CN110396067A - 1,4-二取代-2-哌嗪酮类化合物及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及式Ⅰ结构通式的1,4‑二取代‑2‑哌嗪酮类化合物及其在医药上的应用。该类1,4‑二取代‑2‑哌嗪酮类化合物能选择性地抑制糖原合成激酶‑3β(GSK 3β)的活性，可用于制备预防和/或治疗具有GSK 3β异常病理特征的疾病的药物，所述疾病包括癌症、神经类疾病、代谢综合症等。

Description

1,4-二取代-2-哌嗪酮类化合物及其药物用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及式Ⅰ结构通式的1,4-二取代-2-哌嗪酮类化合物及其在医药上的应用。该类1,4-二取代-2-哌嗪酮类化合物能选择性地抑制糖原合成激酶-3β(GSK 3β)的活性，可用于制备预防和/或治疗具有GSK 3β异常病理特征的疾病的药物，所述疾病包括癌症、神经类疾病、代谢综合症等。
背景技术
现有技术国办分开了糖原合成激酶-3β(Glycogen synthase kinase-3β，GSK 3β)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能够磷酸化糖原合成酶并使其失活。研究表明，GSK 3β能够磷酸化多种底物蛋白，参与体内多个重要信号传导通路，包括胰岛素信号通路、Wnt信号通路和NF-κB信号通路等，在调控细胞的分化、代谢、凋亡以及基因表达等方面均起着重要作用，与II型糖尿病、阿尔茨海默病、癌症、中风、双向情感障碍和炎症等疾病的发生发展密切相关；因此，GSK 3β被业内认为是一个重要的药物新靶标。
有研究显示，在胰岛素信号通路中，胰岛素通过抑制GSK 3的活性从而促进糖原合成酶的去磷酸化和糖原的合成；因此作用于GSK 3的小分子抑制剂可以模拟胰岛素作用，促进葡萄糖向糖原的转化，并且可以克服因胰岛素信号通路受阻引起的胰岛素耐受。另外有研究发现，II型糖尿病患者的GSK 3的蛋白表达和活性高于正常水平，且活性异常的GSK 3引起胰岛素受体IRS1磷酸化和活性抑制，导致胰岛素信号通路异常(Eldar-Finkelman H,et al.,Diabetes 48(1999) 1662-1666.Nikoulina SE,et al.,Diabetes 49(2000)263-271.Eldar-Finkelman H,et al.,Proc Natl Acad Sci U.S.A.94(1997)9660-9664)；因此，GSK 3β已成为潜在的糖尿病治疗靶标。
还有研究公开了GSK 3β在阿尔兹海默病的发生发展进程中起关键的调控作用，其抑制剂也可应用于治疗阿尔兹海默病。尽管自阿尔兹海默病的发现已过去一个世纪，但其具体成因尚不明确。目前最为流行的病因假说为，不溶性β-淀粉样肽(Aβ)的聚集形成的老年斑块干扰了神经元突触间的联系，导致神经元死亡。AD的另一典型病理特征为Tau蛋白过度磷酸化后形成的神经元纤维缠结(NFT)。研究显示，GSK 3β几乎存在于所有组织中，在脑组织中尤为丰富； GSK 3β能够磷酸化tau蛋白，很可能在Aβ引起的神经元损伤和NFT形成中扮演重要角色(Yan MH,et al.,J.Alzheimers Dis.9(2006)309-317)；在PI3K/Akt信号通路中，Aβ抑制PI3K/Akt的活性，导致GSK 3β被激活，活性异常的GSK 3β继而引起tau蛋白的过度磷酸化，最终导致神经元受损和神经纤维结的形成；与此同时GSK 3β的激活导致驱动蛋白磷酸化而失活，轴突转运蛋白能力受阻，导致神经元细胞损伤。
还有研究显示GSK 3在细胞周期、细胞凋亡、细胞增殖和胚胎发育等过程中扮演重要角色；GSK 3β通过磷酸化信号转录因子如c-Myc、c-Jun、p53，参与 NF-κB信号通路，并影响凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax以及周期相关蛋白cyclinD1 等表达，影响细胞的生存和增殖，这种情况下GSK 3发挥肿瘤促进剂的作用 (Beurel E,et al.,Prog.Neurobiol.79(2006)173-189,McCubrey JA,et al.,Adv. Biol.Regul.54(2014)176-196)；研究发现，GSK 3在一些实体瘤，如结肠癌，肝癌，卵巢癌和胰腺癌中过度表达，抑制GSK 3的活性将会减缓这几类肿瘤的发展进程(Sharkoori A,et al.,Biochem Biophys Res Commun.334(2005)1365-1373,Wang Z,et al.,Nature 455(2008)1205-1210,Ougolkov AV,et al.,CancerRes.65(2005)2076-2081,Cao Q,et al.,Cell Res.16(2006)671-677)。
目前报道的大多数GSK 3β抑制剂为ATP竞争性抑制剂。由于ATP结合区域在500多种激酶中高度保守，因此作用于该活性区域所带来的选择性及特异性问题不容忽视。相较于ATP竞争型抑制剂，非ATP竞争型抑制剂不仅具有较好的激酶选择性，而且在细胞水平和动物水平的测试中也显示出很好的活性。目前处于临床IIb期用于治疗阿尔兹海默病和进行性核上性麻痹症(PSP)的NP12 就属于非ATP竞争型抑制剂，也表明非ATP竞争作用模式的优势。
