CN110398547A - 一种唾液多肽组ad生物标记物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种唾液多肽组AD生物标记物，其中，所述唾液多肽组AD生物标记物包括组蛋白、炎症蛋白、能量代谢蛋白和细胞骨架与神经系统发育相关蛋白。本发明的组蛋白、炎症蛋白、能量代谢蛋白以及细胞骨架与神经系统发育相关蛋白可用作AD的生物标记物，所述组蛋白、炎症蛋白、能量代谢蛋白以及细胞骨架与神经系统发育相关蛋白均是一种简单和无创的唾液多肽组AD生物标记物，对AD的特异性和敏感性都可达到80%以上，利用上述唾液多肽组AD生物标记物作为AD检测试剂盒可快速有效预测是否患有AD症，以对潜在的AD进行干预和延缓。
Description
技术领域
本发明涉及AD生物标记物技术领域，尤其涉及一种唾液多肽组AD生物标记物。
背景技术
作为老年痴呆症的最常见类型，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种由于大脑神经细胞死亡而导致的神经退行性疾病，因由德国精神病学家和神经病理学家Alois Alzheimer 于1907 年首先报道而命名。早期诊断及干预是延缓 AD发生的最有效途径，对提升个人、家庭生活质量和缓解中国进入老龄化社会的压力具有重要意义。神经心理学量表，影像学和生物标志物是诊断 AD 的三种主要方法。生物标记物是能够预测或反映特定生物过程变化的物质（蛋白质、多肽、脂类或代谢产物），AD病在出现认知缺陷的多年前就可能发生，因此，在无症状的临床前阶段就能提供预判是标志物研究的最大挑战。目前公认的AD生物标志物来源是脑脊液（CSF），由于具有侵袭性，CSF检测较难普及。近年来AD体液标记物研究取得了较大进展，但尚缺少真正能够用于临床的非侵袭性标记物。
AD最显著的病理学特征是脑内的淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结，其产生原因分别是β-淀粉样蛋白和微管相关蛋白Tau的过度磷酸化，因此，脑脊液中β-淀粉样蛋白、总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白的水平以及它们的组合被认为是AD生物标志物的金标准。但是，脑脊液检测的创伤性限制了该标志物的应用，特别是在无明显认知功能障碍时，对脑脊液检测的抵触甚至大于对AD症的关切。另外，在不同实验室之间甚至同一实验室之内这些检测结果的变动很大。
多肽组学是以机体内源性多肽和低分子量蛋白质为研究对象，研究多肽组的成分、功能、变化规律及其相关关系。蛋白质是生命功能的执行者和体现者，蛋白质代谢的异常也会通过其在体内的降解在多肽组学的水平反映出来。对于AD症等慢性疾病，蛋白质分子水平的变化往往早于临床症状的改变，前期我们利用尿液多肽组寻找一种简单和无创的AD症生物标志物，但尿液多肽组的稳定性较差，即使是同一个人，在一天的不同时间也存在较大变化。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种唾液多肽组AD生物标记物，旨在解决现有AD生物标记物应用检测结果变动所可能导致的假阴性问题，提高生物标志物的可靠性。
本发明的技术方案如下：
一种唾液多肽组AD生物标记物，其中，所述唾液多肽组AD生物标记物包括组蛋白、炎症蛋白、能量代谢蛋白和细胞骨架与神经系统发育相关蛋白。
所述的唾液多肽组AD生物标记物，其中，所述组蛋白包括Histone H2A、HistoneH3.2、Histone H1.3、Histone H2B type 1-J、Histone H3.1t、Histone H1.4和Histone H4中的一种或多种。
所述的唾液多肽组AD生物标记物，其中，所述炎症蛋白包括Protein S100-A8、Protein S100-A9和Protein S100-A12中的一种或多种。
所述的唾液多肽组AD生物标记物，其中，所述能量代谢蛋白包括6-phosphogluconate dehydrogenase，Pyruvate kinase isozymes M1/M2，Glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，Phosphoglycerate kinase1和Phosphoglycerate mutase 1中的一种或多种。
所述的唾液多肽组AD生物标记物，其中，所述细胞骨架与神经系统发育相关蛋白包括Actin、Cofilin-1和Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein中的一种或多种。
