CN110354117A - 化合物Rottlerin在制备抗黄病毒属病毒感染试剂或药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种化合物Rottlerin或其药学上可接受的盐或其前药分子在制备抗黄病毒属病毒感染的试剂或药物中的应用，其具有显著的抑制黄病毒属病毒在细胞中复制的效果，尤其是对寨卡病毒和登革病毒的复制有显著的抑制效果，在病毒感染细胞前、中、后期应用，均能抑制其复制，且对正常细胞的生长增殖无明显影响，毒性较低、安全性好。将其应用于制备抗黄病毒属病毒感染的药物，可以有效预防和治疗黄病毒属病毒感染引起的疾病，包括：新生儿小头畸形、吉兰巴雷综合症、登革热、登革出血热和登革休克综合征。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种化合物Rottlerin在制备抗黄病毒属病毒感染的试剂或药物中的应用。
背景技术
黄病毒属(Flavivirus)是一类直径约40-60nm的包膜病毒，其基因组为单股正链RNA，长度约9.6-12.3kb，编码3个结构蛋白(衣壳蛋白、膜前体蛋白、包膜蛋白)和7个非结构蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、NS5)。代表性病毒主要有：寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)、登革病毒(dengue virus，DENV)等。
ZIKV主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊叮咬传播，也可经母婴传播、性传播。自1947年在乌干达寨卡森林的恒河猴体内被首次发现以来，至2007年，ZIKV在法属波利尼西亚的雅浦岛发生第一次大暴发，2013年在法国波利尼西亚发生第二次大暴发，波及整个环太平洋地区，2014-2015年，ZIKV蔓延至美洲大陆。ZIKV感染后，仅20％的人出现症状，症状较轻，主要表现为发热、皮疹、肌肉和关节痛、全身乏力以及头痛，但孕妇感染ZIKV可导致新生儿小头畸形(Microcephaly)，成人感染ZIKV可导致吉兰巴雷综合症(Guillain–Barrésyndrome，GBS)，因此，2016年世界卫生组织宣布ZIKV疫情为“世界公众健康紧急事件”。
DENV包括4个血清型(DENV1-4)，主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊等媒介昆虫传播。由其感染所引起的疾病包括：一般性发热、温和的登革热(dengue Fever，DF)，以及严重的登革出血热(dengue hemorrhagic fever，DHF)和登革休克综合征(dengue shocksyndrome，DSS)。登革热传播速度快，人群普遍易感，极易导致暴发流行；登革出血热和登革休克综合征症状严重，病死率高。目前登革病毒已广泛流行于非洲、美洲、东南亚等地区，造成严重的威胁，中国广东、香港、澳门等地亦是登革热流行区。
目前尚无有效的预防和治疗黄病毒属病毒感染的药物，为解决黄病毒属病毒感染及传播带来的危害，亟需开发一种新的有效抗黄病毒属病毒感染的试剂或药物。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种新的有效抗黄病毒属病毒感染的试剂或药物。
为实现上述目的，本发明具体技术方案如下：
如式(Ⅰ)所示的化合物Rottlerin或其药学上可接受的盐或其前药分子在制备抗黄病毒属病毒感染的试剂或药物中的应用，
本发明还提供一种药物，具体技术方案如下：
一种抗黄病毒属病毒感染的药物，包括如式(Ⅰ)所示的化合物Rottlerin或其药学上可接受的盐或其前药分子以及药学上可接受的辅料，
本发明还提供了一种体外非治疗目的的抑制黄病毒属病毒在细胞中复制的方法，具体技术方案如下：
一种体外非治疗目的的抑制黄病毒属病毒在细胞中复制的方法，步骤包括：
向所述细胞的培养液中添加如式(Ⅰ)所示的化合物Rottlerin或其药学上可接受的盐或其前药分子，
基于上述技术方案，本发明具有以下有益效果：
本发明所述的如式(Ⅰ)所示的化合物Rottlerin也称为Mallotoxin、MTX、楸毒素、卡马拉素、粗糠柴毒素，是可从大戟科植物粗糠柴(Mallotus Philippinensis)果实和腺毛中提取的一种天然多酚酮。作为古老的民间药物，Rottlerin可治疗绦虫(口服)和疥疮、疱疹藓(外用)，还可用于治疗眼部疾病，支气管炎，腹部疾病，脾肿大等。目前Rottlerin被广泛应用于肿瘤、哮喘治疗的研究中，
本发明的发明人在研究中意外地发现，化合物Rottlerin具有显著的抑制黄病毒属病毒在细胞中复制的效果，尤其是对寨卡病毒和登革病毒的复制有显著的抑制效果，在病毒感染细胞前、中、后期应用，均能抑制其复制，且对正常细胞的生长增殖无明显影响，毒性较低、安全性好。将其应用于制备抗黄病毒属病毒感染的药物，可以有效预防和治疗黄病毒属病毒感染引起的疾病，包括：新生儿小头畸形、吉兰巴雷综合症、登革热、登革出血热和登革休克综合征。
