45：躯体形式障碍包括例如躯体化障碍、疑病障碍、躯体形式障碍和持续性躯体形式疼痛障碍。F84：普遍性发育障碍包括例如自闭症、智力缺陷和与刻板运动相关的多动障碍。F90-F98：通常在儿童期和青春期发展的行为和情绪障碍包括例如多动障碍，行为障碍以及行为和情绪的混合紊乱。G20-G26：锥体外系病变和运动异常包括例如帕金森病和继发性帕金森病。G30-G32：其他神经系统退行性疾病包括例如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、额颞叶变性、路易体痴呆和老年脑退化。R45：涉及情绪状态的症状和体征包括例如神经过敏、情绪焦虑和激越、恐惧、以及与情绪状况相关的其他症状和体征。
本发明化合物可用于治疗这些疾病，特别是与帕金森病相关的各种病况，例如精神病症状如幻觉和妄想，以及非运动症状如睡眠-觉醒周期异常(睡眠障碍)、抑郁症状、焦虑症状、认知功能障碍、自主神经障碍、疼痛、水肿和嗅觉受损，和/或预防其复发。本发明化合物还可用于治疗与阿尔茨海默病相关的各种病况，例如，精神病症状、抑郁症状、焦虑障碍、激越症状和睡眠障碍，和/或预防其复发。
本文使用的“反向激动作用”是指为抑制受体而进行的刺激作用。本文使用的“拮抗作用”是指物质与受体结合以抑制活化的作用。反向激动剂和拮抗剂均显示出对受体的抑制作用。
虽然没有模仿帕金森病的抑郁症状和焦虑症状的动物模型，但认为对帕金森病的抑郁症状或焦虑症状的功效可以用测试3和4中描述的药效评价模型来评价。本发明化合物被认为通常可用于治疗抑郁和焦虑障碍，包括帕金森病中的抑郁症状和焦虑症状，和/或预防其复发，因为本发明化合物在测试3和4中显示出明显的抗抑郁作用和抗焦虑作用。
在这些评价模型中，除了在测试3和4中用作阳性对照的丙咪嗪和地西泮外，报道了不仅用于治疗与各种疾病相关的抑郁症状的SSRI显示药效，而且各种抗抑郁药如去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)以及5-羟色胺和去甲肾上腺素选择性再摄取抑制剂也显示药效(非专利文献17)。
本发明化合物的剂量可根据患者的年龄和状况而变化；通常，当给予人时，每个个体患者可以给予约0.1mg至约1,000mg，优选约1mg至约100mg作为日剂量。给药可以是一天一次或几次，并且每次给药可以包括1,2或3个剂量。
本发明化合物可以作为药物组合物口服或肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内、鞘内、局部、经直肠、经皮、鼻和肺)给予。口服剂型包括例如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、溶液剂、糖浆剂和混悬剂；肠胃外剂型包括例如水性注射剂、非水性注射剂、栓剂、鼻用制剂、透皮制剂如洗剂、乳剂、软膏、乳膏、果胶、凝胶、粘性皮肤贴剂(例如胶布、透皮贴剂和泥敷剂)、局部粉末等。这些制剂可根据常规熟知的技术配制，并且它们可包含通常用于制剂领域的无毒和无活性载体。
用于制剂的载体包括通常用于制剂领域的物质，其既不与式(1)的化合物反应也不与其药学上可接受的盐反应。也就是说，包含式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可进一步含有用于制剂的载体，例如赋形剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、崩解剂、缓冲剂、增溶剂、张度剂、pH调节剂、表面活性剂、乳化剂、悬浮剂、分散剂、悬浮稳定剂、增稠剂、粘度调节剂、胶凝剂、安抚剂、防腐剂、增塑剂、透皮吸收促进剂、抗氧化剂、保湿剂、杀菌剂、调味剂等。此外，药物组合物可任选地包含两种或更多种上面列出的用于制剂的载体的混合物。
固体制剂如片剂可以通过将活性成分(本发明化合物)与用于制剂的载体混合来配制，所述载体例如赋形剂(如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)；粘合剂(如结晶纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素)；崩解剂(如羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠)；润滑剂(如硬脂酸和硬脂酸镁)；和防腐剂。
对于肠胃外剂型，可以将活性成分溶解或悬浮在生理学上可接受的载体中，所述载体例如水、盐水、油和葡萄糖水溶液；如果需要，可以向其中加入佐剂如乳化剂、稳定剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
可以根据常规方法制备作为制剂的药物组合物。例如，药物组合物可包含治疗有效量的本发明化合物作为活性成分，所述治疗有效量为例如每制剂0.05 wt%-99 wt%，优选0.05 wt%-80 wt%，更优选0.1 wt%-70 wt%，甚至更优选0.1 wt%-50 wt%。制剂可包含对治疗有效的其他成分。
包含本发明化合物的制剂(例如片剂)可以通过混合20mg实施例1的化合物、100mg乳糖、25mg结晶纤维素和1mg硬脂酸镁，然后压制混合物来配制。
为了提高功效，本发明化合物可与诸如以下的药物组合使用：抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、多巴胺替代药、多巴胺受体激动剂、抗帕金森病药、抗癫痫药、抗惊厥药、镇痛药、激素制剂、抗偏头痛药，肾上腺素β受体拮抗剂、抗痴呆药和心境障碍治疗药。优选地，本发明化合物可与诸如以下的药物组合使用：抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、多巴胺替代药、多巴胺受体激动剂、抗帕金森病药、抗痴呆药和心境障碍治疗药。此外，为了减少副作用，本发明化合物可与诸如以下的药物组合使用：止吐药、诱导睡眠药和抗惊厥药。本发明化合物和上述另外的药物(下文中也称为“组合药物”)的给药时机不受限制，因此它们可以同时或以一定的时间间隔依次给予对象。此外，本发明化合物和组合药物可以以包含它们的单一复方药的形式给予。组合药物的剂量可以变化，并且可以根据临床实践中使用的量任选地确定。本发明化合物和组合药物的给药或组合比例可以任选地基于例如待给药的对象、给药途径、疾病、症状或其组合来确定。例如，当对象是人时，可以使用每1体积份本发明化合物0.01至1000体积份的组合药物。
实施例
在下文中，通过参考实施例、实施例和测试更详细地说明本发明，但是本发明的技术范围不应限于此。此外，下面的参考实施例和实施例中所示的化合物名称不必须遵循IUPAC命名系统。
本文可以使用以下缩写。
DMSO: 二甲基亚砜
DMF: N,N-二甲基甲酰胺
THF: 四氢呋喃
Tol: 甲苯
Ac: 乙酰基
Boc: 叔丁氧基羰基
Ms: 甲磺酰基
Ts: 甲苯磺酰基。
制备
根据专利文献1 (WO 2012/008528)中描述的方法制备下表中所示的实施例的化合物。通过质子核磁共振谱(1H-NMR谱)和质谱(LC-MS)鉴定化合物。还测量了光学活性物质的比旋度。在LC-MS分析中，观察到通过电喷雾电离质子化的分子的质谱。
在结构中，用**显示不对称碳的化合物是光学活性物质。
实施例492至507的化合物也根据如下方法制备。
参考实施例1