所述的唾液多肽组AD生物标记物，其中，还包括Actin，Alpha-1-antichymotrypsin，Cofilin-1，Extracellular glycoprotein lacritin，Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，Hemoglobin subunit alpha，Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A2/B1， Protein S100-A8，Protein S100-A9和Thymosin beta-4中的一种或多种；所述Actin，Alpha-1-antichymotrypsin，Cofilin-1，Extracellular glycoprotein lacritin，Glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，Hemoglobin subunit alpha，Heterogeneous nuclearribonucleoproteins A2/B1， Protein S100-A8，Protein S100-A9和Thymosin beta-4的降解肽段中甲硫氨酸发生氧化修饰。
有益效果：本发明的组蛋白、炎症蛋白、能量代谢蛋白以及细胞骨架与神经系统发育相关蛋白可用作AD的生物标记物，所述组蛋白、炎症蛋白、能量代谢蛋白以及细胞骨架与神经系统发育相关蛋白均是一种简单和无创的唾液多肽组AD生物标记物，对AD的特异性和敏感性都可达到80%以上，利用上述唾液多肽组AD生物标记物作为AD检测试剂盒可快速有效检测和预测是否患有AD症，以对AD进行预防和延缓。
附图说明
图1为本发明唾液多肽组AD生物标记物中部分蛋白之间的相互作用示意图。
具体实施方式
本发明提供一种唾液多肽组AD生物标记物，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供一种唾液多肽组AD生物标记物，其中，所述唾液多肽组AD生物标记物包括组蛋白、炎症蛋白、能量代谢蛋白和细胞骨架与神经系统发育相关蛋白。
在一些实施方式中，所述组蛋白包括Histone H2A、Histone H3.2、Histone H1.3、Histone H2B type 1-J、Histone H3.1t、Histone H1.4和Histone H4中的一种或多种。所述组蛋白不仅是疾病损伤的模式分子，也是表观遗传调控AD的发生和组成AD老年斑的成分。在AD患者的唾液中可观察到大量Histone H2A、Histone H3.2、Histone H1.3、HistoneH2B type 1-J、Histone H3.1t、Histone H1.4和Histone H4中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述炎症蛋白包括Protein S100-A8、Protein S100-A9和Protein S100-A12中的一种或多种。越来越多的研究表明炎症蛋白在AD和其它神经退行性疾病中扮演着重要作用，在神经退行性疾病的早期可观察到慢性神经炎症，体内免疫系统的激活正在成为神经退行性疾病的关键构成。本实施例的Protein S100-A8、ProteinS100-A9和Protein S100-A12等3种中的一种或多种与炎症相关的炎症蛋白在AD患者唾液中的含量显著高于正常人的唾液中，因此，上述炎症蛋白可作为潜在的AD生物标记物。
在一些实施方式中，所述能量代谢蛋白包括6-phosphogluconatedehydrogenase，Pyruvate kinase isozymes M1/M2，Glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，Phosphoglycerate kinase1和Phosphoglycerate mutase 1中的一种或多种。减少的葡萄糖代谢和线粒体功能失调是AD症的另一个特征，本实施例的6-phosphogluconate dehydrogenase，Pyruvate kinase isozymes M1/M2，Glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，Phosphoglycerate kinase1和Phosphoglycerate mutase 1中的一种或多种的能量代谢蛋白在AD患者的唾液中特有或高表达，因此，上述能量代谢蛋白可作为AD生物标记物。
在一些实施方式中，所述细胞骨架与神经系统发育相关蛋白包括Actin、Cofilin-1和Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein中的一种或多种。本实施例中的Actin、Cofilin-1和Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein中的一种或多种在AD患者唾液中的含量显著高于正常人的唾液中，因此，上述细胞骨架与神经系统发育相关蛋白可作为潜在的AD生物标记物。
