CN110357865A - 一种用于检测hNQO1酶的近红外荧光探针及其合成方法和应用 - Google Patents

一种用于检测hNQO1酶的近红外荧光探针及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于检测hNQO1酶的近红外荧光探针及其合成方法和应用，该近红外荧光探针ONP，其结构如下所示：

Description

一种用于检测hNQO1酶的近红外荧光探针及其合成方法和 应用
技术领域
本发明属于有机小分子荧光探针领域，涉及一种用于检测hNQO1酶的近红外荧光探针及其合成方法和应用。
背景技术
hNQO1是体内一种含黄素的双电子还原酶，其与体内生物解毒以及前药激活密切相关。hNQO1在体内的作用机制主要是借助于NADPH提供电子，还原体内醌类有毒物质，从而实现解毒效应，另一方面，也可还原一些含醌类的前药，激活药物实体，在体内发挥疾病治疗作用。有研究表明，hNQO1在一些肿瘤细胞中过度表达，从而被认为是体内一种有效的肿瘤标志物。
当前，针对hNQO1的有效监测手段，主要包括紫外光谱，荧光光谱以及其他的生物免疫方法。生物免疫手段主要用于生物研究中hNQO1的定性研究，无法定量。紫外光谱主要借鉴底物代谢，来间接定性及半定量研究hNQO1的活性。而小分子荧光探针是目前研究的最多的hNQO1定量检测方法。其特点在于实时、高效、可用于体内hNQO1活性检测。
但是，当前的有机小分子荧光探针用于hNQO1活性检测的，主要局限于荧光发射峰在紫外可见光范围内。通常，位于短波长范围内的小分子荧光探针，其体内成像检测有很多缺点，诸如容易受体内自发荧光干扰，存在假阳性，从而使检测灵敏度下降；其次，短波长，特别是紫外波长范围内对细胞毒性大，穿透率低，成像效率差。本发明中的近红外有机小分子荧光探针可以有效解决上述缺点，极大提高hNQO1在体外定量以及体内检测和成像效率。因此，本发明所提供的hNQO1检测和成像手段是必要的。
发明内容
发明目的：针对现有技术检测hNQO1的有机小分子荧光探针发射波长短，检测灵敏度差，水溶性差等问题，本发明提供一种用于检测hNQO1酶的近红外荧光探针，该探针是一种波长长，检测灵敏度高，选择性好，可用于细胞体内hNQO1高灵敏检测和成像的近红外有机小分子荧光探针。
本发明提供一种用于检测hNQO1酶的近红外荧光探针的合成方法和应用。
技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种用于检测hNQO1酶的近红外荧光探针，简称为HCYSN，结构如式(1)所示：
本发明所述的用于检测hNQO1酶的近红外荧光探针的合成方法，包括如下路线(2)和线路(3)：
路线(2)
路线(3)
其中，所述路线(2)中的原料为间苯二酚和化合物Cy7-Cl，碱为N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，反应温度为25℃-120℃，反应时间为0.5-24h，溶剂为DMF。优选温度为50℃，反应时间5h。
作为优选，所述Cy7-Cl与间苯二酚的摩尔比为1:1-1:2。优选的摩尔比为1；1.2。
进一步地，所述化合物Cy7-Cl与间苯二酚在DMF中搅拌反应得含化合物C1的混合液，化合物C1的纯化处理，主要为含化合物C1的混合液蒸干溶剂后，采用硅胶柱层析，其淋洗液为二氯甲烷/甲醇(v/v＝15:1)。
其中，化合物C1可以用于制备生物成像剂。
其中，所述路线(3)中的原料为路线(2)中所述的C1和C2，碱为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，溶剂为DMF，温度为0℃-100℃，反应时间为1-24h，优选温度为室温，反应时间为4h。
作为优选，所述C1与C2的摩尔比为1:1-1:2。更优选的摩尔比为1:1。
进一步地，所述化合物C1再与C2在DMF中搅拌反应得到探针分子，探针HCYSN的纯化处理，主要为直接利用硅胶柱层析，其淋洗液为二氯甲烷/甲醇(20:1)。