5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
步骤1
使用(环己基甲基)肼盐酸盐作为原料，并根据专利文献1中描述的参考实施例36 步骤(i)的方法进行反应和处理，得到为固体的1-(环己基甲基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.16 g, 57%)。
步骤2
使用1-(环己基甲基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和苄基溴作为原料，并根据专利文献1中描述的参考实施例36 步骤(i)的方法进行反应和处理，得到为油状物的标题化合物(1.23 g，90％)。
参考实施例2
5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
向参考实施例1的化合物(300 mg, 0.876 mmol)中加入乙醇(4 ml)。然后，向其中加入6N氢氧化钠水溶液(1 ml)。将混合物在室温下搅拌1小时25分钟，然后减压除去乙醇。然后，通过加入2N盐酸(7 ml)将所得物调节至pH 1。将得到的水层用乙酸乙酯萃取，然后经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到所需产物(255 mg, 93%)。
参考实施例3
5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-N-(2H3)甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
向参考实施例2的化合物(230 mg, 0.732 mmol)中加入DMF (4 ml)，接着加入氘代甲胺盐酸盐(67.1 mg, 0.951 mmol)、N-羟基苯并三唑水合物(146 mg, 0.951 mmol)、三乙胺(408 μl, 2.93 mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(210 mg, 1.10mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后向其中加入水(50 ml)。将混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，然后在过滤后在减压下除去溶剂。将得到的浓缩残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂系统：正己烷-乙酸乙酯)纯化以得到所需化合物(193mg, 80%)。
参考实施例4
5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
向参考实施例1的化合物(2.28 mg, 6.67 mmol)中加入43％甲胺-甲醇溶液(13 ml)。然后，将混合物在40℃下搅拌过夜，然后在减压下除去溶剂。将得到的浓缩残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂系统：正己烷-乙酸乙酯)纯化以得到所需化合物(1.50 g, 69%)。
实施例492
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(2H2)甲胺
向氘代氢化铝锂(76.9 mg, 1.83 mmol)中加入THF (1.5 ml)。然后，向其中加入参考实施例4的化合物(200 mg, 0.611 mmol)，然后将混合物回流。在回流4小时50分钟后，在0℃依次向其中加入水(76 μl)，15％氢氧化钠水溶液(76 μL)和水(228 μl)，然后搅拌混合物 1小时。然后，将混合物通过硅藻土过滤，接着在减压下除去溶剂。将得到的浓缩残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷-乙酸乙酯->氯仿-甲醇，溶剂系统)纯化以得到为油状物的所需化合物(102 mg, 53%)。
实施例493
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(2H3)甲基(2H2)甲胺
向参考实施例3的化合物(80 mg, 0.242 mmol)中加入THF (1.0 ml)，接着加入氘代氢化铝锂(30.5 mg, 0.726 mmol)。然后，将混合物加热至70℃。将混合物在70℃下搅拌过夜，然后在0℃下向其中依次加入水(30.1 μl)、15％氢氧化钠水溶液(30.1 μL)和水(90.4 μl)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在通过硅藻土过滤后在减压下除去溶剂。将得到的浓缩残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷-乙酸乙酯->氯仿-甲醇，溶剂系统)纯化，以得到为油状物的所需化合物(15.7 mg, 20%)。
实施例494
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(2H3)甲基甲胺
向参考实施例3的化合物(80 mg, 0.242 mml)中加入THF (1.0 ml)，接着加入氢化铝锂(27.6 mg, 0.726 mml)。然后，将混合物加热至70℃。将混合物在70℃下搅拌过夜，然后在0℃下向其中依次加入水(54.5 μl)、15％氢氧化钠水溶液(54.4 μL)和水(103 μl)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在通过硅藻土过滤后在减压下除去溶剂。将得到的浓缩残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷-乙酸乙酯->氯仿-甲醇，溶剂系统)纯化，以得到为油状物的所需化合物(17.9 mg, 23%)。
实施例495
1-[1-(环戊基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
使用专利文献1中描述的参考实施例1的化合物(即，{[1-(环戊基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯)和(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基氯作为原料，并根据专利文献1中描述的实施例198步骤(iii)至(iv)的方法进行反应和处理，得到标题化合物(87 mg, 72%)。
实施例496-498:
使用专利文献1中描述的参考实施例1的化合物(即{[1-(环戊基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯)或参考实施例4的化合物(即{[1-(环己基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯)和相应的苄基氯作为原料，以与实施例495类似的方式提供实施例496至498的化合物。
实施例496
1-[5-{[(5-氯-2-氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
实施例497
