CN110357930B - 一种单巯基双十六烷基醚聚乙二醇间链寡糖糖脂的合成方法 - Google Patents

一种单巯基双十六烷基醚聚乙二醇间链寡糖糖脂的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种单巯基双十六烷基醚聚乙二醇间链寡糖糖脂的合成方法，其特征在于，将2,3,4,6‑O‑乙酰基‑α‑D‑吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯与烯丙氧基三甘醇在氯过氧苯甲酸MCPBA和三甲硅基三氟甲磺酸脂TMSOTf作为催化剂的系列反应中合成环氧丙基三甘醇酰基甘露糖；此甘露糖衍生物与十六烷基醇、三苯基十七烷基甲磺酸盐相继混合，以氢化钠为强碱条件，以三氟化硼合乙醚BF3•C2H6O及碘化四丁基铵TABI为催化剂，合成得到三苯双十六烷基聚乙二醇甘露糖；最后在超强碱钠块条件下与三氟乙酸TFA混合，在相转移催化剂苄基三乙基氯化铵TEBA催化下反应制得目标产物单巯基双十六烷基醚聚乙二醇间链寡糖糖脂。本发明的方法填补了现有技术中含巯基双脂肪链两亲寡糖合成空白。

Description

一种单巯基双十六烷基醚聚乙二醇间链寡糖糖脂的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体地说是一种单巯基双十六烷基醚聚乙二醇寡糖糖脂的制备方法。
背景技术
自然界中，糖类化合物经常以共价键的方式与不同种类的非糖天然产物结合在一起，其中糖基部分在分子中起着生物信息储存、转运等作用，同时影响分子的溶解性、选择性和生物活性。最重要的一类就是糖和脂类相连形成的糖脂化合物。这一类化合物中糖可作为蛋白质的抗原或受体，体现了糖类化合物重要的生物活性，而负载于蛋白上的糖脂化合物在分子内和分子间扮演着通讯分子的角色，尤其是在细胞之间的识别、细胞的信号调节、细胞分化及免疫应答等生物学过程中发挥着重要作用。糖脂的发现促进了自组装单层膜(SAM)模拟细胞表面蛋白特异性识别研究。SAM是将合适基底放入到待组装分子的溶液或气氛中后，分子自发地通过化学键牢固地吸附在固体表面而形成的一种有序组合体，如巯基结合在金等基底，它高稳定性的自组装单层膜具有重要的应用前景。
在化学合成法中，该寡糖糖脂化合物在合成过程中涉及众多羟基、醚键、巯基活性、催化剂选择以及极低产率等系列等问题，导致含巯基的双烷基醚聚乙二醇寡糖脂的合成方法一直处于空白，同时也引起该类化合物SAM膜研究蛋白特异性识别长期陷入停滞。
单巯基双十六烷基醚聚乙二醇寡糖糖脂具有活性好，常温下结构稳定，立体选择性好，形成的SAM膜稳定等诸多优点。该合成方法可用于合成系列单/双巯基、可变烷基链、聚乙二醇间链等寡糖或多糖，在糖缀化合物合成研究领域有重要的作用。因此，研究单巯基双十六烷基醚聚乙二醇间链寡糖糖脂的合成方法，将填补该类糖脂化合物通过SAM技术探究蛋白特异性识别方面的空白。
发明内容
本发明的目的是解决两亲性含巯基聚乙二醇间链寡糖糖脂的合成问题，提供一种单巯基双十六烷基醚聚乙二醇间链寡糖糖脂的合成方法，解决两亲性含巯基脂肪链聚乙二醇间链糖脂不易获得问题，对于研究肿瘤细胞表面糖脂特异性识别靶向给药方面具有重要意义。
本发明是通过下述技术方案实现的。
依据发明人完成的授权专利“一种2,3,4,6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯的合成方法(ZL201510669042.9)”制备获得关键中间体2,3,4,6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯，该中间体与烯丙氧基三甘醇在氯过氧苯甲酸(MCPBA)和三甲硅基三氟甲磺酸脂(TMSOTf)作为催化剂的系列反应中合成环氧丙基三甘醇酰基甘露糖。此甘露糖衍生物与十六烷基醇、三苯基十七烷基甲磺酸盐相继混合，在以氢化钠为强碱条件，以三氟化硼合乙醚(BF3·C2H6O)及碘化四丁基铵(TABI)为催化剂，合成得到三苯双十六烷基聚乙二醇甘露糖。最后在超强碱钠块条件下与三氟乙酸(TFA)混合，在相转移催化剂苄基三乙基氯化铵(TEBA)催化下反应制得目标产物单巯基双十六烷基醚聚乙二醇间链寡糖糖脂。本发明制备的单巯基双十六烷基醚聚乙二醇间链寡糖糖脂结构式如下所示：
Figure BDA0002135807830000021
所述的单巯基双十六烷基醚聚乙二醇间链寡糖糖脂的合成方法，包括如下步骤：
1)烯丙氧基三甘醇的合成TG-Ally
三甘醇溶解在干燥的四氢呋喃(THF)中，室温下搅拌30min后加入纯钠快速搅拌1h，滴加烯丙基溴，继续反应6h；减压蒸馏后的残留物用二氯甲烷溶解，用饱和氯化钠(NaCl)溶液洗涤，无水硫酸镁干燥,过滤浓缩后柱层析提纯；
2)烯丙氧基三甘醇酰基甘露糖的合成