本发明所述的用于检测hNQO1酶的近红外荧光探针用于制备体外和细胞内的hNQO1活性检测试剂中的应用。
本发明所述的用于检测hNQO1酶的近红外荧光探针用于制备细胞内的hNQO1成像剂中的应用。
本发明中所述的探针具有较好的检测灵敏度，其最低检测限(LOD)为4.9ng/mL。其次，探针具有好的选择性，能够避免体内其他活性物质的干扰。最后，其与hNQO1反应后的最大发射波长为704nm，能够有效避免体内自发荧光的干扰，具有良好的细胞成像性能，以及潜在的动物成像性能。
本发明中的探针设计原理如下：
本发明针对现有检测hNQO1的荧光探针具有波长短，水溶性差等缺点，采用具有较好近红外性能的半花菁作为探针母体，通过磺酸基修饰增加其水溶性。另外，以hNQO1的作用底物(本发明中的C2)作为荧光淬灭基团(酯键有效抑制光诱导电荷能量转移)和效应基团，从而形成如本发明所述的化合物HCYSN。该设计可以有效的增加探针与hNQO1的相互作用，提高探针的灵敏度和选择性，以及细胞成像性能。
本发明中的探针与hNQO1的作用机制如下：
本发明中的检测hNQO1的探针HCYSN，由于其本身的酯键形成阻碍了分子内电荷传递从而表现为较低的荧光信号。当该探针在hNQO1氛围中时，探针中的醌键被还原为酚，酚羟基进一步自发环合消除释放出荧光报告基团表现出704nm的荧光极大增强。从而实现荧光信号与hNQO1浓度形成较好的线性关联，实现hNQO1的定量检测。
检测机制如下：
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明中合成的HCYSN探针可灵敏检测溶液尤其是细胞中的hNQO1，相比其他同类检测hNQO1的荧光探针而言，具有更低的检测限(4.9ng/mL)。本发明的探针具有较大的荧光发射波长，可有效避免细胞自发荧光的干扰，且对细胞损伤较小；在低浓度条件下即可与细胞中少量的hNQO1响应，产生荧光信号，用于体内的成像；另外，该探针具有较好的选择性，可有效避免体内常见的氨基酸，蛋白及金属离子的干扰；其近红外特性可增加细胞成像渗透率，避免体内自发荧光干扰，进一步增加成像效果。本发明的探针具有较好的生物应用前景，为hNQO1的检测及相关疾病早期诊断和治疗提供了潜在的有效工具。
附图说明
图1为C1的核磁氢谱图；
图2为HCYSN的核磁氢谱图；
图3为探针与不同浓度hNQO1反应后的荧光强度谱图；
图4为探针与体内其他活性物质(金属离子，氨基酸，蛋白等)的响应情况示意图；
图5为探针与体内hNQO1响应的细胞成像图；
图6为已报道的hNQO1荧光探针的性能参数。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明进一步进行说明。
实施例1
化合物C1的合成
化合物CyCl-7(608mg,1.24mmol)和间苯二酚(163mg,1.49mmol)加入到20ml DMF(7mL)溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA，1.43mL,8.68mmol)，混合液在50℃条件下搅拌5h，减压蒸馏，旋去溶剂，硅胶柱层析分离纯化，淋洗液为二氯甲烷/甲醇(v/v＝15:1)，得化合物C1，产率为82％。其1HNMR如图1所示：
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.57(d，J＝14.6Hz，1H)，7.73(d，J＝6.6Hz，2H)，7.50(s，2H)，7.48–7.39(m，2H)，6.91(s，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(d，J＝14.6Hz，1H)，4.55(s，2H)，2.71(s，4H)，2.60(s，2H)，2.08(s，2H)，1.82(s，2H)，1.75(s，6H).
