CN110407900A - 一种2′-o-取代的尿嘧啶核苷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种2'‑O‑取代的尿嘧啶核苷的制备方法。所述方法包括步骤：将2,2’‑环氧尿苷、硅醚、Lewis酸催化剂和溶剂混合，反应得到结构如式1所示的化合物。

Description

一种2′-O-取代的尿嘧啶核苷的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种2′-O-取代的尿嘧啶核苷的新型合成方法。
背景技术
化学修饰的核酸是与分子生物学，基因检测，基因治疗及生物工业相关的各种研究的工具，其中，含有2′-O-烷基取代的寡核苷酸是作为基因药物的关键中间体，具有很好的应用前景，例如，2′-O-烷基核苷亚磷酰胺作为合成2′-O-烷基取代的寡核苷酸的重要原料，市场需求十分广泛，因此，必须考虑合成亚磷酰胺的成本及产品纯度。
目前通过2,2′-脱水尿苷(CYU)开环合成2′-O-烷基化尿苷衍生物的方法普遍存在反应条件苛刻、产物纯化困难、收率低，甚至完全不反应等问题，使得工业化推广困难。Reese等用Al(OCH2CH2OCH3)3将甲氧基乙氧基引入2′-位的方法(Legorburu,U.；Reese,C.B.；Song,Q.Tetrahedron 1999,55,5635-5640.)同样存在反应条件苛刻，反应后处理及产物纯化困难，收率低等不足。由于纯在以上困难和缺陷，使得商业化十分困。
因此，开发一条可工业化的尿嘧啶核苷的合成工艺，具有重要的意义。
发明内容
本发明旨在提供一种适于工业化的2′-O-取代的尿嘧啶核苷制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种结构如式1所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：将2,2’-环氧尿苷、硅醚、Lewis酸催化剂和溶剂混合，反应得到结构如式1所示的化合物；
其中，R1为取代或未取代的含有4-14个碳原子的烃基、烃氧基、氨基、芳环或芳杂环基团；当被取代时，是被一个或多个基团所取代，这些基团选自氟、氯、溴、硝基、酯基、酰胺、芳环或芳杂环基团。
在另一优选例中，所述硅醚结构为R1-O-硅基，所述硅基选自三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、或三异丙基硅基(TIPS)。
在另一优选例中，所述Lewis酸催化剂选自氟化物或氟化物的有机溶剂1的溶液；所述有机溶剂1选自下述的一种或两种以上：叔丁基甲醚、四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚(DME)、二噁烷(Dioxane)、二甘醇二甲醚(Diglyme)、和二甘醇二乙醚(Diethyldigol)；所述氟化物选自下述的一种或两种以上：BF3、CuF、CuF2、ZnF2、CrF2、NiF2、FeF2、FeF3、AlF3、MnF2、CoF2和PdF2。
在另一优选例中，所述溶剂为有机溶剂1和有机溶剂2的混合液；所述有机溶剂1选自下述的一种或两种以上：叔丁基甲醚、四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚(DME)、二噁烷(Dioxane)、二甘醇二甲醚(Diglyme)、和二甘醇二乙醚(Diethyldigol)；所述有机溶剂2选自下述的一种或两种以上：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲亚砜(DMSO)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
在另一优选例中，所述混合液中有机溶剂2和有机溶剂1的体积比为99:1-10:90。
在另一优选例中，所述反应温度为80-180℃；更优选为120-160℃。
据此，本发明提供了一种可工业化的尿嘧啶核苷的合成方法。
具体实施方式
针对通过2,2′-脱水尿苷(CYU)开环得到2′-O-取代的尿嘧啶核苷衍生物的反应，发明人经过广泛而深入的研究，发现了一个有效的反应体系，通过这样的反应体系可以获得高纯度的产物，并且产物的产率高。在此基础上，完成了本发明。
如本发明所用，“结构如式1所示的化合物”、“式1化合物”或“化合物1”等可互换使用，都是指结构如下表中编号为1的化合物。下表中编号为2、3或4的化合物与此情况相同。
本发明涉及的主要化合物有：
其中，R1为取代或未取代的含有4-14个碳原子的烃基、烃氧基、氨基、芳环或芳杂环基团；当被取代时，是被一个或多个基团所取代，这些基团选自氟、氯、溴、硝基、酯基、酰胺、芳环或芳杂环基团。