2,3,4,6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯和TG-Allyl混合后溶解在干燥的THF中，室温搅拌0.5～1h(优选30min)，快速滴加TMSOTf，连续搅拌30h后，加入乙醇胺分解多余TMSOTf,用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩柱层析；
3)环氧丙基三甘醇酰基甘露糖的合成
烯丙氧基衍生物与MCPBA混合后溶于二氯甲烷中，缓慢加热至40℃～60℃(优选50℃)，维持该温度搅拌反应24h.；利用冰水混合物冷却至0℃后过滤；将浓缩后的滤液利用混合有机溶剂萃取，有机相通过减压蒸馏；
4)单十六烷基醚三甘醇酰基甘露糖的合成
环氧丙基三甘醇酰基甘露糖与十六烷基醇依次溶解在无水二氯甲烷中，50℃～80℃(优选60℃)下搅拌2h后，缓慢滴加催化剂三氟化硼合乙醚BF3·C2H6O，持续搅拌12h，反应物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相减压浓缩后在真空箱内干燥一整夜；
5)三苯基硫双十六烷基醚三甘醇酰基甘露糖的合成AcM-TG-Allyl
单十六烷基醚三甘醇酰基甘露糖固体溶解在无水二甲基甲酰胺(DMF)中，加入三苯基十七烷基甲磺酸盐，室温下搅拌20min，加入氢化钠和催化剂TABI，室温反应36h；反应物用二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥有机相经过，过滤、浓缩后经柱层析分离；
6)三苯基硫双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖的合成
AcM-TG-Allyl与无水甲醇混合溶解，加入钠块，室温搅拌18～24h(优选20h)，加入酸中和，浓缩后柱层析；
7)硫基双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖的合成
三苯基硫双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖溶解在三氯甲烷与三氟乙酸THF的混合液中溶解，随后加入TFA，室温搅拌完全溶解后，加入相转移催化剂TEBA，30℃～50℃(优选40℃)搅拌15h；反应液用饱和食盐水洗涤，有机相减压蒸馏浓缩通过柱层析得到无色透明粘稠液体，放置冷冻室内3h。
优选地，
所述的步骤1)中，
三甘醇与烯丙基溴的体积比1mL：1.3-2mL；优选1mL：1.5mL。
钠块与三甘醇的质量体积比为1g：2-3mL；优选1g：2.8mL；
THF与三甘醇的体积比为3-3.5mL：1mL；优选3mL：1mL。
柱层析中，硅胶：Et2O/EtOAc(v/v＝1:1)。
所述的步骤2)中，
2,3,4,6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯和TG-Allyl的质量比1g：2-3g；优选1g：2.5g。
溶剂THF必须是无水的；
THF与2,3,4,6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯的体积比为1mL：0.02-0.05g；优选1mL：0.05g；
TMSOTf与TG-Allyl的体积质量比为1μL:0.005g-0.01g；优选1μL：0.01g；
乙醇胺与TMSOTf的体积比为1μL：1μL；
柱层析中，硅胶：EtOAc/Petroleum(v/v＝1:1)。
所述的步骤3)中，
烯丙氧基衍生物与MCPBA质量比为1g：1.5-2g，优选1g：2g。
萃取滤液的混合有机溶剂为乙醚/乙酸乙酯，体积比v/v为1:2。
所述的步骤4)中，
环氧丙基三甘醇酰基甘露糖与十六烷基醇的质量比为2g：3-4g，优选2g：3.3g。
BF3·C2H6O与十六烷基醇体积质量比为1mL：1-2g，优选1mL：1.67g。
所述的步骤5)中，
单十六烷基醚三甘醇酰基甘露糖与DMF质量体积比1g：100-150mL；优选1g：150mL。
三苯基十七烷基甲磺酸盐与单十六烷基醚三甘醇酰基甘露糖的质量比为3-4g：1g；优选3.5g：1g；
氢化钠和三苯基十七烷基甲磺酸盐物的质量比为1g：2-3g；优选1g：2.7g；
氢化钠和TABI的质量比为5-6g:1g；优选5.2g：1g；
柱层析：硅胶：EtOAc/Petroleum(v/v＝2:1)，Rf＝0.43。
所述的步骤6)中，
AcM-TG-Allyl与无水甲醇质量体积比1g：15-20mL；优选1g：17mL；
钠块与AcM-TG-Allyl质量比为1g:2-2.5g；优选1g：2g；
加入的酸为乙酸，其与钠块体积质量比3-3.5mL：1g；优选3.3mL：1.g；
柱层析中：硅胶：CH2Cl2/MeOH(v/v＝5:1)。
所述的步骤7)中，
