CN110354309A - 一种3d打印仿生半月板的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3D打印仿生半月板的方法，利用高分子材料PCL，在人体内能够生物降解，及具有良好的可打印性和力学特性，能够在半月板组织工程中提供足够的力学强度，而且其降解速度慢，在组织替代过程能够持续维持一定的力学强度，保护关节软骨面和膝关节的力学平衡；及蚕丝蛋白作为一种天然生物材料，不仅有低免疫性、生物相容性优良和来源丰富等优点，还具有多数天然生物材料不具备的良好力学性能。并且蚕丝蛋白的良好力学强度是大量β片层二级结构所赋予的，这些结构排列整齐并有较强的相互作用。所以，用PCL作为内衬和蚕丝蛋白作为外壳，来制作混合的3D半月板，会有很大的应用前景，可以用于很多组织的修复之中。

Description

一种3D打印仿生半月板的方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，特别是指一种复合聚己内酯/蚕丝蛋白的仿生半月板的3D打印制作方法。
背景技术
1993年Langer和Vacanti首先提出了组织工程(Tissue Engineering，TE)的概念，将其定义为“将工程学和生命科学的原理应用于改进用来再生、修复和改善组织器官功能的生物替代物的一个跨学科领域”。经过近20年的发展，如今组织工程(TE)技术已经广泛地应用于临床的各个领域，包括骨组织、软骨、神经、血管、皮肤以及胃肠道和泌尿生殖系统的再生和修复。
在组织工程中，合适的支架材料在组织工程中起着非常重要的作用。常用的修复半月板的支架材料主要分为天然的和人工合成的材料，天然材料主要有胶原、透明质酸、蚕丝蛋白、小肠粘膜、脱钙骨等，人工合成材料主要有聚己内酯(Polycaprolactone，PCL)、聚氨酯(Polyurethane，PU)、聚乳酸(Polylactic，PLA)等高分子材料和壳聚糖、海藻酸盐、琼脂糖等水凝胶。
水凝胶虽然具有良好的生物相容性及可塑形性，但由于其生物力学特性无法满足半月板组织工程的要求，单独使用水凝胶作为支架主体材料的体内实验往往效果欠佳。
高分子合成聚合物材料由于来源充足，塑形性强，力学特性比较接近半月板组织，应用较广。Koch等使用复合MSCs的PU支架修复兔7mm宽的外侧半月板缺损，12周时有一定的新生组织长入。张等使用复合MSCs的PCL支架修复实验兔内侧半月板缺损，24周时新生的半月板组织良好，能够保持良好的生物力学。目前半月板组织工程领域的高分子合成材料以PCL为主，其具备良好的生物活性、力学特性及材料加工特性。电纺丝与3D打印技术的发展也使高分子材料在组织工程领域不断有新的突破，各项参数及生物力学强度更加接近于天然半月板组织，目前仍需要注意的是如何改善细胞在这些高分子材料支架上的长入及新生组织替代过程中如何保证良好持续的力学强度。
天然材料由于生物相容性好，且具有一定的生物活性成分，往往对细胞的增殖分化及细胞外基质的分泌具有较好的促进作用，但其成形过程及孔隙率难以完全满足需要，其成分往往只包括天然半月板的其中一种或几种，支架力学强度有所下降。Costa等应用3D打印模拟人半月板形状的蚕丝蛋白支架，具有一定的力学强度，体外细胞活性较好，但未进行体内实验。袁等采用半月板脱细胞基质与牛脱钙骨混合支架来修复兔整个内侧半月板，6个月时新生组织的成分非常接近天然半月板组织。李等使用自体半腱肌重建兔内侧半月板，取得了良好的效果。如何改进这些天然材料的力学特性，是需要进一步考虑的问题。
然而，目前尚无以PCL为内衬、蚕丝蛋白为外壳的3D打印支架的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种复合聚己内酯/蚕丝蛋白的仿生半月板的3D打印制作方法，成功制作了聚己内酯/蚕丝蛋白的3D支架，具有良好的力学特性和较好地生物相容性，能够应用于半月板组织工程的修复。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种3D打印仿生半月板的方法，包括以下步骤：