如本发明所用，“烃基”指脂肪烃碳氢基团。烃基部分可以是饱和的烃基(指不含有任何不饱和单元，如碳-碳双键或碳-碳三键)或烃基部分可以是不饱和烃基(指至少含有一个不饱和单元)。烃基部分，不管饱和还是不饱和，可以是支链、直链或环状。
如本发明所用，“烃氧基”基团指“烃基”O-基团，烃基如本文中定义。
如本发明所用，“氨基”是分子式为-NR的化学片断，R选自于基团含有烷基，环烷基，芳基，杂芳基(通过环碳连接的)和杂脂环烃(通过环碳连接)。
如本发明所用，“酰胺”是分子式中有-C(＝O)N或-NHC(＝O)的化学片断。
如本发明所用，“片断”指分子的具体部分或官能团。化学片断通常被认为是包含在或附在分子中的化学实体。
如本发明所用，“酯”指带有-COOR基团的化学片断，其中R选自于基团含有烷基，环烷基，芳基，杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环烃(通过环碳连接)。
如本发明所用，“芳香的”指一个平面环具有离域的π电子系统，含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香环可由五个，六个，七个，八个，九个，十个或更多原子组成。芳香环被任选取代。“芳香的”包括碳环芳基(“芳基”如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“芳香杂环”)(如吡啶)。术语包括单环或稠环(如共用邻近碳原子对的环)基团。
如本发明所用，“芳杂环”指包括一个或多个选自于氮，氧和硫的环杂原子的化合物。更优的，杂芳基包括吲哚，氮杂吲哚，吡咯，吡唑，嘧啶，吡嗪，吡啶，喹啉，噻吩和呋喃。一方面，一个杂芳基包含0到3个氮原子。另一方面，一个杂芳基包含0到3个氮原子，0到1个氧原子和0到1个硫原子。另一方面，杂芳基是单环或双环杂芳基。
本发明提供了一种2′-O-取代的尿嘧啶(化合物1)的制备方法。
本发明提供的2′-O-取代的尿嘧啶(化合物1)的制备方法以2,2′-环氧尿苷(CYU)为起始物原料，将该原料与硅醚、Lewis酸催化剂和溶剂混合形成一反应体系，在80-180℃下进行反应，得到化合物1。
本发明选用结构为R1-O-硅基的硅醚，其中R1的定义如上文所述，例如但不限于，丁烷基、戊烷基、己烷基、庚烷基、辛烷基、壬烷基、癸烷基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基等；硅基选自三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、或三异丙基硅基(TIPS)。
本发明使用氟化物或氟化物的有机溶剂1的溶液为Lewis酸催化剂；所述有机溶剂1为叔丁基甲醚、四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚(DME)、二噁烷(Dioxane)、二甘醇二甲醚(Diglyme)、和二甘醇二乙醚(Diethyldigol)中的一种或多种；所述氟化物为BF3、CuF、CuF2、ZnF2、CrF2、NiF2、FeF2、FeF3、AlF3、MnF2、CoF2、和PdF2中的一种或多种。
本发明提供的化合物1的制备方法中的反应溶剂为一混合液，所述混合液由上述的有机溶剂1和有机溶剂2组成，所述有机溶剂2为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲亚砜(DMSO)、和N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，所述混合液中有机溶剂2和有机溶剂1的体积比为99:1-10:90，例如但不限于，90:10、80:20、95:5、70:30、83:17、60:40、65:35、50:50、51:49、45:55、30:70、25:75、50:10、30:10、20:10、45:10、25:10等。
在本发明的一种实施方式中，提供的2′-O-取代的尿嘧啶(化合物1)的制备方法包括步骤：将2,2′-环氧尿苷(CYU)、硅醚、BF3的四氢呋喃溶液和6:4的DMF/Diglyme混合液，混合形成一反应体系，在80-180℃(优选140℃)下进行反应，得到含有化合物1的反应产物。进一步地，可以使含有化合物1的反应产物通过乙腈水溶液悬浮除掉杂质，得到HPLC纯度在99％以上的化合物1，产率在80％以上。
在本发明的一种实施方式中，将含有化合物1的反应产物经萃取、干燥和浓缩后通过乙腈水溶液悬浮除掉杂质。
在本发明的一种较佳实施方式中，以所述乙腈水溶液的总体积计，其中含有40-80w/v％乙腈，例如但不限于，40-60w/v％、45-55w/v％、65-75w/v％等。
在本发明的一种实施方式中，通过40-70℃乙腈水溶液悬浮除掉杂质；例如但不限于，45-55℃、40-65℃等。