1-[1-(环己基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
实施例498
1-[5-{[(5-氯-2-氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
实施例499
1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(2H2)甲胺柠檬酸盐
步骤1
使用(3,3-二甲基丁基)肼磷酸盐作为原料，并根据专利文献1中描述的参考实施例87的方法进行反应和处理，得到1-(3,3-二甲基丁基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 (11.89g, 71%)。
步骤2
使用1-(3,3-二甲基丁基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和4-甲基苯磺酸(2,5-二氟苯基)(2H2)甲酯作为原料，并根据专利文献1中描述的实施例489步骤(i)的方法进行反应和处理，得到5-{[2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(17.19 g, 95%)。
步骤3
分别使用5-{[2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和氘代氢化铝锂作为原料和还原剂，并根据专利文献1中描述的实施例489步骤(ii)的方法进行反应和处理，得到[5-{[2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基](2H2)甲醇 (9.99 g, 97%)。
步骤4
使用[5-{[2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基](2H2)甲醇作为原料，并根据专利文献1中描述的实施例489步骤(iii)的方法进行反应和处理，得到1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(2H2)甲胺，接着根据专利文献1中描述的实施例491的方法进行反应和处理，得到1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(2H2)甲胺柠檬酸盐(4.29 g, 50%)。
可以根据实施例492至499的方法用相应的原料制备下列氘代化合物：
1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基(2H2)甲胺；
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-(2H3)甲基(2H2)甲胺；和
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-(2H3)甲基甲胺。
实施例500
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺单磷酸盐
向专利文献1中描述的实施例266的化合物(即，1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐)(0.99 g, 2.65 mmol)中加入氯仿(60mL)，接着在0℃下加入5％碳酸钾水溶液(20 mL)，并将混合物在0℃下搅拌10分钟。然后，分离有机层，水层用氯仿(20 mL)萃取。将合并的有机层用水(20 ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。在水浴中向得到的氯仿溶液中加入磷酸(75%, 383 mg, 2.93 mmol)在2-丙醇(13 mL)中的混合溶液，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，减压除去溶剂。向残余物中加入2-丙醇(11 mL)，并将混合物温热至75℃，然后在65℃下搅拌60分钟并缓慢冷却至室温。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在0℃下搅拌2小时。将所得沉淀过滤并减压干燥，得到为固体的标题化合物(998 mg, 86%)。
实施例501
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
向实施例500的化合物(5.0 g, 11.48 mmol)中加入甲苯(80 mL)，接着在室温下加入20％碳酸钾水溶液(40 mL)，并将混合物在室温下搅拌60分钟。然后，将有机层分离并用水洗涤，然后减压除去溶剂。将得到的浓缩残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇溶剂系统)纯化，得到为油状物的标题化合物(3.70 g, 95%)。
实施例502
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺单柠檬酸盐
向实施例501的化合物(300 mg, 0.889 mmol)中加入2-丙醇(1.5 mL)，接着加入无水柠檬酸(171 mg, 0.890 mmol)，并将混合物加热至85℃。然后，向其中加入2-丙醇(1.5mL)，并将混合物保持在75℃。然后，向其中加入单独合成的晶种，并将混合物缓慢冷却至室温。将沉淀过滤并减压干燥，得到为固体的标题化合物(439 mg, 93%)。
实施例503
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺单琥珀酸盐
将实施例501的化合物(2.68 g, 6.89 mmol)溶解在2-丙醇(20 mL)中，然后滴加到琥珀酸(814 mg, 6.89 mmol)的2-丙醇(20 mL)溶液中。减压除去溶剂。向残余物中加入2-丙醇(21 mL)，并将混合物温热至30至35℃。然后，向其中加入单独合成的晶种。向其中加入正己烷(11 ml)，将混合物在30-35℃保持60分钟，然后缓慢冷却至室温。然后，将混合物在0℃下搅拌60分钟，然后将沉淀过滤并减压干燥，得到为固体的标题化合物(2.70 g, 86%)。
实施例504
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺单磷酸盐二水合物
根据实施例501的方法对专利文献1中描述的实施例258的化合物(即，1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐)进行反应和处理，得到1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺，然后根据实施例502的方法对其进行反应和处理，得到标题化合物(170.80 g, 48%)。
实施例505
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}甲胺单磷酸盐
使用{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}甲醇作为原料，用磷酸代替4 mol/L氯化氢-1,4-二氧杂环己烷溶液，根据专利文献1中描述的实施例347的方法，得到标题化合物(273 mg, 18%)。