化合物HCYSN的合成
将上述C1(420mg,0.85mmol)与C2(176mg,0.85mmol)加入到DMF(8mL)溶液中，加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，245mg,1.28mmol)和碱4-二甲氨基吡啶(DMAP，52mg,0.43mmol)，氮气置换空气后，室温搅拌4h。减压蒸馏，旋去溶液，通过硅胶柱层析分离纯化，淋洗液为二氯甲烷/甲醇(V/V＝20：1)，得到化合物HCYSN，产率为70％。其HNMR如图2所示：
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.60(d，J＝14.9Hz，1H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.80(d，J＝6.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝13.3，7.2Hz，2H)，7.53(d，J＝7.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.22(s，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(d，J＝15.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，2.74(s，4H)，2.64(s，2H)，2.17(s，4H)，1.93(s，3H)，1.90(s，3H)，1.84(s，2H)，1.79(s，6H)，1.52(s，6H)，1.25(s，3H).
实施例2
实施例2与实施例1制备相同，不同之处在于，化合物CyCl-7和间苯二酚加摩尔比为1:1，25℃条件下搅拌24h；C1与C2的摩尔比为1:1，0℃搅拌24h。
实施例3
实施例3与实施例1制备相同，不同之处在于，化合物CyCl-7和间苯二酚加摩尔比为1:2，120℃条件下搅拌0.5h；C1与C2的摩尔比为1:2，100℃搅拌1h。
实施例4
不同hNQO1浓度下HCYSN溶液的荧光强度
将实施例2中的HCYSN配置成2mM的DMSO母液；将hNQO1溶解在PBS缓冲溶液(pH＝7.4，0.01M)中，配置成0.1mg/mL的母液，并用上述PBS将hNQO1母液稀释成0.03μg/mL、0.1μg/mL、0.2μg/mL、0.3μg/mL、0.4μg/mL、0.5μg/mL、0.6μg/mL、0.7μg/mL八个浓度，以水为空白对照。将上述配置的HCYSN母液分别加入不同浓度的hNQO1，使其终浓度为2μM，反应15min后，进行荧光检测(λex＝680nm，λem＝704nm)，测量各溶液中的荧光强度。以荧光强度-hNQO1浓度作图，如图3所示。由图3可得，在hNQO1浓度为0.03μg/mL时，HCYSN即有荧光信号响应；在hNQO1达到0.6μg/mL时，HCYSN荧光信号到达饱和值。本实施例说明探针检测hNQO1时，其荧光强度与hNQO1浓度(0.03μg/mL-0.6μg/mL)具有良好的线性关系，且由此可算出其最低检测限(LOD)为4.9ng/mL。与同类探针相比具有更低的检测限，体现出其对hNQO1的检测灵敏度高，已报道的hNQO1荧光探针的性能参数如图6所示。
实施例5
荧光探针HCYSN对体内常见活性物质的选择性
配置如下浓度各待测物：a(葡萄糖氧化酶，2μg/mL)，b(酪氨酸酶，2μg/mL)，c(酸性磷酸酶，1μg/mL)，d(β-半乳糖苷酶，1μg/mL)，e(牛血清蛋白，1μg/mL)，f(H2O2，10μM)，g(尿素，10μM)，h(NADPH，100μM)，i(抗环血酸酸C，20μM)，j(谷胱甘肽，20μM)，k(半胱氨酸，20μM)，l(精氨酸，20μM)，m(谷氨酸，20μM)，n(甘氨酸，1mM)，o(赖氨酸，1mM)，p(丝氨酸，1mM)，q(Ca2+，1mM)，r(Cu2+，1mM)，s(Mg2+，1mM)，t(Zn2+，1mM)，u(Fe2+，1mM)and v(hNQO1/NADPH，0.6μg/mL，100μM)。其中蛋白采用PBS溶解，金属离子采用超纯水溶解，其他采用DMSO溶解。
将实施例3中的HCYSN母液分别加入到各待测物中，使其终浓度为2μM，反应15min后，进行荧光检测(λex＝680nm，λem＝704nm)，检测其荧光强度，以荧光强度和各待测物作图，如图4所示。由图4可得：只有加入hNQO1，探针HCYSN才有较强的荧光强度，其他各物质均无明显变化。本实施例实验中可以看出探针对hNQO1的检测具有好的选择性，可以有效避免误检测。