附图说明
图1为Go 6983、Bisindolylmaleimide-Ⅰ和Rottlerin的抗ZIKV及DENV效果对比；
图2为Rottlerin对A549、SNB19、Huh7、Vero细胞的生长增殖的影响检测结果；
图3为不同浓度的Rottlerin在A549、SNB19、Huh7、Vero细胞中的抗ZIKV复制的效果；
图4为ZIKV病毒感染A549细胞的前、中、后不同时间段加入Rottlerin的抗ZIKV复制的效果；
图5为Rottlerin在Huh7、Vero细胞中的抗DENV病毒复制的效果。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照实施例对本发明进行更全面的描述，以下给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。应理解，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明如式(Ⅰ)所示的化合物Rottlerin或其药学上可接受的盐或其前药分子在制备抗黄病毒属病毒感染的试剂或药物中的应用，
本发明所述的式(Ⅰ)所示的化合物Rottlerin或其药学上可接受的盐可以为：与金属离子(例如，碱金属离子(例如钠或钾)、碱土金属离子(例如钙或镁)或铝离子)或者与有机碱如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等等形成的盐。
优选地，所述黄病毒属病毒为寨卡病毒，或所述黄病毒属病毒为登革病毒。
优选地，所述试剂或药物用于预防或治疗黄病毒属病毒感染引起的疾病，包括：新生儿小头畸形、吉兰巴雷综合症、登革热、登革出血热和登革休克综合征。
本发明所述的试剂或药物可以是液体、半液体或固体形式，按照适合于所用的给药途径的方式配制。本发明所述的药物可以按照下列给药方式给药：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、口腔、鼻内、脂质体等方式。口服组合物可以是固体、凝胶或液体。固体制剂的实例包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉剂。这些制剂可以选择地含有粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和矫味剂等。粘合剂的实例包括但不限于微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；润滑剂的实例包括但不限于滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸；稀释剂的实例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、磷酸二钙；助流剂的实例包括但不限于二氧化硅；崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。
以肠胃外给予本发明的药物组合物，一般以注射为主，包括皮下、肌内或静脉内注射。注射剂可以被制成任何常规形式，如液体溶液或悬液、适合于在注射之前溶解或悬浮在液体中的固体形式或者乳剂。可用于本发明注射剂的药学上可接收的载体的实例包括但不限于水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、悬浮与分散剂、乳化剂、螯合剂和其它药学上可接受的物质。水性载体的实例包括氯化钠注射液、林格式注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖与乳酸化林格氏注射液；非水性载体的实例包括植物来源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油；抗微生物剂的实例包括间甲酚、苄醇、氯丁醇、苯扎氯铵等；等渗剂的实例包括氯化钠和葡萄糖；缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。
本发明的一种抗黄病毒属病毒感染的药物，包括如式(Ⅰ)所示的化合物Rottlerin或其药学上可接受的盐或其前药分子以及药学上可接受的辅料，
优选地，所述药物的剂型选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、丸剂、糖浆剂、散剂和膏剂。
本发明的一种体外非治疗目的的抑制黄病毒属病毒在细胞中复制的方法，其特征在于，步骤包括：
向所述细胞的培养液中添加如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其前药分子，