在一些实施方式中，所述的唾液多肽组AD生物标记物还包括Actin，Alpha-1-antichymotrypsin，Cofilin-1，Extracellular glycoprotein lacritin，Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，Hemoglobin subunit alpha，Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A2/B1， Protein S100-A8，Protein S100-A9和Thymosin beta-4中的一种或多种；所述Actin，Alpha-1-antichymotrypsin，Cofilin-1，Extracellular glycoprotein lacritin，Glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，Hemoglobin subunit alpha，Heterogeneous nuclearribonucleoproteins A2/B1，Protein S100-A8，Protein S100-A9和Thymosin beta-4的降解肽段中甲硫氨酸均被氧化修饰，这些氧化修饰的蛋白可以作为AD症的生物标记物。
在一些具体的实施方式中，所述唾液多肽组AD生物标记物包括Histone H1.3、Histone H2B type 1-J、Protein S100-A9、Protein S100-A12、Pyruvate kinaseisozymes M1/M2，Phosphoglycerate kinase1、Phosphoglycerate mutase 1、Actin和Cofilin-1。利用这些标记物的组合，对AD的特异性和敏感性都可达到83%。
在一些具体的实施方式中，所述唾液多肽组AD生物标记物包括Histone H2A、Histone H3.2、Histone H1.3、Histone H2B type 1-J、Histone H3.1t、Histone H1.4、Histone H4、Protein S100-A8、Protein S100-A9、Protein S100-A12、6-phosphogluconate dehydrogenase，Pyruvate kinase isozymes M1/M2，Glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，Phosphoglycerate kinase1、Phosphoglycerate mutase 1、Actin、Cofilin-1和Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein。利用这些标记物的组合，对AD的特异性和敏感性都可达到92%。
下面以具体的实施例对本发明的检测AD的方法进行详细说明。其中，氧化石墨烯-磷酸镧纳米磁性复合材料（LaGM）、纳升反向色谱流动相 A：0.1% 甲酸，2% 乙腈、纳升反向色谱流动相 B：0.1% 甲酸，98% 乙腈、C18反相色谱捕集柱、C18反相色谱分析柱。
基于上述唾液多肽组AD生物标记物，本发明还提供一种基于如上任一所述AD的唾液多肽组AD生物标记物检测AD的方法，其包括步骤：
S10、取0.5mL AD患者的唾液样品，10000rpm离心10min后取上清，按照上清唾液30 mg/mL与LaGM 复合材料=50：1的重量比例加入该复合材料，充分涡旋2min后1000r室温振荡10min；
S20、10000r离心5min，磁分离，去掉上清，在去上清后的沉淀中加入500uL水，充分涡旋1min后室温振荡5~10min，1000r离心5min后磁分离，去掉上清，重复2次；
S30、在步骤S20去上清后的沉淀中加入20uL80%+1%TFA的洗脱液，磁分离，收集上清，重复1次，冷冻干燥，得到检测唾液；
S40、检测步骤S30得到的检测唾液中是否存在组蛋白、炎症蛋白、能量代谢蛋白和细胞骨架与神经系统发育相关蛋白。
所述步骤S40中，通过液相色谱-TripleTOF质谱分析对检测唾液进行检测。所述液相色谱-TripleTOF质谱分析具体包括步骤：将得到的检测唾液重新溶解于Nano-RPLCBuffer A中，在线Nano-RPLC液相色谱在Eksigent nanoLC‐Ultra™ 2D系统进行，溶解后的检测唾液以2µL/min的流速上样到C18预柱上，然后保持流速冲洗脱盐10min；分析柱是C18反相色谱柱，所用梯度为70min内流动相B由5%升高至80%；质谱采用TripleTOF 560系统结合纳升喷雾III离子源，喷雾电压为2.4kV，气帘气压为30Psi，雾化气压为5Psi，加热温度为150℃，质谱扫描方式为信息依赖的采集工作模式。
上述检测AD的方法，设置两组实验，步骤S10中，实验组中唾液样品为30例AD患者老人唾液混合液，对照组中唾液样品为30例年龄匹配的正常对照组老人唾液混合液，然后分别进行多肽组学分析，发现在AD组中存在18种特异性蛋白质的相对含量超过对照组，这18种特异性蛋白中的部分蛋白之间存在相互作用，如图1所示，按照它们的生理作用和与AD的关系，可分为以下四组：
（1）、组蛋白