实施例506
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}甲胺单柠檬酸盐
根据实施例501的方法进行反应和处理得到标题化合物(5.55 g, 93%)。
根据实施例505-506的方法使用相应的原料可以得到下列化合物：
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}甲胺。
实施例507
1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基](2H2)甲胺单柠檬酸盐
使用相应的原料，根据专利文献1中描述的实施例485的方法，对实施例499步骤3中获得的化合物进行反应和处理，得到1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基](2H2)甲胺，接着根据实施例502进行反应和处理，得到标题化合物(6.04 g, 70%)。
根据实施例507的方法使用相应的原料可以得到下列化合物：
1-[1-(环戊基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基](2H2)甲胺单柠檬酸盐；
1-[1-(3-甲基丁基)-5-{[(2,4,5-三氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基](2H2)甲胺单柠檬酸盐；
1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基](2H2)甲胺单柠檬酸盐。
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺可以以与专利文献1中描述的实施例20至40类似的方式制备。
1-{1-(4-氟苄基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺可以以与专利文献1中描述的实施例198类似的方式制备。
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺可以以与专利文献1中描述的实施例198类似的方式制备。
测试1：体外受体亲和力评价
<方法>
(1)人5-羟色胺5-HT2A受体结合测试
如下进行5-HT2A受体结合测试以确定[3H]-酮色林的人5-HT2A受体结合活性。
使含有50 μL的[3H]-酮色林(终浓度：1 nM)、2 μL测试化合物的DMSO溶液或溶剂(DMSO)和148 μL表达人5-HT2A受体的CHO细胞膜样品的溶液在50 mmol/L Tris-HCl缓冲剂(pH = 7.6)中反应，然后在37℃下静置15分钟。然后，将所得物迅速加入涂有0.05% Brij35的玻璃纤维滤板(Multiscreen FB, Millipore)中并在减压下过滤。将玻璃纤维过滤器上的过滤物质用200 μL冰冷却的50 mmol/L Tris-HCl (pH = 7.6)洗涤两次，并重复在减压下的过滤，接着转移至含有2 mL Ecoscint A (National Diagnostics)的小瓶中。通过液体闪烁计数器测量保留在玻璃纤维过滤器上的过滤物质的放射性。通过液体闪烁计数器测量的放射性值被认为是受体结合活性，并根据以下等式由总结合(TB)、非特异性结合(NSB)和测试化合物的特异性结合(SB)计算结合抑制。
总抑制(TB) = 溶剂添加组的放射性
非特异性结合(NSB) = MDL-100907溶液添加组的放射性
特异性结合(SB) = 测试化合物溶液添加组的放射性- NSB
结合抑制(%) = SB/(TB - NSB) x 100
在10 μmol/L的MDL-100907的存在下测量非特异性结合，并且计算各测试浓度的测试化合物的[3H]-酮色林结合抑制(％)。
基于计算的结合抑制(％)，根据Hill分析(Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910))计算IC50值，并且由以下等式计算结合抑制常数(Ki)：
结合抑制常数(Ki) = IC50/(1 + S/Kd)
S是指加入的[3H]-酮色林的浓度。Kd值是指[3H]-酮色林的结合解离常数。使用单独用相同的细胞膜样品进行的饱和结合测试计算的值(0.63 nmol/L)。5-HT2A结合抑制常数Ki越低，人5-羟色胺5-HT2A受体抑制作用越强。结果显示在表1中。
(2)人5-羟色胺5-HT2C受体结合测试
如下确定[3H]-美舒麦角的人5-HT2C受体结合活性。
使含有50 μL的用50 mmol/L Tris-HCl (pH = 7.4)稀释的[3H]-美舒麦角(GEHealthcare)(终浓度：约2 nM)、149 μL的h-5-HT2C/CHO细胞膜样品(20 μg/孔，针对蛋白质的量)和1 μL溶于DMSO的测试化合物溶液或溶剂(DMSO)的溶液在37℃反应30分钟，然后用涂有1％牛血清白蛋白水溶液的玻璃纤维过滤器在低压下通过抽吸迅速过滤。玻璃纤维过滤器上的过滤物质用250 μL的50 mmol/L Tris-HCl (pH = 7.4)洗涤两次，然后转移至ACS-II (Amersham)4-mL-玻璃小瓶。通过液体闪烁计数器测量保留在过滤器上的过滤物质的放射性。通过液体闪烁计数器测量的放射性值被认为是受体结合活性，并根据以下等式由总结合(TB)、非特异性结合(NSB)和测试化合物的特异性结合(SB)计算结合抑制。
总结合(TB) = 溶剂添加组的放射性
非特异性结合(NSB) = SB206553溶液添加组的放射性
特异性结合(SB) = 测试化合物溶液添加组的放射性-NSB
结合抑制(%) = SB/(TB - NSB) x 100
[3H]-美舒麦角的非特异性结合被认为是在10 μmol/L的SB206553 (Sigma Aldrich)的存在下的结合量，并且计算各测试浓度的测试化合物的[3H]-美舒麦角结合抑制(％)。
基于计算的结合抑制(％)，根据Hill分析(Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910))计算IC50值，并且由以下等式计算结合抑制常数(Ki)：
结合抑制常数(Ki) = IC50/(1 + S/Kd)
S是指加入的[3H]-美舒麦角的浓度。Kd值是指[3H]-美舒麦角的结合解离常数。使用单独用相同的细胞膜样品进行的饱和结合测试计算的值(1.34 nmol/L)。5-HT2C结合抑制常数Ki越低，对人5-羟色胺5-HT2C受体的亲和力越高。结果显示在表1中。
(3)人5-羟色胺转运蛋白(SERT)结合测试
根据Owens等人的方法(Owens M. J.等人, J. Pharm. Exp. Ther., 283, 1305-1322(1997))确定[3H]-西酞普兰的SERT结合活性。