此外，GSK 3β参与调控多条信号转导通路，正常水平的GSK 3β对于维持机体的生理活动至关重要。研究发现引起机体生物功能失调的GSK 3β水平只是正常水平的2-3倍，而过度抑制其活性很可能会导致严重的毒副作用。因此开发具有更精细更温和的调节作用的GSK 3β抑制剂显得更加重要。
发明内容
本发明的目的之一在于提供新的GSK 3β抑制剂，具体涉及新的1,4-二取代 -2-哌嗪酮类化合物，其结构通式如式Ⅰ所示：
其中，R1选自丙烯酰基、硝基苄基；R2独立地选自氢原子、卤素、烷氧基中的任意一种或几种，R2的个数为1-4的整数；n取自0-7的整数。
优选地，R2所述的卤素选择氟、氯或溴，所述的烷氧基选择C1-3的烷氧基。
本发明所述的式Ⅰ结构的1,4-二取代-2-哌嗪酮类化合物对GSK 3β具有低微摩尔浓度的抑制活性，经酶动力学测试表明该类化合物对GSK 3β的作用模式为非ATP竞争；该类1,4-二取代-2-哌嗪酮类化合物能选择性地抑制糖原合成激酶 -3β(GSK 3β)的活性。
本发明的进一步目的是提供式Ⅰ所示的化合物在制备预防或治疗具有GSK 3β异常病理特征的疾病的药物中的用途。
本发明所述的式Ⅰ结构的化合物可用于制备预防或治疗具有GSK 3β异常病理特征的疾病的药物。
优选地，所述具有GSK 3β异常病理特征的疾病包括癌症、神经类疾病、炎症、代谢综合症。
优选地，所述癌症包含肝细胞肝癌、胆管癌、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、食道癌、结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、口腔癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、骨肉瘤、卵巢癌、输卵管癌症、胃肠间质瘤、神经胶质瘤、头颈部癌症、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症。
优选地，所述神经类疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、双向情感障碍、强直性肌营养不良、进行性核上麻痹、自闭症谱系障碍等。
优选地，所述代谢综合症包括糖尿病。
本发明提供了式Ⅰ结构通式的1,4-二取代-2-哌嗪酮类化合物，该类1,4-二取代-2-哌嗪酮类化合物对于GSK 3β激酶活性具有明显的抑制作用，能用于制备治疗或预防具有GSK 3β异常病理特征的疾病的药物组合物。
附图说明
图1是本发明所述的化合物对GSK 3β活性测试的动力学数据双倒数图，显示了化合物3对GSK 3β活性测试的动力学数据双倒数图，其中，GS-2浓度不变时，20μM和30μM浓度的3的直线与对照组直线相交于X轴，表明为非ATP 竞争型抑制剂。
图2是本发明所述的化合物18对GSK 3β活性测试的动力学数据双倒数图，图中可见，GS-2浓度不变时，30μM和50μM浓度的18的直线与对照组直线相交于X轴，表明化合物18为非ATP竞争型抑制剂。
具体实施方式
实施例1：制备1-(2-硝基苄基)-4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-2-酮(3)，其结构式如下所示：
第一步：制备叔丁基-4-(2-硝基苄基)-3-氧-哌嗪-1-羧酸酯(1)
向反应瓶中加入4-Boc-哌嗪酮(2.0g,0.01mol)，2-硝基溴苄(2.4g,0.01 mol)，碳酸钾(2.7g,0.02mol)，丙酮(100mL)，回流反应过夜。乙酸乙酯稀释，依次用1mol/L的盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝40:60)得淡黄色固体1.5g，收率45％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.62 (t,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),5.00(s,2H), 4.21(s,2H),3.69(t,J＝5.5Hz,2H),3.36(t,J＝5.4Hz,2H),1.48(s,9H)。
第二步：制备1-(2-硝基苄基)哌嗪-2-酮(2)
向反应瓶中加入1(1.5g,4.4mmol)，TFA(2mL)，二氯甲烷(10mL)，室温反应2h。饱和碳酸钠调pH>8，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体1.0g，收率95％。直接用于下步反应。
第三步：制备1-(2-硝基苄基)-4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-2-酮(3)
向反应瓶中加入2(60mg,0.2mmol)，苯甲酸(25mg,0.2mmol)，HBTU (160mg,0.4mmol)，DIPEA(110μL,0.6mmol)，二氯甲烷(10mL)，室温反应5h。二氯甲烷稀释，依次用1mol/L的盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(PE:EA＝40:60) 得类白色固体50mg，收率51％。ESI-MS m/z:340.2[M+H]+，1HNMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.36(m,7H), 5.00(s,2H),4.34(s,2H),3.98(s,2H),3.43(s,2H)。