三苯基硫双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖与三氯甲烷的质量体积比为1g：10-15mL；优选1g：15mL；
三氟乙酸THF与三苯基硫双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖的体积质量比为3-5mL：1g；优选4mL：1g；
TEBA与三苯基硫双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖质量比为1g：9-12g；优选1g：10g；
柱层析:硅胶：EtOAc/CH3OH(v/v＝8:1)，Rf＝0.43。
与现有技术相比本发明具有以下有益效果：
本发明的合成单巯基双十六烷基醚聚乙二醇间链寡糖糖脂的方法填补了现有技术中含巯基双脂肪链两亲寡糖合成空白，本发明的方法简便高效，所需原料及催化剂较常规，低毒或无毒，后续处理简单易回收，产品收率高，突破糖类化合物合成产率较低的束缚。
具体实施方式
以下通过具体实施例说明本发明，但本发明并不仅仅限定于这些实施例。
实施例1
(1)烯丙氧基三甘醇的合成(TG-Ally)
10mL三甘醇溶解在30mL干燥的THF中，室温下搅拌30min后加入3.5g纯钠快速搅拌1h，滴加15mL烯丙基溴，继续反应6h。减压蒸馏后的残留物用30mL二氯甲烷溶解，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后柱层析提纯得到无色油状产物4g，产率80％。
柱层析:硅胶：Et2O/EtOAc 1:1
(2)烯丙氧基三甘醇酰基甘露糖的合成
0.5g 2,3,4,6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯和1.25g TG-Allyl混合后溶解在10mL干燥的THF中，室温搅拌30min，快速滴加125μL TMSOTf，连续搅拌30h后，加入125μL乙醇胺分解多余TMSOT，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩柱层析得到无色粘稠状产物0.4g，产率为75％。
柱层析：硅胶：EtOAc/Petroleum(v/v＝1:1)
(3)环氧丙基三甘醇酰基甘露糖的合成
5g的烯丙氧基衍生物与10g MCPBA混合后溶于30ml的二氯甲烷中，缓慢加热至50℃，维持该温度搅拌反应24h。利用冰水混合物冷却至0℃后过滤，将浓缩后的滤液与20ml蒸馏水混合，利用乙醚/乙酸乙酯混合溶剂(v/v＝1:2)萃取。含水相通过减压蒸馏获得透明固体产物3g，产率为80％。
(4)单十六烷基醚三甘醇酰基甘露糖的合成
3g环氧丙基三甘醇酰基甘露糖与5g十六烷基醇依次溶解在20ml无水二氯甲烷中，60℃下搅拌2h后，在氮气氛围下缓慢滴加3ml BF3·C2H6O，持续搅拌12h，反应物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相减压浓缩后在真空箱内干燥一整夜，得到无色蜡状固体产物2g。产率为70％。
(5)三苯基硫双十六烷基醚三甘醇酰基甘露糖的合成(AcM-TG-Allyl)
2g单十六烷基醚三甘醇酰基甘露糖固体溶解在300mL无水DMF中，加入7g三苯基十七烷基甲磺酸盐，室温下搅拌20min，加入2.6g氢化钠及0.5g的TABI，室温下反应36h。反应物用50mL的二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥有机相经过，过滤、浓缩后经柱层析分离得到白色固体2.3g，产率为70％。
柱层析：硅胶：EtOAc/Petroleum(v/v＝2:1)，Rf＝0.43
(6)三苯基硫双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖的合成
2g AcM-TG-Allyl溶解在34mL无水甲醇中，加入1g钠室温搅拌20h，加入3.3mL醋酸中和，浓缩后柱层析得到白色固体0.5g，产率为89％
柱层析：硅胶：CH2Cl2/MeOH(v/v＝5:1)
(7)单巯基基双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖的合成
1g该化合物溶解在15ml三氯甲烷和4ml THF的混合溶液中，通过恒压漏斗滴加4mlTFA，室温搅拌0.5h，加入0.1g的TEBA，40℃持续搅拌15h。反应液饱和NaCl水洗涤后，有机相减压蒸馏浓缩通过柱层析得到无色透明粘稠液体，放置冷冻室内3h，得到白色蜡状固体产品0.6g，产率为70％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.03(s,1H；H-1),4.78–4.80(d,J＝12.2Hz,1H；H-1),4.81(m,3H；H-6,H-5),3.50–3.62(m,4H；2CH2,glycerol),3.47–3.49(m,1H；CH,glycerol),3.44–3.45(m,4H；2OCH2),1.46–1.56(m,4H；OCH2CH2),1.25–1.29(brs,52H；CH2),0.88–0.89(t,3J＝6.05and 6.8Hz,3H；CH3).1.50–1.51(t,3J＝6.8Hz,1H；SH)