具体而言，使含有50 μL的用SERT缓冲剂(50 mmol/L Tris-HCl (pH = 7.4)，其含有120 mmol/L NaCl和5 mmol/L KCl)稀释的[3H]-西酞普兰(GE Healthcare)(终浓度：约2nmol/L)、149 μL的h-SERT/CHO细胞膜样品(40 μg/孔，对于蛋白质的量)和1 μL测试化合物的DMSO溶液或溶剂(DMSO)的溶液在室温下反应60分钟，然后用涂有0.05％聚乙烯亚胺水溶液的玻璃纤维过滤器在低压下通过抽吸迅速过滤。用250 μL SERT缓冲剂洗涤玻璃纤维过滤器上的过滤物质两次，然后转移到ACS-II (Amersham) 4-mL-玻璃小瓶中。通过液体闪烁计数器测量保留在过滤器上的过滤物质的放射性。通过液体闪烁计数器测量的放射性值被认为是受体结合活性，并根据以下等式由总结合(TB)、非特异性结合(NSB)和测试化合物的特异性结合(SB)计算结合抑制。
总结合(TB) = 溶剂添加组的放射性
非特异性结合(NSB) = 氯丙咪嗪溶液添加组的放射性
特异性结合(SB) = 测试化合物溶液添加组的放射性-NSB
结合抑制(%) = SB/(TB - NSB) x 100
[3H]-西酞普兰的非特异性结合被认为是在1 μmol/L氯丙咪嗪(Sigma Aldrich)存在下的结合量，并且计算各测试浓度的测试化合物的[3H]-西酞普兰结合抑制(％)。
基于计算的结合抑制(％)，根据Hill分析(Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910))计算IC50值，并且由以下等式计算结合抑制常数(Ki)：
结合抑制常数(Ki) = IC50/(1 + S/Kd)
S是指加入的[3H]-西酞普兰的浓度。Kd值是指[3H]-西酞普兰的结合解离常数。使用单独用相同的细胞膜样品进行的饱和结合测试计算的值(2.83 nmol/L)。h-SERT结合抑制常数Ki越低，人5-羟色胺再摄取抑制作用越强。结果显示在表1中。
上述测试化合物对5-羟色胺5-HT2A受体、5-羟色胺5-HT2C受体和5-羟色胺转运蛋白(SERT)显示出高结合亲和力(拮抗作用或反向激动作用)。
(4)多巴胺D2L受体结合测试
如下确定[3H]-螺哌隆的人D2L受体结合活性。
使含有50 μL的[3H]-螺哌隆(终浓度：0.5 nmol/L)、2μL测试化合物的DMSO溶液或溶剂(DMSO)和148 μL表达人D2L受体的CHO细胞膜样品的溶液在50 mmol/L Tris-HCl (pH =7.6)缓冲剂中反应，然后在室温下静置60分钟。然后，将所得物迅速加入涂有0.3％聚乙烯亚胺(PEI)的玻璃纤维滤板(Multiscreen FB, Millipore)并在减压下过滤。将玻璃纤维过滤器上的过滤物质用200 μL冰冷却的50 mmol/L Tris-HCl (pH = 7.6)洗涤两次，并重复在减压下的过滤，接着转移至含有2 mL的Ecoscint A (National Diagnostics)的小瓶中。通过液体闪烁计数器测量保留在玻璃纤维过滤器上的过滤物质的放射性。通过液体闪烁计数器测量的放射性值被认为是受体结合活性，并根据以下等式由总结合(TB)、非特异性结合(NSB)和测试药的特异性结合(SB)计算结合抑制。
总结合(TB) = 溶剂添加组的放射性
非特异性结合(NSB) = 螺哌隆溶液添加组的放射性
特异性结合(SB) = 测试化合物溶液添加组的放射性-NSB
结合抑制(%) = SB/(TB - NSB) x 100。
在10 μmol/L的螺哌隆溶液存在下测量非特异性结合，并且计算10 nmol/L测试药的[3H]-螺哌隆结合抑制(％)。
基于计算的结合抑制(％)，根据Hill分析(Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910))计算IC50值。当在测试化合物的最大评价浓度(1 μmol/L或10 μmol/L)下的结合抑制低于50％时，通过Hill分析计算IC50值是不可能的，并且IC50值被认为是>最大浓度。对人D2L受体的IC50值越高，对人D2L受体的结合亲和力越弱。结果显示在表2中。
上述测试化合物未显示对多巴胺D2受体的结合亲和力。
测试2：用于评价体内5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用的大鼠色胺诱导的前肢阵挛性惊厥模型
在啮齿目动物色胺诱导的前肢阵挛性惊厥模型中进行评价，该模型已知是评估体内5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用的方法之一。该评价是为了在5-羟色胺5-HT2A受体激动作用诱导的惊厥被抑制时，证明测试化合物具有5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用。
<方法>
使用7周龄SD-雄性大鼠。用0.5％甲基纤维素溶液或盐水作为溶剂制备测试化合物的给药溶液。测试化合物以给药溶液的形式使用，所述给药溶液通过将测试化合物与0.5％甲基纤维素溶液混合使其混浊(用于口服给药)或溶解在盐水中(用于皮下给药)获得。使用色胺并溶解在盐水中作为诱导阵挛性惊厥的物质。
在测试开始时，将测试化合物或仅溶剂的给药溶液口服或皮下给予大鼠，给药60分钟后，向大鼠静脉内给予含有25 mg/kg色胺的盐水溶液。在色胺给药后立即将大鼠转移到观察笼中，并评价它们的前肢阵挛性惊厥3分钟。根据表3中显示的分数评价前肢阵挛性惊厥。
表3：前肢阵挛性惊厥的评价分数
| 分数 | 症状 |
| 0 | 没有观察到前肢阵挛性惊厥。 |
| 1 | 观察到前肢阵挛性惊厥，但未同时在两个前肢中观察到，或者立即终止双侧前肢阵挛性惊厥。 |
| 2 | 在两个前肢同时观察到在不到10秒内持续的前肢阵挛性惊厥。 |
| 3 | 在两个前肢同时观察到持续10秒或更长的前肢阵挛性惊厥。 |
由以下等式计算的每个个体的平均抑制率被认为是每个给药组的抑制率。
每个个体的抑制率=(溶剂给药组的平均分数-每个个体的分数)/溶剂给药组的平均分数×100
使用Stat Preclinica (Takumi Information Technology)通过以下程序进行测试结果的统计分析：
1)以前肢阵挛性惊厥分数为指标，在溶剂给药组和测试化合物给药组中进行Jonckheere-Terpstra检验。方法选择为近似检验，显著性水平为双侧5％。显著性差异被认为是剂量依赖性的，并进行2)中的分析。
2)以前肢阵挛性惊厥分数为指标，在溶剂给药组和测试化合物给药组之间进行非参数的Dunnett多重比较(Joint Ranking)-测量值。显著性水平为双侧5％。测试化合物给药组的任一剂量的分数的显著降低被认为是测试化合物具有5-HT2A受体拮抗作用。结果显示在表4中。
在测试2中，证实测试化合物在体内显示5-HT2A受体拮抗作用，如用于治疗精神病症状的哌马色林所观察到的。
测试3：用于评价抗抑郁作用的大鼠强迫游泳测试
进行了通常用作抗抑郁作用的评价系统之一的大鼠强迫游泳测试。在该测试中，报道了已被证实改善帕金森病的抑郁症状的三环抗抑郁药去甲替林具有抗抑郁作用(非专利文献18和非专利文献19)。
<方法>
使用8周龄的Wistar-雄性大鼠。用0.5％甲基纤维素溶液作为溶剂制备用于测试化合物和阳性对照化合物丙咪嗪的给药溶液，并在混合使其混浊后使用。
如下用填有5.8 L的25℃水温的自来水的透明塑料水箱进行强迫游泳测试。