实施例2：制备4-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰基)-1-(2-硝基苄基)哌嗪-2-酮(4)，其结构式如下所示：
制备方法同上述化合物3，用4-甲氧基苯丙酸代替苯丙酸。得淡黄色油状物，收率90％。ESI-MS m/z:398.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.03(dd, J＝12.1,8.1Hz,1H),7.62(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd, J＝26.1,7.8Hz,1H),7.12(t,J＝8.8Hz,2H),6.82(t,J＝9.1Hz,2H),4.94(s,2H), 4.35(s,1H),4.12(s,1H),3.84(t,J＝5.5Hz,1H),3.81-3.75(m,3H),3.58(t,J＝5.4 Hz,1H),3.30(t,J＝5.5Hz,1H),3.22(t,J＝5.4Hz,1H),2.94(t,J＝7.5Hz,2H), 2.65-2.58(m,2H)。
实施例3：制备1-丙烯酰基-4-苯酰基哌嗪-2-酮(6)，其结构式如下所示：
第一步：制备4-苯酰基哌嗪-2-酮(5)
向反应瓶中加入2-哌嗪酮(300mg,3mmol)，苯甲酸(402mg,3.3mmol)， HBTU(1.7g,4.5mmol)，DIPEA(1.6mL,9mmol)，二氯甲烷(20mL)，室温反应8h。二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得粗品，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝95:5)得淡黄色油状物550mg，收率90％，ESI-MS m/z:259.1[M+H]+。
第二步：制备1-丙烯酰基-4-苯酰基哌嗪-2-酮(6)
向反应瓶中加入5(408mg,2mmol)，DIPEA(1.0mL,6mmol)，二氯甲烷 (20mL)，冰浴下加入丙烯酰氯(600μL,6mmol)，撤去冰浴室温反应过夜。二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝50:50)得淡黄色油状物77mg，收率15％。ESI-MS m/z:259.1 [M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.50-7.40(m,5H),7.05(s,1H), 6.22(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.80(d,J＝10.4Hz,1H),4.36(s,1H),4.21(s,1H), 3.80(s,3H),3.60(s,1H)。
实施例4：制备1-丙烯酰基-4-(4-甲氧基苯酰基)哌嗪-2-酮(7)，其结构式如下所示：
制备方法同实施例3中化合物6的制备，用对甲氧基苯甲酸代替苯甲酸。得淡黄色油状物，收率16％。ESI-MS m/z:289.1[M+H]+，1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 7.49-7.38(m,2H),7.10-7.02(m,1H),7.01-6.95(m,2H),6.21(dd, J＝17.1,2.0Hz,1H),5.86-5.73(m,1H),4.30(s,2H),3.81(d,J＝5.0Hz,2H),3.78 (s,3H),3.70(s,2H)。
实施例5：制备1-丙烯酰基-4-(2-苯乙酰)哌嗪-2-酮(8)，其结构式如下所示：
制备方法同实施例3中化合物6的制备，用苯乙酸代替苯甲酸。得淡黄色油状物，收率15％。ESI-MS m/z:273.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.28(t,J＝7.4Hz,2H),7.20(t,J＝7.1Hz,3H),7.02(td,J＝16.8,10.4Hz,1H), 6.22(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.3,1.9Hz,1H),4.38(s,1H),4.26(s, 1H),3.84-3.74(m,3H),3.73(s,2H),3.67-3.60(m,1H)。
实施例6：制备1-丙烯酰基-4-(2-(4-氯苯基)乙酰)哌嗪-2-酮(9)，其结构式如下所示：
制备方法同实施例3中化合物6的制备，用对氯苯乙酸代替苯甲酸。得淡黄色油状物，收率18％。ESI-MS m/z:307.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.26(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.11-6.97(m,3H),6.22(dt,J＝16.8,1.7Hz,1H), 5.80(dt,J＝10.3,1.7Hz,1H),4.29(s,1H),4.23(s,1H),3.82(dd,J＝6.7,4.4Hz, 1H),3.74-3.65(m,2H),3.64-3.58(m,1H),2.79(t,J＝7.6Hz,2H),2.64(q,J＝7.8 Hz,2H)。
实施例7：制备1-丙烯酰基-4-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰基)哌嗪-2-酮(10)，其结构式如下所示：