实施例6
荧光探针HCYSN的细胞成像图
将探针HCYSN应用于hNQO1过表达的HT-29，OVCAR-3以及不表达hNQO1的H596细胞中，进行成像分析，结果如图5所示，其中a、d、g、j为明场，b、e、h、k为荧光成像图，c、f、i、l为前两者的重叠图；
具体操作步骤如下：
(1)取A份HT-29细胞，向其中加入终浓度为10μM的实施例2中的探针HCYSN，在37摄氏度，含5％二氧化碳的孵育箱中孵育1h。
(2)取B份OVCAR-3细胞，向其中加入终浓度为10μM的实施例2中的探针HCYSN，在37摄氏度，含5％二氧化碳的孵育箱中孵育1h。
(3)取C份H596细胞，向其中加入终浓度为10μM的实施例2中的探针HCYSN，在37摄氏度，含5％二氧化碳的孵育箱中孵育1h。
(4)取D份HT-29细胞，向其中加入终浓度为50μM的双香豆素(hNQO1抑制剂)，在37摄氏度，含5％二氧化碳的孵育箱中孵育30min。
(5)将(4)中孵育过的D份HT-29用D-hanks缓冲液洗涤三次，向其中加入终浓度为10μM的实施例2中的探针HCYSN，在37摄氏度，含5％二氧化碳的孵育箱中孵育1h。
(6)将(1)(2)(3)(4)(5)中的细胞分别用D-hanks缓冲液洗涤后，最后加入D-hanks缓冲液，进行荧光共聚焦成像。
(7)共聚焦成像采用的激发波长为650nm，镜头为60×油镜。
(8)最终成像结果如图5所示：其中abc为(3)中C份细胞成像图，def为(2)中B份细胞成像图，ghi为(1)中A份细胞成像图，jkl为(5)中细胞成像图。
由图5可得，本发明中的探针HCYSN在HT-29细胞中表现出较强的荧光强度；在OVCAR-3细胞中表现为有荧光强度；在H596细胞中几乎没有荧光信号；在预培养双香豆素的HT-29细胞中同样没有荧光信号。该实验可得出探针可灵敏检测出细胞中的hNQO1，且具有好的成像效果，其近红外特性可增加细胞成像渗透率，避免体内自发荧光干扰，进一步增加成像效果，可应用于hNQO1的生物检测和成像研究。该探针具有较好的生物应用前景，可为hNQO1的检测及相关疾病早期诊断和治疗提供了潜在的有效工具。

Claims (10)

1.一种用于检测hNQO1酶的近红外荧光探针，其特征在于，其结构如式(1)所示：
2.一种权利要求1所述的用于检测hNQO1酶的近红外荧光探针的合成方法，其特征在于，包括如下路线(2)和线路(3)：
路线(2)
路线(3)
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述路线(2)中的原料为间苯二酚和化合物Cy7-Cl，碱为N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，反应温度为25℃--120℃，反应时间为0.5-24h溶剂为DMF。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述Cy7-Cl与间苯二酚的摩尔比为1:1-1:2。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述化合物Cy7-Cl与间苯二酚在DMF中搅拌反应得化合物C1，含化合物C1的混合液蒸干溶剂后，采用硅胶柱层析分离纯化。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述路线(3)中的原料为路线(2)中所述的C1和C2，碱为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，溶剂为DMF，温度为0℃-100℃，反应时间为1-24h。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述C1与C2的摩尔比优选为1:1-1:2。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述化合物C1再与C2在DMF中搅拌反应得到探针分子，探针分子利用硅胶柱层析分离纯化。
9.一种权利要求1所述的用于检测hNQO1酶的近红外荧光探针用于制备体外和细胞内的hNQO1活性检测试剂中的应用。
10.一种权利要求1所述的用于检测hNQO1酶的近红外荧光探针用于制备细胞内的hNQO1成像剂中的应用。
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