具体地，在第1天，通过将动物转移到水箱中并迫使它们游泳15分钟来进行游泳训练。在游泳训练之后，迅速擦拭动物以除去附着在它们上的水滴并将它们带回到饲养笼中，并且在训练后15分钟，口服给予给药溶液(仅溶剂、阳性对照化合物或测试化合物)。在第二天或第三次，每天仅进行口服给药一次，并且在第4天进行游泳测试。在测试开始前1小时口服给予给药溶液后，通过强迫在水箱中游泳5分钟进行游泳测试。从水箱的侧面录制每个个体的游泳行为，并用秒表测量不动时间。不动是指悬浮在水箱中而不移动前肢或躯干的状态，并且被认为包括保持悬浮所需的轻微动作。显示不动的累积时间被确定为个体的不动时间。
如下分析测试结果。
具体地，对测试化合物给药组和溶剂给药组进行参数的Dunnett多重比较(显著性水平：双侧5％)。当测试化合物给药组与溶剂给药组相比显示出不动时间显著减少时，确定测试化合物具有抗抑郁作用。还对对照物质进行参数的Dunnett多重比较(显著性水平：双侧5％)。当对照物质与溶剂给药组相比显示不动时间显著减少时，确定该物质具有抗抑郁作用。结果显示在图1和图2中。
测试4：关于抗焦虑作用的大鼠社会互动评价
进行大鼠社会互动评价，其通常用作评价抗焦虑作用的行为药理学测试之一。在该评价中报道了用于治疗帕金森病焦虑症状的苯二氮䓬类抗焦虑药苯并二氮杂䓬具有功效(非专利文献20)。
<方法>
使用7周龄SD-雄性大鼠。用0.5％甲基纤维素溶液作为溶剂制备用于测试化合物和阳性对照化合物地西泮的给药溶液，并在混合使其混浊后使用。
以在观察盒(丙烯酸；将侧面包裹在黑纸中以掩盖)中的新环境下的焦虑状态评价大鼠社会互动。测试如下进行。
具体地，在测试的前一天，测量每个个体的体重并且以每个笼的平均体重为指标，使用统计学分析软件(Stat Preclinica: Takumi Information Technology)的“单变量区块分配(blocked allocation by one variable)”将其分配到每个给药组中。
在测试当天，在测试开始前1小时将给药溶液(仅溶剂、地西泮或测试化合物)口服给予给药组，然后将一只动物从相同给药组的两个笼中的每一个中转移至照明度为200 lx的观察盒中。录制观察盒中每只动物的行为10分钟，用秒表测量社会互动行为时间。社会互动行为是指嗅探同伴，相互梳理，爬到同伴下面和爬到同伴上面，跟随同伴和在同伴周围走动，以及生殖器调查，并且显示这些行为的累积时间被确定为个体的社会互动时间。
通过参数的Dunnett多重比较(显著性水平：双侧5％)分析测试结果。当测试化合物给药组与溶剂给药组相比显示出社会互动时间的显著增加时，确定测试化合物具有抗焦虑作用。结果显示在图3至图6中。
在测试3和4中，证实测试化合物在通常用于评价抗抑郁作用和抗焦虑作用的强迫游泳测试和社会互动评价中显示出与现有抗抑郁药或抗焦虑药相当的功效。
测试5：帕金森病的精神病症状和抑郁症状的临床试验评价
以下临床试验可证实本发明化合物可用于帕金森病的精神病症状或抑郁症状。以实施例的形式说明精神病症状和抑郁症状的临床评价，并且也可以以类似的方式评价其他非运动症状。
(1)基于症状评估量表或图像诊断指标评价精神病症状
被诊断为帕金森病并且具有精神病症状(例如幻觉和妄想)的患者是目标。将测试化合物给予患者一次或数次(无论一天的剂量数量如何)。在开始给药之前和之后基于适当的症状评估量表评价精神病症状，并且如果与给药前相比分数降低，则可以确定本发明化合物对帕金森病的精神病症状的功效。如果本发明化合物的量表变化量大于用安慰剂或具有相似药效的药进行的对照研究中的对照药，则也可以确定本发明化合物的功效。
评估帕金森病的精神病症状的量表包括，例如，临床总体印象(CGI)及其相关指标，阳性症状评定量表-帕金森病量表(SAPS-PD)或阳性症状评定量表(SAPS)，以及神经精神科问卷(NPI)的全部或部分(例如，精神病分数(妄想[Domain A] + 幻觉[Domain B]))。还可以通过图像诊断指标如光学形貌(近红外光谱，NIRS)和功能性磁共振成像(fMRI)基于感兴趣区域(ROI)中图像的变化来确定功效。
(2)基于症状评估量表或图像诊断指标评价抑郁症状
被诊断为帕金森病并具有抑郁症状的患者是目标。将测试化合物给予患者一次或数次(无论一天的剂量数量如何)。在开始给药之前和之后基于适当的症状评估量表评价抑郁症状，并且如果与给药前相比分数降低，则可以确定本发明化合物对帕金森病的抑郁症状的功效。如果本发明化合物的量表变化量大于用安慰剂或具有相似药效的药进行的对照研究中的对照药，则也可以确定本发明化合物的功效。
评估帕金森病抑郁症状的量表包括例如CGI及其相关指标、Montgomery-Asberg抑郁量表(MADRS)或Hamilton抑郁量表(HAM-D)，以及NPI的全部或部分(例如，抑郁分数)。还可以通过图像诊断指标如NIRS和fMRI基于ROI中图像的变化来确定功效。
测试6：阿尔茨海默病的精神病症状、抑郁症状和激越症状的临床试验评价
以下临床试验可证实本发明化合物可用于阿尔茨海默病的精神病症、抑郁症状或激越症状。以实施例的形式说明精神病症状、抑郁症状和激越症状的临床评价，并且还可以以类似的方式评价其他非运动症状。
(1)基于症状评估量表或图像诊断指标评价精神病症状
被诊断为阿尔兹海默病并且具有精神病症状的患者是目标。将测试化合物给予患者一次或数次(无论一天的剂量数量如何)。在开始给药之前和之后基于适当的症状评估量表评价精神病症状，并且如果与给药前相比分数降低，则可以确定本发明化合物对阿尔兹海默病的精神病症状的功效。如果本发明化合物的量表变化量大于用安慰剂或具有相似药效的药进行的对照研究中的对照药，则也可以确定本发明化合物的功效。
用于评估阿尔茨海默病的精神病症状的量表包括例如CGI及其相关指标，以及NPI的全部或部分(例如，精神病分数(妄想[Domain A] +幻觉[Domain B]))。还可以根据患者的状况使用评估量表如SAPS、阳性和阴性症状量表(PANSS)以及简明精神病评定量表(BPRS)。还可以通过图像诊断指标如NIRS和fMRI基于ROI中图像的变化来确定功效。
(2)基于症状评估量表或图像诊断指标评价抑郁症状
被诊断为阿尔茨海默病并具有抑郁症状的患者是目标。将测试化合物给予患者一次或数次(无论一天的剂量数量如何)。在开始给药之前和之后基于适当的症状评估量表评价抑郁症状，并且如果与给药前相比分数降低，则可以确定本发明化合物对阿尔兹海默病的抑郁症状的功效。如果本发明化合物的量表变化量大于用安慰剂或具有相似药效的药进行的对照研究中的对照药，则也可以确定本发明化合物的功效。
评估阿尔兹海默病抑郁症状的量表包括例如CGI及其相关指标、康奈尔痴呆抑郁量表(CSDD)，以及NPI的全部或部分(抑郁分数)。还可以根据患者的状况使用评估量表如MADRS和HAM-D。还可以通过图像诊断指标如NIRS和fMRI基于ROI中图像的变化来确定功效。
(3)基于症状评估量表或图像诊断指标评价激越症状
被诊断为阿尔茨海默病并具有激越症状的患者是目标。将测试化合物给予患者一次或数次(无论一天的剂量数量如何)。在开始给药之前和之后基于适当的症状评估量表评价激越症状，并且如果与给药前相比分数降低，则可以确定本发明化合物对阿尔兹海默病的激越症状的功效。如果本发明化合物的量表变化量大于用安慰剂或具有相似药效的药进行的对照研究中的对照药，则也可以确定本发明化合物的功效。
用于评估阿尔茨海默病的激越症状的量表包括例如CGI及其相关指标、Cohen-Mansfield激越问卷(CMAI)，以及NPI的全部或部分。还可以通过图像诊断指标如NIRS和fMRI基于ROI中图像的变化来确定功效。