柱层析:硅胶：EtOAc/CH3OH(v/v＝8:1)，Rf＝0.43
应用例1双巯基十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖的合成
Figure BDA0002135807830000071
(1)双三苯基硫十六烷基醚三甘醇酰基甘露糖的合成
3g环氧丙基三甘醇酰基甘露糖溶解在400mL无水DMF中，加入10g三苯基十七烷基甲磺酸盐，室温下搅拌20min，加入4g氢化钠及1g的TABI，室温下反应36h。反应物用100mL的二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥有机相经过，过滤、浓缩后经柱层析分离得到白色固体3.2g，产率为71％。
柱层析：硅胶：EtOAc/Petroleum(v/v＝2:1)，Rf＝0.33
(2)双三苯基硫双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖的合成
2g双三苯基硫十六烷基醚三甘醇酰基甘露糖溶解在40mL无水甲醇中，加入1g钠室温搅拌20h，加入4mL醋酸中和，浓缩后柱层析得到白色固体1.3g，产率为84％
柱层析：硅胶：CH2Cl2/MeOH(v/v＝5:1)
(3)双巯基双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖的合成
1g该化合物溶解在20ml三氯甲烷和5ml THF的混合溶液中，室温搅拌0.5h，加入0.15g的TEBA，40℃持续搅拌15h。反应液饱和NaCl水洗涤后，有机相减压蒸馏浓缩通过柱层析得到无色透明粘稠液体，放置冷冻室内3h，得到白色蜡状固体产品0.7g，产率为70％。熔点：105～107℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.06(s,1H；H-1),4.78–4.83(d,J＝12.2Hz,1H；H-1),4.84(m,3H；H-6,H-5),3.52–3.66(m,4H；2CH2,glycerol),3.47–3.50(m,1H；CH,glycerol),3.41–3.43(m,4H；2OCH2),1.44–1.58(m,4H；OCH2CH2),2.56(m,4H；2CH2),1.26–1.29(brs,52H；CH2),1.50–1.51(t,3J＝6.6Hz,2H；SH)。

Claims (8)

1.一种单巯基双十六烷基醚聚乙二醇间链寡糖糖脂的合成方法，其特征在于，所述单巯基双十六烷基醚聚乙二醇间链寡糖糖脂结构如下；
Figure FDA0003861134430000011
所述的合成方法，包括如下步骤：
1)烯丙氧基三甘醇的合成TG-Ally
三甘醇溶解在干燥的四氢呋喃THF中，室温下搅拌30min后加入纯钠快速搅拌1h，滴加烯丙基溴，继续反应6h；减压蒸馏后的残留物用二氯甲烷溶解，用饱和氯化钠NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥,过滤浓缩后柱层析提纯；
2)烯丙氧基三甘醇酰基甘露糖的合成
2,3,4,6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯和TG-Allyl混合后溶解在干燥的THF中，室温搅拌0.5～1h，快速滴加TMSOTf，连续搅拌30h后，加入乙醇胺分解多余TMSOTf,用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩柱层析；
3)环氧丙基三甘醇酰基甘露糖的合成
烯丙氧基三甘醇酰基甘露糖与MCPBA混合后溶于二氯甲烷中，缓慢加热至40℃～60℃，维持该温度搅拌反应24h；利用冰水混合物冷却至0℃后过滤；将浓缩后的滤液利用混合有机溶剂萃取，有机相通过减压蒸馏；
4)单十六烷基醚三甘醇酰基甘露糖的合成
环氧丙基三甘醇酰基甘露糖与十六烷基醇依次溶解在无水二氯甲烷中，50℃～80℃定件下搅拌2h后，缓慢滴加催化剂三氟化硼合乙醚BF3·C2H6O，持续搅拌12h，反应物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相减压浓缩后在真空箱内干燥一整夜；
5)三苯基硫双十六烷基醚三甘醇酰基甘露糖的合成AcM-TG-Allyl