制备方法同实施例3中化合物6的制备，用对甲氧基苯乙酸代替苯甲酸。得淡黄色油状物，收率20％。ESI-MS m/z:303.1[M+H]+，1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 7.18-7.09(m,2H),7.02(td,J＝17.5,10.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.6 Hz,2H),6.22(dt,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.79(dt,J＝10.3,1.8Hz,1H),4.36(s,1H), 4.24(s,1H),3.80-3.72(m,3H),3.70(s,3H),3.64(d,J＝7.8Hz,3H)。
实施例8：制备1-丙烯酰基-4-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰基)哌嗪-2-酮(11)，其结构式如下所示：
制备方法同实施例3中化合物6的制备，用3,4,5-三甲氧基苯乙酸代替苯甲酸。得淡黄色固体，收率24％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.15-6.95(m, 1H),6.77(s,2H),6.25(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.83(d,J＝10.4Hz,1H),4.32 (s,2H),3.84(s,2H),3.79(s,7H),3.69(s,5H),3.35(s,2H)。
实施例9：制备1-丙烯酰基-4-(3-苯丙酰基)哌嗪-2-酮(12)，其结构式如下所示：
制备方法实施例3中化合物6的制备，用苯丙酸代替苯甲酸。得淡黄色油状物，收率25％。ESI-MS m/z:287.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.32-7.24(m,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,3H),7.17-7.04(m,1H),6.48-6.38(m,1H), 5.83(d,J＝10.3Hz,1H),4.39(s,1H),4.09(s,1H),3.83(t,J＝5.8Hz,2H),3.77(dd, J＝7.1,4.1Hz,1H),3.55(t,J＝5.6Hz,1H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.63(q,J＝7.3 Hz,2H)。
实施例10：制备1-丙烯酰基-4-(3-(4-氟苯基)丙酰基)哌嗪-2-酮(13)，其结构式如下所示：
制备方法同实施例3中化合物6的制备，用对氟苯丙酸代替苯甲酸。得淡黄色油状物，收率18％。ESI-MS m/z:305.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δppm 7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(dd,J＝8.4,4.5Hz,2H),7.03(ddd,J＝17.1, 12.4,10.3Hz,1H),6.23(dd,J＝16.9,1.8Hz,1H),5.81(dd,J＝10.4,1.8Hz,1H), 4.39(s,1H),4.25(s,1H),3.84(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),3.80-3.74(m,4H),3.63(dd, J＝7.0,4.2Hz,1H)。
实施例11：制备1-丙烯酰基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰基)哌嗪-2-酮(14)，其结构式如下所示：
制备方法同实施例3中化合物6的制备，用对甲氧基苯丙酸代替苯甲酸。得淡黄色油状物，收率22％。ESI-MS m/z:317.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 7.19-7.03(m,3H),6.81(dd,J＝8.8,4.4Hz,2H),6.44(dd,J＝16.8,1.6Hz, 1H),5.82(d,J＝10.4Hz,1H),4.38(s,1H),4.08(s,1H),3.88-3.79(m,2H),3.77(s, 3H),3.75(s,1H),3.58-3.50(m,1H),2.93(t,J＝5.6Hz,2H),2.60(q,J＝5.6Hz, 2H)。
实施例12：制备1-丙烯酰基-4-(3-(3,4-二甲氧苯基)丙酰基)哌嗪-2-酮(15)，其结构式如下所示：
制备方法同实施例3中化合物6的制备，用3,4-二甲氧基苯丙酸代替苯甲酸。得淡黄色油状物，收率13％。ESI-MS m/z:347.1[M+H]+，1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 7.09-6.94(m,1H),6.87-6.76(m,2H),6.70(d,J＝8.2Hz,1H), 6.21(d,J＝17.1Hz,1H),5.80(d,J＝10.5Hz,1H),4.28(s,1H),4.23(s,1H),3.80(t, J＝5.4Hz,1H),3.70(s,3H),3.68-3.66(m,3H),3.65-3.59(m,2H),2.72(t,J＝7.6 Hz,2H),2.60(t,J＝7.7Hz,2H)。