优选地，向所述细胞的培养液中添加浓度为0.1-10μM的如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其前药分子。浓度更优选为0.5-5μM。
可选地，所述细胞包括：A549细胞、SNB19细胞、Huh7细胞和Vero细胞。
其中，更优选地，在抑制黄病毒属病毒在A549细胞中复制时，式(Ⅰ)所示的化合物的浓度为2.5-6μM。在抑制黄病毒属病毒在SNB19细胞中复制时，式(Ⅰ)所示的化合物的浓度为0.1-1.3μM。
以下结合具体实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1
本实施例针对PKC抑制剂：Go 6983、Bisindolylmaleimide-Ⅰ和Rottlerin，筛选具有抗ZIKV及DENV复制的化合物。
1、取A549细胞以1.5×105个/ml的密度接种于24孔板中，每孔500μl，细胞使用10％FBS DMEM(加1％双抗)在37℃、5％CO2的培养箱中培养。
2、待24h后，细胞生长至指数期，以无FBS DMEM洗两遍，加入ZIKV或DENV病毒液(MOI＝3，感染体积100μl)，置于37℃、5％CO2的培养箱中培养，每隔15min摇一次。其中，MOI(multiplicity of infection)即感染复数，指的是感染时病毒与细胞数量的比值。
3、加入病毒1h后，以PBS洗两遍，加入500μl的10％FBS DMEM，然后分别加入DMSO、5μM Go 6983、5μM Bisindolylmaleimide-I、5μM Rottlerin，如1的条件继续培养。
4、加入病毒24h后，收取病毒上清，以Focus Forming Assay(FFA)检测病毒滴度。
实验结果如图1所示，其中1A为抗ZIKV效果对比，1B为抗DENV效果对比。从图中可以看出，相对于DMSO溶剂组，Go 6983、Bisindolylmaleimide-I组ZIKV及DENV滴度无明显变化，Rottlerin组ZIKV及DENV滴度均下降至1％以下。可见，Go 6983、Bisindolylmaleimide-I对ZIKV及DENV病毒无抑制作用，而Rottlerin显著抑制ZIKV及DENV复制。
实施例2
本实施例检测Rottlerin对A549、SNB19、Huh7、Vero细胞的生长增殖的影响。
1、将A549、SNB19、Huh7、Vero细胞以1.5×105个/ml的密度分别接种于24孔板中，每孔500μl，细胞用10％FBS DMEM(加1％双抗)在37℃、5％CO2的培养箱中培养。
2、待24h后，细胞生长至指数期，分别加入0、1.25、2.5、5、10μM的Rottlerin，每个浓度梯度设3个复孔，如步骤1的条件继续培养。
3、加入Rottlerin 24h后，每孔加入75μl的MTT溶液。
4、继续培养4h后，弃上清，每孔加入500μl DMSO，在摇床上振荡10min，使结晶完全溶解。
5、每孔取100μl至96孔板(每孔设两个复孔)，在酶联免疫检测仪490nm处测量各孔的吸光值。
实验结果如图2所示，2A为对A549细胞的影响，2B为对SNB19细胞的影响，2C为对Huh7细胞的影响，2D为对Vero细胞的影响。从图中可以看出，5μM及以下浓度的Rottlerin对A549、Huh7、Vero细胞的活性无明显影响，2.5μM及以下浓度的Rottlerin对SNB19细胞的活性无明显影响。
实施例3
本实施例检测Rottlerin在A549、SNB19、Huh7、Vero细胞中抗ZIKV复制的作用。
1、将A549、SNB19、Huh7、Vero细胞以1.5×105个/ml的密度分别接种于24孔板中，每孔500μl，细胞使用10％FBS DMEM(加1％双抗)在37℃、5％CO2的培养箱中培养。
2、待24h后，细胞生长至指数期，以无FBS DMEM洗两遍，加入ZIKV病毒液(MOI 3，感染体积100μl)，置于37℃、5％CO2的培养箱中培养，每隔15min摇一次。
3、加入病毒1h后，以PBS洗两遍，加入500μl 10％FBS DMEM，然后分别加入0、0.1、0.5、1.25、2.5、5μM的Rottlerin(Huh7、Vero细胞仅加入5μM的Rottlerin)，如步骤1的条件继续培养。
4、加入病毒24h后，收取病毒上清，以FFA的方法检测病毒滴度。
实验结果如图3所示，3A为Rottlerin在A549细胞中抗ZIKV复制的作用，3B为Rottlerin在SNB19细胞中抗ZIKV复制的作用，3C为Rottlerin在Huh7和Vero细胞中抗ZIKV复制的作用。从图中可以看出，A549细胞组ZIKV滴度在Rottlerin浓度为2.5μM时下降至10％以下，Rottlerin浓度为5μM时下降至1％以下；SNB19细胞组ZIKV滴度在Rottlerin浓度为0.5μM时下降至10％以下，Rottlerin浓度为1.25μM时下降至1％以下。Huh7、Vero细胞组ZIKV滴度在Rottlerin浓度为5μM时均下降至1％以下。