单十六烷基醚三甘醇酰基甘露糖固体溶解在无水二甲基甲酰胺DMF中，加入三苯基十七烷基甲磺酸盐，室温下搅拌20min，加入氢化钠和催化剂TABI，室温反应36h；反应物用二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥有机相经过，过滤、浓缩后经柱层析分离；
6)三苯基硫双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖的合成
AcM-TG-Allyl与无水甲醇混合溶解，加入钠块，室温搅拌18～24h，加入酸中和，浓缩后柱层析；
7)硫基双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖的合成
三苯基硫双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖溶解在三氯甲烷与三氟乙酸THF的混合液中溶解，随后加入TFA，室温搅拌完全溶解后，加入相转移催化剂TEBA，30℃～50℃搅拌15h；反应液用饱和食盐水洗涤，有机相减压蒸馏浓缩通过柱层析得到无色透明粘稠液体，放置冷冻室内3h。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤1)中，
三甘醇与烯丙基溴的体积比1mL：1.3-2mL；
钠块与三甘醇的质量体积比为1g：2-3mL；
THF与三甘醇的体积比为3-3.5mL：1mL；
柱层析中，采用硅胶、Et2O和EtOAc，其中Et2O和EtOAc的体积比v/v为1:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤2)中，
2,3,4,6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯和TG-Allyl的质量比1g：2-3g；
溶剂THF必须是无水的；THF与2,3,4,6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖三氯乙酰亚胺酯的体积质量比为1mL：0.02-0.05g；
TMSOTf与TG-Allyl的体积质量比为1μL:0.005g-0.01g；
乙醇胺与TMSOTf的体积比为1μL：1μL；
柱层析中，采用硅胶、EtOAc和Petroleum，其中EtOAc和Petroleum的体积比v/v为1:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤3)中，
烯丙氧基三甘醇酰基甘露糖与MCPBA质量比为1g：1.5-2g，
萃取滤液的混合有机溶剂为乙醚/乙酸乙酯，体积比v/v为1:2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤4)中，
环氧丙基三甘醇酰基甘露糖与十六烷基醇的质量比为2g：3-4g；
BF3·C2H6O与十六烷基醇体积质量比为1mL：1-2g。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤5)中，
单十六烷基醚三甘醇酰基甘露糖与DMF质量体积比1g：100-150mL；
三苯基十七烷基甲磺酸盐与单十六烷基醚三甘醇酰基甘露糖的质量比为3-4g：1g；
氢化钠和三苯基十七烷基甲磺酸盐物的质量比为1g：2-3g；
氢化钠和TABI的质量比为5-6g:1g；
柱层析中，采用硅胶、EtOAc和Petroleum，Rf＝0.43，其中EtOAc和Petroleum的体积比v/v为2:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤6)中，
AcM-TG-Allyl与无水甲醇质量体积比1g：15-20mL；
钠块与AcM-TG-Allyl质量比为1g:2-2.5g；
加入的酸为乙酸，其与钠块体积质量比3-3.5mL：1g；
柱层析中，采用硅胶、CH2Cl2和MeOH，其中CH2Cl2和MeOH的体积比v/v为5:1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤7)中，
三苯基硫双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖与三氯甲烷的质量体积比为1g：10-15mL；
三氟乙酸THF与三苯基硫双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖的体积质量比为3-5mL：1g；
TEBA与三苯基硫双十六烷基醚三甘醇四羟基甘露糖质量比为1g：9-12g；
柱层析中，采用硅胶、EtOAc和CH3OH，Rf＝0.43，其中EtOAc和CH3OH的体积比v/v为8:1。
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