实施例13：制备1-丙烯酰基-4-(4-苯丁酰基)哌嗪-2-酮(16)，其结构式如下所示：
制备方法同实施例3中化合物6的制备，用苯丁酸代替苯甲酸。得类白色固体，收率13％。ESI-MS m/z:301.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24 (t,J＝7.4Hz,2H),7.19-7.10(m,3H),7.02(ddd,J＝17.1,10.4,2.6Hz,1H),6.20(dd, J＝17.0,1.9Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,1.9Hz,1H),4.26(s,1H),4.21(s,1H),3.82 (dd,J＝6.8,4.5Hz,1H),3.70(dd,J＝6.9,4.3Hz,1H),3.66-3.55(m,2H),2.55(t,J ＝7.7Hz,2H),2.30(td,J＝7.2,4.1Hz,2H),1.81-1.69(m,2H)。
实施例14：制备1-丙烯酰基-4-(4-(4-甲氧基苯基)丁酰基)哌嗪-2-酮(17)，其结构式如下所示：
制备方法同实施例3中化合物6的制备，用对甲氧基苯丁酸代替苯甲酸。得类白色固体，收率20％。ESI-MS m/z:331.2[M+H]+，1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 7.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.03-6.96(m,1H),6.79(d,J＝8.0Hz, 2H),6.20(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.78(dd,J＝10.3,1.9Hz,1H),4.25(s,1H), 4.20(s,1H),3.82(t,J＝5.6Hz,1H),3.72-3.68(m,1H),3.67(s,3H),3.60(dt,J＝ 11.6,5.7Hz,2H),2.49(d,J＝7.6Hz,2H),2.34-2.22(m,2H),1.71(q,J＝6.6,5.2Hz, 2H)。
实施例15：制备1-丙烯酰基-4-(5-苯戊酰基)哌嗪-2-酮(18)，
制备方法同实施例3中化合物6的制备，用苯戊酸代替苯甲酸。得淡黄色油状物，收率20％。ESI-MS m/z:315.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.30-7.23(m,2H),7.22-7.13(m,3H),7.06(ddd,J＝17.2,10.3,2.3Hz,1H), 6.24(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.82(dd,J＝10.3,2.0Hz,1H),4.33(s,1H),4.24(s, 1H),3.89-3.82(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.65-3.59(m,1H), 2.59(t,J＝7.3Hz,2H),2.35(q,J＝4.8Hz,2H),1.65-1.45(m,4H)。
实施例16：制备1-丙烯酰基-4-(6-苯己酰基)哌嗪-2-酮(19)，其结构式如下所示：
制备方法同实施例3中化合物6的制备，用苯己酸代替苯甲酸。得淡黄色油状物，收率10％。ESI-MS m/z:329.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.25(t,J＝7.4Hz,2H),7.20-7.10(m,3H),7.04(ddd,J＝17.1,10.5,1.5Hz, 1H),6.23(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.81(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),4.31(s,1H), 4.22(s,1H),3.84(dd,J＝6.8,4.5Hz,1H),3.72(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),3.68(t,J＝ 5.7Hz,1H),3.61(t,J＝5.7Hz,1H),2.54(t,J＝7.7Hz,2H),2.30(t,J＝7.6Hz,2H), 1.62-1.45(m,4H),1.34-1.19(m,2H)。
实施例17：式Ⅰ结构化合物对GSK 3β的体外酶抑制活性测试
采用化学发光法进行测试，荧光信号强度与剩余ATP的量成正比，通过检测体系内剩余ATP的量进而推算出GSK 3β磷酸化底物GS-2时消耗的ATP量，从而反映酶的活性水平；计算不同浓度下化合物的抑制率，通过GraphPad软件拟合出半数抑制浓度(IC50值)；
所用的主要试剂：
GSK 3β(Millipore,Lot#:14-306)；GS-2(吉尔生化上海有限公司)；ATP·2Na(Sigma-Aldrich)；Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay(Promega corporation)；TDZD-8(MedChem Express Technologies,Lot#:HY-11012).