工业实用性
本发明化合物可对帕金森病的精神病症状和其他非运动症状发挥有力功效，以提供帕金森病患者生活质量的改善和护理人员负担的减少。
Claims (28)
1.一种用于治疗与帕金森病相关的非运动症状或预防其复发的药物，所述药物包含下式(1)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1和R2各自独立地是氢原子、任选被1-3个氘原子取代的C1-6 烷基或C3-8 环烷基，
R3和R4各自独立地是氢原子、氘原子、或C1-6 烷基，
R5是任选取代的C4-7 烷基或-(CR8R9)r-E，
R6和R7各自独立地是氢原子、氘原子、氟原子、或任选取代的C1-6 烷基，
R8和R9各自独立地是氢原子、氟原子、或任选取代的C1-6 烷基，
A是任选取代的C6-10 芳基或任选取代的5-至10-元杂芳基，
r是1、2、3、或4，
E是任选取代的C3-8 环烷基、任选取代的C4-8 环烯基、任选取代的5-至10-元饱和杂环基、任选取代的C6-10 芳基、或任选取代的5-至10-元杂芳基，其中所述饱和杂环基包含1-3个独立地选自氧原子和硫原子的杂原子作为环的组成原子，
L是氧原子、硫原子、或-NR10-，
n是1、2、或3，
R10是氢原子、C1-6 烷基、或C3-8 环烷基，
X是氢原子、任选被氟原子取代的C1-6 烷基、或卤素原子，
所述任选取代的C6-10 芳基和任选取代的5-至10-元杂芳基上的取代基是1-2个取代基，所述取代基各自独立地选自卤素原子；任选被氟原子取代的C1-6 烷基；任选被氟原子取代的C1-6 烷氧基；羟基；C1-6 烷硫基；C6-10 芳氧基；C6-10 芳硫基；氰基；-CO2R11；-SO2R11；-NR10SO2R11；-OSO2R11；-COR12；-SO2NR12R13；-CONR12R13；-NR12R13；-NR10CONR12R13；-NR10COR12；-CR12=N(OR11)；肟基；C3-8 环烷基；C6-10 芳基；和5-至10-元杂芳基，其中R10如上所定义，R11是C1-6 烷基、C3-8 环烷基、C6-10 芳基、或5-至10-元杂芳基，R12和R13各自独立地是氢原子、C1-6烷基、C3-8 环烷基、C6-10 芳基、或5-至10-元杂芳基，并且R11、R12和R13中的C6-10 芳基和5-至10-元杂芳基可任选进一步被卤素原子、C1-6 烷基、羟基、或C1-6 烷氧基取代，
所述任选取代的C1-6 烷基和任选取代的C4-7 烷基上的取代基是1-2个各自独立地选自氟原子；羟基；和任选被氟原子取代的C1-6 烷氧基的取代基，和
所述任选取代的C3-8 环烷基、任选取代的C4-8 环烯基和任选取代的5-至10-元饱和杂环基上的取代基是1-2个各自独立地选自氟原子；任选被氟原子取代的C1-6 烷基；羟基；和任选被氟原子取代的C1-6 烷氧基的取代基。
2.根据权利要求1所述的药物，其中R1和R2各自独立地是氢原子、甲基、或被1-3个氘原子取代的甲基，R3是氢原子、氘原子、或甲基，和R4是氢原子或氘原子。
3.根据权利要求1或2所述的药物，其中A是任选取代的C6-10 芳基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物，其中X是氢原子。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物，其中L是氧原子。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物，其中n是1。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物，其中R1、R3和R4是氢原子，并且R2是甲基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物，其中R6和R7各自独立地是氢原子或氘原子，并且R8和R9是氢原子。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物，其中E是任选取代的C3-8 环烷基、任选取代的5-至10-元饱和杂环基、或任选取代的苯基，其中所述饱和杂环基包含1-3个氧原子作为环的组成原子。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物，其中E是任选取代的C3-8 环烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物，其中r是1或2。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物，其中R5是任选取代的C4-7 烷基。
13.根据权利要求1所述的药物，其中式(1)的化合物是以下化合物或其药学上可接受的盐中的任一种：
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2,5-二氯苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2,4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；
N-甲基-1-{1-(3-甲基丁基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；
1-{1-(3,3-二甲基丁基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(4-氟苄基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
N-甲基-1-{1-(4-甲基苄基)-5-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-[1-苄基-5-(苄氧基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；
1-{5-[(4-氟-2-甲基苄基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-[5-(苄氧基)-1-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；
1-{1-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(2-氧杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1-[(1-氟环己基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
2-[({1-(环戊基甲基)-3-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡唑-5-基}氧基)甲基]苯甲腈；