在本发明的一种实施方式中，可以在乙腈水溶液中悬浮1-3小时。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、发明人通过对多条路线的筛选对比，发现可以通过Lewis酸在特定的条件下合成2′-O-取代的尿嘧啶核苷，较大地提高了转化率以及降低了产物纯化难度，便于规模化生产。
2、本发明制备过程中无需特殊或危险性试剂，对设备、人员素质等无高等级要求。
3、本发明过程简单，便捷，可通过简单的几步反应制得目标化合物。
4、本发明提供的纯化方法简便，无需特殊设备，成本低廉。
5、本发明提供的纯化方法效果显著，目标化合物的含量可以达到99％以上。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量(克)。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
下述实施例中，化合物1的HPLC测定方法为：
液相柱：Kinetex 1.7μm EVO C18，100*2.1mm；
流速：0.4mL/min；
柱温：60℃；
检测器：UV(二极管阵列检测器，选260nm)或ELSD(蒸发光散射检测器)；
流动相：A液：水；B液：色谱级乙腈。分析过程中A液、B液氦气在线脱气，氦气流速50ml/min。
梯度：
时间(min) ％A ％B
0 40 60
1 40 60
10 5 95
15 5 95
17 40 60
25 40 60
实施例1
十四醇叔丁基二甲基硅醚(C14H29OTBDMS)的合成
向反应釜中加入1.65kg十四醇，577g咪唑，16.5L DMF，搅拌溶解后滴加1.28kg叔丁基二甲基氯硅烷。25℃搅拌反应2h,UPLC分析表明反应完成，将反应液倒入50L冰水中，用16.0L乙酸乙酯萃取一次，有机相用饱和食盐水洗一下，Na2SO4干燥，旋干，得到2.54kg淡黄色的C14H29OTBDMS粗品，直接用于下一步反应。
2′-O-十四烷基尿苷(化合物1A)的合成
向反应釜中加入560g CYU，2.21kg C14H29OTBDMS，2.70L DMF和1.80L Diglyme，搅拌下滴加690g BF3/THF溶液。升温至140℃反应16h，UPLC分析表明反应完成，冷却到室温，将反应液倒入16L水中，用5.5L乙酸乙酯萃取三次后，有机相用饱和食盐水洗一下，900gNa2SO4干燥，浓缩，用5L 70％乙腈水溶液在60℃悬浮2小时，得到920g化合物1，纯度99.3％，产率84％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.33(s,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),5.84(d,J＝5.0Hz,1H),5.64(d,J＝8.1Hz,1H),5.14(t,J＝5.1Hz,1H),5.03(d,J＝5.8Hz,1H),4.09(m,J＝5.1Hz,1H),3.88-3.79(m,2H),3.73-3.62(m,1H),3.62-3.53(m,2H),3.49-3.41(m,1H),1.55-1.43(m,2H),1.23(s,24H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例2
十四醇叔丁基二苯基硅醚(C14H29OTBDPS)的合成
向反应釜中加入1.65kg十四醇，577g咪唑，16.5L DMF，搅拌溶解后滴加2.40kg叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)。25℃搅拌反应2h,UPLC分析表明反应完成，将反应液倒入50L水中，用16.0L石油醚萃取一次，有机相用饱和食盐水洗一下，Na2SO4干燥，旋干，得到3.55kg淡黄色的C14H29OTBDPS粗品，直接用于下一步反应。
2′-O-十四烷基尿苷(化合物1A)的合成
向反应釜中加入560g CYU，3.10kg C14H29OTBDPS，2.70L DMAc和1.80L Diglyme，搅拌下滴加690g BF3/THF溶液。升温至140℃反应18h，UPLC分析表明反应完成，冷却到室温，将反应液倒入16L水中，用5.5L乙酸乙酯萃取三次后，有机相用饱和食盐水洗一下，900gNa2SO4干燥，浓缩，用6L 70％乙腈水溶液在60℃悬浮2h，得到893g化合物1。纯度是99.5％，产率82％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.40(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),5.84(d,J＝5.0Hz,1H),5.65(d,J＝8.1Hz,1H),5.13(t,J＝5.1Hz,1H),5.02(d,J＝5.8Hz,1H),4.10(m,J＝5.1Hz,1H),3.88-3.79(m,2H),3.72-3.61(m,1H),3.61-3.52(m,2H),3.49-3.40(m,1H),1.55-1.43(m,2H),1.23(s,24H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例3