1)蚕丝蛋白溶液提取
(1)在烧杯中加入超纯水，煮沸，并将Na2CO3缓慢倒入其中；
(2)将已经剪碎的蚕茧倒入1)的沸水中，浸泡30min并充分搅拌，使蚕茧中的丝胶蛋白全部溶解在碱性溶液中；
(3)取出棉絮状剩余物质蚕丝蛋白，用超纯水冷却后挤出多余的水分，之后将其放入烧杯中，加入超纯水搅拌30min，之后挤出水分，重复上述操作2-3遍；
(4)取出所述蚕丝蛋白晾干；
(5)将溴化锂溶液倒于所述蚕丝蛋白上，并使所述蚕丝蛋白被所述溴化锂溶液完全覆盖；将上述的混合溶液加热到60℃，保持4h直到所述蚕丝蛋白完全溶解呈透明琥珀色；
(6)随后将上述溶液用超纯水透析3天，并将透析后的溶液低温离心20min，移取第一上清液并再次离心后再次获得的第二上清液即为蚕丝蛋白溶液；
2)聚己内酯孔隙支架的制备
采用SolidWork软件制备出半月板的结构模型，并将所述结构模型导入3D打印机，制备半月形仿生结构的聚己内酯孔隙支架；
3)仿生半月板的制备
将所述蚕丝蛋白溶液浇铸到所述聚己内酯孔隙支架上，在-20℃预冻过夜，再放入真空干燥机冻干，即制得仿生半月板。
所述超纯水中Na2CO3的加入量为2-3g/L。
蚕丝蛋白与溴化锂的重量比为1：4。
所述溴化锂溶液的摩尔浓度为9.3M。
所述低温离心的温度为4℃，转速为9000rpm。
所述聚己内酯的分子量为80000。
本发明的有益效果是：
(1)PCL是一种FDA批准应用的高分子材料，在人体内能够生物降解，所以很适合作为生物支架的原料。由于其具有良好的可打印性和力学特性，能够在半月板组织工程中提供足够的力学强度，而且其降解速度慢，在组织替代过程能够持续维持一定的力学强度，保护关节软骨面和膝关节的力学平衡。
(2)蚕丝蛋白作为一种天然生物材料，不仅有低免疫性、生物相容性好和来源丰富等优点，还具有多数天然生物材料不具备的良好力学性能；目前蚕丝蛋白生物材料已获得FDA批准用于某些医疗产品，包括缝合线和外科手术网，并可加工成各种材料。研究认为蚕丝蛋白的良好力学强度是大量β片层二级结构所赋予的，这些结构排列整齐并有较强的相互作用。所以，用PCL作为内衬和蚕丝蛋白作为外壳，来制作混合的3D支架，会有很大的应用前景，可以用于很多组织的修复之中。
附图说明
图1A分别为单纯蚕丝蛋白仿生半月板、单纯PCL仿生半月板和PCL/SF复合仿生半月板的大体外观示意图；
图1B分别为图1A的相应电子显微镜下示意图；
图2A分别为单纯蚕丝蛋白仿生半月板、单纯PCL仿生半月板和PCL/SF复合仿生半月板拉伸模量；
图2B分别为单纯蚕丝蛋白仿生半月板、单纯PCL仿生半月板和PCL/SF复合仿生半月板压缩模量；
图3为蚕丝蛋白的弹性检测图，在经历85％的压缩后蚕丝蛋白仍可以恢复原有的形状，这种良好的弹性能够模拟天然半月板缓冲震荡和膝关节应力的作用；
图4为聚己内酯与蚕丝蛋白的界面剪切力检测，蚕丝蛋白能够有效降低支架和软骨面的摩擦力，这对于软骨保护是非常重要的。
具体实施方式
以下通过实施例来详细说明本发明的技术方案，以下的实施例仅是示例性的，仅能用来解释和说明本发明的技术方案，而不能解释为是对本发明技术方案的限制。
本申请提供一种3D打印复合聚己内酯/蚕丝蛋白的仿生半月板的方法，其中，聚己内酯(PCL)的分子量为80000，蚕丝蛋白自制。
3D打印相关设备和打印条件：
打印机：3D Bioplotter(EnvisionTEC，Germany)
针头直径：300um；熔融温度：130℃；气压：8.0bar。
1)蚕丝蛋白溶液提取
(1)在大烧杯中加入2L的超纯水，煮沸，并称取4.24g的Na2CO33缓慢倒入其中；