1-{1-(4-氯苄基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2-乙基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-[5-(苄氧基)-1-(1-环戊基乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(1-环戊基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-[5-(苄氧基)-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2,4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2-氟-5-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-[5-(苄氧基)-1-(1-环己基-2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；
1-{5-(苄氧基)-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(3,4-二氢-2H-色满-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
N-({1-(环己基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲基)环丙胺；
N-({1-(环己基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲基)乙胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2,5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[二氟(苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(2H2)甲胺；
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(2H3)甲基(2H2)甲胺；
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(2H3)甲基甲胺；
1-[1-(环戊基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；
1-[5-{[(5-氯-2-氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；
1-[1-(环己基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；
1-[5-{[(5-氯-2-氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；或
1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(2H2)甲胺。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状选自精神病症状、抑郁症状、焦虑症状、睡眠障碍、认知功能障碍及其任何组合。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状是精神病症状、抑郁症状、焦虑症状或认知功能障碍。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状是精神病症状、抑郁症状、焦虑症状或睡眠障碍。
17.根据权利要求1-13中任一项所述的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状是精神病症状、抑郁症状或焦虑症状。
18.根据权利要求1-13中任一项所述的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状是精神病症状、睡眠障碍或认知功能障碍。
19.根据权利要求1-13中任一项所述的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状是精神病症状或抑郁症状。
20.根据权利要求1-13中任一项所述的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状是精神病症状或睡眠障碍。
21.根据权利要求1-13中任一项所述的药物，其中所述与帕金森病相关的非运动症状是精神病症状。
22.治疗与帕金森病相关的非运动症状或预防其复发的方法，所述方法包括给予需要其的患者治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1-13中任一项所述的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐在制备根据权利要求1-13中任一项所述的用于治疗与帕金森病相关的非运动症状或预防其复发的药物中的用途。
24.一种拮抗5-羟色胺5-HT2A受体，抑制5-羟色胺转运蛋白和拮抗5-羟色胺5-HT2C受体的药剂，所述药剂包含根据权利要求1-13中任一项所述的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
25.一种用于治疗与帕金森病相关的非运动症状或预防其复发的药物，所述药物包含根据权利要求1-13中任一项所述的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药物具有拮抗5-羟色胺5-HT2A受体，抑制5-羟色胺转运蛋白，和拮抗5-羟色胺5-HT2C受体的作用。
26.一种用于治疗与帕金森病相关的非运动症状或预防其复发的药物，所述药物包含作为活性成分的具有拮抗5-羟色胺5-HT2A受体，抑制5-羟色胺转运蛋白和拮抗5-羟色胺5-HT2C受体的作用的化合物。
27.一种用于治疗由5-羟色胺能系统或多巴胺能系统介导的疾病、特别是与帕金森病相关的非运动症状或预防其复发的复合药，所述复合药包含作为活性成分的根据权利要求1-13中任一项所述的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种选自抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、多巴胺替代药、多巴胺受体激动剂、抗帕金森病药、抗癫痫药、抗惊厥药、镇痛药、激素制剂、抗偏头痛药、肾上腺素β受体拮抗剂、抗痴呆药、心境障碍治疗药、止吐药、诱导睡眠药和抗惊厥药的药物。
28.一种用于治疗由5-羟色胺能系统或多巴胺能系统介导的疾病、特别是与帕金森病相关的非运动症状或预防其复发的药物，所述药物包含根据权利要求1-13中任一项所述的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物用于与至少一种选自抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、多巴胺替代药、多巴胺受体激动剂、抗帕金森病药、抗癫痫药、抗惊厥药、镇痛药、激素制剂、抗偏头痛药、肾上腺素β受体拮抗剂、抗痴呆药、心境障碍治疗药、止吐药、诱导睡眠药和抗惊厥药的药物组合。
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