AD患者的唾液中包含大量的Histone H2A、Histone H3.2、Histone H1.3、Histone H2Btype 1-J、Histone H3.1t、Histone H1.4和Histone H4在内的组蛋白。
（2）、炎症因子
AD患者的唾液中包含大量的Protein S100-A8、Protein S100-A9和Protein S100-A12与炎症相关的炎症蛋白。AD患者唾液中上述的炎症蛋白降解产物的量显著高于对照组正常人的唾液。
（3）、能量代谢蛋白
AD患者的唾液中包含6-phosphogluconate dehydrogenase，Pyruvate kinaseisozymes M1/M2，Glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，Phosphoglyceratekinase1和Phosphoglycerate mutase 1中的一种或多种的能量代谢蛋白在AD患者的唾液中特有或高表达。
（4）、细胞骨架与神经系统发育相关蛋白
AD患者的唾液中还包含Actin、Cofilin-1和Heterogeneous nuclearribonucleoprotein中的一种或多种。
综上所述，本发明的组蛋白、炎症蛋白、能量代谢蛋白以及细胞骨架与神经系统发育相关蛋白可用作AD的生物标记物，所述组蛋白、炎症蛋白、能量代谢蛋白以及细胞骨架与神经系统发育相关蛋白均是一种简单和无创的唾液多肽组AD生物标记物，对AD的特异性和敏感性都可达到80%以上，利用上述唾液多肽组AD生物标记物作为AD检测试剂盒可快速有效检测是否患有AD症，以对AD进行预防和延缓。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (6)
1.一种唾液多肽组AD生物标记物，其特征在于，所述唾液多肽组AD生物标记物包括组蛋白、炎症蛋白、能量代谢蛋白和细胞骨架与神经系统发育相关蛋白。
2.根据权利要求1所述的唾液多肽组AD生物标记物，其特征在于，所述组蛋白包括Histone H2A、Histone H3.2、Histone H1.3、Histone H2B type 1-J、Histone H3.1t、Histone H1.4和Histone H4中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的唾液多肽组AD生物标记物，其特征在于，所述炎症蛋白包括Protein S100-A8、Protein S100-A9和Protein S100-A12中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的唾液多肽组AD生物标记物，其特征在于，所述能量代谢蛋白包括6-phosphogluconate dehydrogenase，Pyruvate kinase isozymes M1/M2，Glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，Phosphoglycerate kinase1和Phosphoglycerate mutase 1中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的唾液多肽组AD生物标记物，其特征在于，所述细胞骨架与神经系统发育相关蛋白包括Actin、Cofilin-1和Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein中的一种或多种。
6. 根据权利要求1所述的唾液多肽组AD生物标记物，其特征在于，还包括Actin，Alpha-1-antichymotrypsin，Cofilin-1，Extracellular glycoprotein lacritin，Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，Hemoglobin subunit alpha，Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A2/B1，Histone H2B，Histone H4，Protein S100-A8，Protein S100-A9和Thymosin beta-4中的一种或多种；所述Actin，Alpha-1-antichymotrypsin，Cofilin-1，Extracellular glycoprotein lacritin，Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，Hemoglobin subunit alpha，Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A2/B1，Histone H2B，Histone H4，Protein S100-A8，Protein S100-A9和Thymosin beta-4的降解肽段中甲硫氨酸氧化修饰。
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