(2)将10g已经剪碎的蚕茧倒入沸水中，浸泡30min并充分搅拌，使蚕茧中的丝胶蛋白全部溶解在碱性溶液中；
(3)30min后取出棉絮状剩余物质(蚕丝蛋白)，用超纯水冷却后挤出多余的水分，之后将其放入大烧杯中，加入1L超纯水搅拌30min，之后挤出水分，重复上述操作2-3遍；
(4)取出蚕丝蛋白，摊开在铝箔上，通风处过夜晾干；
(5)按照蚕丝蛋白：溴化锂(LiBr)＝1：4重量比，称取相应质量LiBr，并用水配成9.3M的LiBr水溶液，将配好的LiBr水溶液倒入蚕丝蛋白上，使蚕丝蛋白被溶液完全覆盖；
(6)将上述的混合溶液加热到60℃，保持4h直到蚕丝蛋白完全溶解呈透明琥珀色；
(7)随后将上述溶液用超纯水透析3天，并将透析后的溶液低温离心20min(4℃，9000rpm)，移取第一上清液并再次离心，随后将第二上清液即蚕丝蛋白溶液置于4℃冰箱中密封保存。
2)聚己内酯孔隙支架的制备
根据试验用兔子内侧半月板进行测量前角、体部、和后角内外缘的厚度以及内外缘的距离，采用SolidWork软件制备出统一的半月板的结构模型，将结构模型导入3D打印机，制备半月形仿生结构的PCL孔隙支架。
3)仿生半月板的制备
将准备好的蚕丝蛋白溶液浇铸到聚己内酯孔隙支架上，放入-20℃预冻过夜，然后放入真空干燥机冻干，-20℃保存备用。
仿生半月板的表征鉴定，具体见图1A至图4所示：
(a)扫描电镜检测：使用日立S-4800检测支架表面。
(b)力学特性检测：使用岛津AG-IS型电子万能材料试验机检测支架的拉伸和压缩模量。
在电子显微镜下，复合仿生半月板能够有效产生大孔加小孔的复杂结构，大大提高了细胞粘附的表面积。3D打印技术的应用能够良好解决半月板的仿生性和孔隙率的问题。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变形，本发明的范围由所附权利要求极其等同限定。

Claims (6)

1.一种3D打印仿生半月板的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)蚕丝蛋白溶液提取
(1)在烧杯中加入超纯水，煮沸，并将Na2CO3缓慢倒入其中；
(2)将已经剪碎的蚕茧倒入1)的沸水中，浸泡30min并充分搅拌，使蚕茧中的丝胶蛋白全部溶解在碱性溶液中；
(3)取出棉絮状剩余物质蚕丝蛋白，用超纯水冷却后挤出多余的水分，之后将其放入烧杯中，加入超纯水搅拌30min，之后挤出水分，重复上述操作2-3遍；
(4)取出所述蚕丝蛋白晾干；
(5)将溴化锂溶液倒于所述蚕丝蛋白上，并使所述蚕丝蛋白被所述溴化锂溶液完全覆盖；将上述的混合溶液加热到60℃，保持4h直到所述蚕丝蛋白完全溶解呈透明琥珀色；
(6)随后将上述溶液用超纯水透析3天，并将透析后的溶液低温离心20min，移取第一上清液并再次离心后再次获得的第二上清液即为蚕丝蛋白溶液；
2)聚己内酯孔隙支架的制备
采用SolidWork软件制备出半月板的结构模型，并将所述结构模型导入3D打印机，制备半月形仿生结构的聚己内酯孔隙支架；
3)仿生半月板的制备
将所述蚕丝蛋白溶液浇铸到所述聚己内酯孔隙支架上，在-20℃预冻过夜，再放入真空干燥机冻干，即制得仿生半月板。
2.根据权利要求1所述的3D打印仿生半月板的方法，其特征在于，所述超纯水中Na2CO3的加入量为2-3g/L。
3.根据权利要求1所述的3D打印仿生半月板的方法，其特征在于，蚕丝蛋白与溴化锂的重量比为1：4。
4.根据权利要求1所述的3D打印仿生半月板的方法，其特征在于，所述溴化锂溶液的摩尔浓度为9.3M。
5.根据权利要求1所述的3D打印仿生半月板的方法，其特征在于，所述低温离心的温度为4℃，转速为9000rpm。
6.根据权利要求1所述的3D打印仿生半月板的方法，其特征在于，所述聚己内酯的分子量为80000。
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