结合实施例2的结果可见，Rottlerin在不影响A549、SNB19、Huh7、Vero细胞活性的浓度下，即可发挥抗ZIKV复制的效应。
实施例4
本实施例检测A549细胞在感染ZIKV不同时间长度后，再加入Rottlerin，对于抗ZIKV复制的效果的影响。
1、将A549细胞以1.5×105个/ml的密度分别接种于24孔板中，每孔500μl。细胞使用10％FBS DMEM(加1％双抗)在37℃、5％CO2的培养箱中培养。
2、待24h后细胞生长至指数期，以无FBS DMEM洗两遍，加入ZIKV病毒液(MOI 3，感染体积100μl)，置于37℃、5％CO2的培养箱中培养，每隔15min摇一次。
3、加入病毒1h后，以PBS洗两遍，加入500μl 10％FBS DMEM，如步骤1的条件继续培养。
4、以加入病毒时记为0h，在加入病毒前1h(-1h)、加入病毒时(0h)、加入病毒后1h、4h、8h、12h分别加入5μM的Rottlerin。
5、加入病毒24h后，收取病毒上清，以FFA的方法检测病毒滴度。
实验结果如图4所示。从图中可以看出，病毒感染前、中、后加入Rottlerin，ZIKV滴度均下降至1％以下。在ZIKV病毒感染前或感染的同时加入Rottlerin，其对于抗ZIKV复制的效果更好。在ZIKV感染后，Rottlerin仍可发挥显著的抗ZIKV复制的作用。可见，Rottlerin可以发挥预防或治疗ZIKV感染的作用。
实施例5
本实施例检测Rottlerin在Huh7、Vero细胞抗DENV复制中的作用。
1、将Huh7、Vero细胞以1.5×105个/ml的密度分别接种于24孔板中，每孔500μl。细胞使用10％FBS DMEM(加1％双抗)在37℃、5％CO2的培养箱中培养。
2、待24h后细胞生长至指数期，以无FBS DMEM洗两遍，加入DENV2NGC株病毒液(MOI3，感染体积100μl)，置于37℃、5％CO2的培养箱中培养，每隔15min摇一次。
3、加入病毒1h后，以PBS洗两遍，加入DMEM，然后加入5μM的Rottlerin，如步骤1相同的条件继续培养。
4、加入病毒24h后，收取病毒上清，以FFA的方法检测登革病毒的滴度。
实验结果如图5所示。从图中可以看出，加入Rottlerin后，相比DMSO溶剂组，DENV病毒的滴度下降至1％以下。可见Rottlerin在Huh7、Vero细胞中具有明显的抗DENV复制效果。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对以上实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.如式(Ⅰ)所示的化合物Rottlerin或其药学上可接受的盐或其前药分子在制备抗黄病毒属病毒感染的试剂或药物中的应用，
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述黄病毒属病毒为寨卡病毒。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述黄病毒属病毒为登革病毒。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂或药物用于预防或治疗黄病毒属病毒感染引起的疾病，包括：新生儿小头畸形、吉兰巴雷综合症、登革热、登革出血热和登革休克综合征。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，如式(Ⅰ)所示的化合物Rottlerin的药学上可接受的盐为：与金属离子、碱土金属离子、铝离子或有机碱形成的盐。
6.一种抗黄病毒属病毒感染的药物或试剂，其特征在于，包括如式(Ⅰ)所示的化合物Rottlerin或其药学上可接受的盐或其前药分子以及药学上可接受的辅料；
7.根据权利要求6所述的药物或试剂，其特征在于，所述药物或试剂的剂型选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、丸剂、糖浆剂、散剂或膏剂。
8.一种体外非治疗目的的抑制黄病毒属病毒在细胞中复制的方法，其特征在于，步骤包括：
向所述细胞的培养液中添加如式(Ⅰ)所示的化合物Rottlerin或其药学上可接受的盐或其前药分子，
9.根据权利要求8所述的抑制黄病毒属病毒在细胞中复制的方法，其特征在于，向所述细胞的培养液中添加浓度为0.1-10μM的如式(Ⅰ)所示的化合物Rottlerin或其药学上可接受的盐或其前药分子。
10.根据权利要求8或9所述的抑制黄病毒属病毒在细胞中复制的方法，其特征在于，所述细胞包括：A549细胞、SNB19细胞、Huh7细胞和Vero细胞。
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