正庚醇叔丁基二甲基硅醚(C14H29OTBDMS)的合成
向反应釜中加入863g正庚醇，530g咪唑，10L DMSO，搅拌溶解后滴加1.21kg二甲基叔丁基氯硅烷(TBDMSCl)。25℃搅拌反应2h,UPLC分析表明反应完成，将反应液倒入30L水中，用10L石油醚萃取一次，有机相用饱和食盐水洗一下，200g Na2SO4干燥，旋干，得到2.2kg淡黄色的C7H15OTBDMS粗品，直接用于下一步反应。
2′-O-庚烷基尿苷(化合物1B)的合成
向反应釜中加入560g CYU，2.2kg C7H15OTBDMS，3.5L DMSO和1.0L二恶烷，搅拌下加入400g FeF3。升温至140℃反应24h，UPLC分析表明反应完成，冷却到室温，将反应液倒入16L水中，用5L乙酸乙酯萃取三次后，有机相用5％稀盐酸洗一次，饱和食盐水洗一下，Na2SO4干燥，浓缩，用5.2L50％乙腈水溶液在50℃悬浮2h，得到788g化合物2。纯度是99.8％，产率93％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),5.83(d,J＝5.1Hz,1H),5.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.13(t,J＝5.1Hz,1H),5.03(d,J＝5.8Hz,1H),4.08(m,J＝5.1Hz,1H),3.87-3.78(m,2H),3.72-3.62(m,1H),3.61-3.52(m,2H),3.47-3.40(m,1H),1.54-1.41(m,2H),1.23(s,10H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (7)

1.一种结构如式1所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将2,2’-环氧尿苷、硅醚、Lewis酸催化剂和溶剂混合，反应得到结构如式1所示的化合物；
其中，R1为取代或未取代的含有4-14个碳原子的烃基、烃氧基、氨基、芳环或芳杂环基团；当被取代时，是被一个或多个基团所取代，这些基团选自氟、氯、溴、硝基、酯基、酰胺、芳环或芳杂环基团。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硅醚结构为R1-O-硅基，所述硅基选自三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、或三异丙基硅基(TIPS)。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Lewis酸催化剂选自氟化物或氟化物的有机溶剂1的溶液；所述有机溶剂1选自下述的一种或两种以上：叔丁基甲醚、四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚(DME)、二噁烷(Dioxane)、二甘醇二甲醚(Diglyme)、和二甘醇二乙醚(Diethyldigol)；所述氟化物选自下述的一种或两种以上：BF3、CuF、CuF2、ZnF2、CrF2、NiF2、FeF2、FeF3、AlF3、MnF2、CoF2和PdF2。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为有机溶剂1和有机溶剂2的混合液；所述有机溶剂1选自下述的一种或两种以上：叔丁基甲醚、四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚(DME)、二噁烷(Dioxane)、二甘醇二甲醚(Diglyme)、和二甘醇二乙醚(Diethyldigol)；所述有机溶剂2选自下述的一种或两种以上：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲亚砜(DMSO)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述混合液中有机溶剂2和有机溶剂1的体积比为99:1-10:90。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为80-180℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为120-160℃。
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