实验方法：
在96孔板上，将4μL含不同浓度化合物的DMSO溶液用14μL缓冲液稀释，依次加入2μL(10-20ng)的GSK-3β，20μL的GS-2(12.5μM)和ATP(4μM) 的缓冲液，于30℃下孵育30分钟，孵育完毕后加入40μLKinase-Glo试剂，于 30℃下孵育10分钟，化学发光仪计数，GraphPad软件计算半数抑制浓度(IC50值)；
结果显示，本发明的1,4-二取代-2-哌嗪酮类化合物类化合物对GSK 3β具有微摩尔浓度级的抑制作用。表1为部分化合物的结构及活性数据。
表1.部分实施例制备的化合物对GSK 3β酶的抑制活性(IC50)
实施例18：动力学测试
动力学测试确定本发明所述的式Ⅰ结构化合物对GSK 3β的作用模式：
测试一定浓度下化合物在一系列不同ATP浓度时的GSK 3β活性，计算出反应速率；通过反应速率的倒数(1/v)对ATP浓度的倒数(1/[ATP])作图得到 Lineweaver-Burk，直线的相交点反映出化合物的作用类型；若化合物的直线空白对照组的直线相交于Y轴，则表明化合物与ATP存在竞争关系，如果相交于X 轴，则表明化合物与ATP不存在竞争关系；
测试一定浓度下化合物在一系列不同GS-2浓度时的GSK-3β活性，计算出反应速率，通过反应速率的倒数(1/v)对GS-2浓度的倒数(1/[GS-2])作图得到Lineweaver-Burk，直线的相交点反映出化合物的作用类型；若化合物的直线空白对照组的直线相交于Y轴，则表明化合物与GS-2存在竞争关系，如果相交于X轴，则表明化合物与GS-2不存在竞争关系；
测试与ATP作用模式时，保持GS-2浓度为6.25μM，ATP的终浓度为8.0μM， 4.0μM，2.0μM，1.0μM，0.5μM；运用上述体外激酶活性测试方法测试不同ATP 浓度下酶的活性；计算反应速率并对ATP浓度进行双倒数作图；测试与GS-2作用模式时，保持ATP浓度为2μM不变，GS-2的终浓度为12.5μM，6.25μM， 3.13μM，1.56μM，0.78μM；运用上述体外激酶活性测试方法测试不同GS-2浓度下酶的活性；计算反应速率并对GS-2浓度进行双倒数作图，根据双倒数图判断化合物的作用模式。
上述实验证实，本发明的具有通式I的化合物对于GSK 3β激酶活性具有明显的抑制作用，能用于制备治疗或预防具有GSK 3β异常病理特征的疾病的药物组合物。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。

Claims (8)

1.式Ⅰ结构的1,4-二取代-2-哌嗪酮化合物：
其中，R1选自丙烯酰基、硝基苄基；
R2独立地选自氢原子、卤素、烷氧基中的任意一种或几种，R2的个数为1-4的整数；
n取自0-7的整数。
2.按权利要求1所述的式Ⅰ结构的1,4-二取代-2-哌嗪酮化合物，其特征在于，所述的卤素选自氟、氯或溴；所述的烷氧基是指C1-3的烷氧基。
3.按权利要求1或2所述的式Ⅰ结构的1,4-二取代-2-哌嗪酮化合物在用于制备预防和/或治疗具有GSK 3β异常病理特征的疾病的药物组合物中的用途。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求中任意一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
5.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述具有GSK 3β异常病理特征的疾病是癌症、神经类疾病、炎症或代谢综合症。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述癌症为肝细胞肝癌、胆管癌、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、食道癌、结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、口腔癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、骨肉瘤、卵巢癌、输卵管癌症、胃肠间质瘤、神经胶质瘤、头颈部癌症、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合症。
7.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述神经类疾病是阿尔茨海默病、帕金森病、双向情感障碍、强直性肌营养不良、进行性核上麻痹或自闭症谱系障碍。
8.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述代谢综合症是糖尿病。
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